Инструкция по применению

БOCЕНТАН- САНОФІ

BOSENTAN-SANOFI

Состав

діючa речовинa: босентан;

1 таблетка содержит босентану 62,5 мг(в форме босентану моногидрату 64,54 мг) или босентану 125 мг(в форме босентану моногидрату 129,08 мг);

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, натрию крохмальгликолят(тип В), крахмал прежелатинизований(крахмал 1500), повидон(К30), глицерол дибегенат, магнию стеарат, Opadry® II 85F230061 Orange(спирт поливиниловий, титану диоксид, макрогол(PEG) 3350 порошок, тальк, железа оксид желтый Ferroxide 510 P, железа оксид красен).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 62,5 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-оранжевого цвета, диаметром приблизительно 6,1 мм

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 125 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-оранжевого цвета, длиной приблизительно 11,1 мм и шириной приблизительно 5,1 мм

Фармакотерапевтична группа.

Антигипертензивные средства для лечения легочной артериальной гипертензии. Босентан. Код АТХ С02К Х01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Босентан - это двойной антагонист рецепторов к эндотелину с афинностью до оба типа рецепторов к эндотелину - Но и В(ETA и ETB). Босентан снижает как легочное, так и системное сосудистое сопротивление, которое приводит к увеличению сердечных выбросов без увеличения частоты сердечных сокращений.

Нейрогормон ендотелин- 1(ЕТ- 1) является одним из мощнейших известных вазоконстрикторив, которому также присущая способность вызывать фиброз, пролиферацию клеток, гипертрофию и ремоделирование миокарда, а также прозапальна действие. Эти эффекты предопределены связыванием эндотелина с рецепторами ETA и ETB, которые локализованы на эндотелии и гладких мышечных клетках сосудов. Концентрация ЕТ- 1 в тканях и плазме повышается при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и заболеваниях соединительной ткани, включая легочную артериальную гипертензию, склеродермию, острую и хроническую сердечную недостаточность, ишемию миокарда, системную артериальную гипертензию и атеросклероз, который свидетельствует о патогенетической роли ЕТ- 1 при этих заболеваниях. При легочной артериальной гипертензии и сердечной недостаточности при отсутствии антагонизма рецепторов до эндотелина существует сильная корреляционная связь между повышенной концентрацией ЕТ- 1 и тяжестью и прогнозом этих заболеваний.

Босентан конкурирует из ET - 1 и другими ET- пептидами за связывание как с рецепторами ETA, так и с рецепторами ETB, с несколько высшей афинностью к рецепторам ETA(Ki =3D 4,1-43 нМ) сравнительно с афинностью к рецепторам ETB(Ki =3D 38-730 нМ). Босентан является специфическим антагонистом ЕТ-рецепторів и не связывается с другими рецепторами.

Эффективность

Модели животных

В моделях животных с легочной артериальной гипертензией длительное пероральное применение босентану приводило к снижению легочного сосудистого сопротивления и к регрессии гипертрофии легочных сосудов и правого желудочка. В моделях животных с фиброзом легких босентан приводил к уменьшению накопления коллагену в легких.

Эффективность у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией

Были проведены два рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых, плацебо-контролируемых исследования среди 32(исследование AC - 052-351) и 213(исследование AC - 052-352 [BREATHE - 1]) взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией III - IV функциональных классов за классификацией ВОЗ(первичной легочной артериальной гипертензией или вторичной легочной артериальной гипертензией преимущественно в результате склеродермии). После 4 недель применения босентану в дозе 62,5 мг два раза на сутки исследуемыми пидтримуючими дозами были 125 мг два раза на сутки в исследовании AC - 052-351 и 125 мг два раза на сутки и 250 мг два раза на сутки в исследовании AC - 052-352.

Босентан применялся как дополнительный препарат к терапии, которую пациенты уже получали, что могла включать комбинацию антикоагулянтов, вазодилататорив(например, блокаторов кальциевых каналов), диуретиков, оксигенотерапии и дигоксина, но не включала епопростенол. Контролем было плацебо вместе с имеющейся терапией.

Первичной конечной точкой для каждого исследования было изменение пройденного расстояния на протяжении 6 минут через 12 недели для первого исследования и через 16 недели - для второго исследования. В обоих исследованиях лечения босентаном приводило к значимому повышению способности переносить физические нагрузки. Плацебо-кориговані увеличения пройденного расстояния сравнительно с исходным уровнем представляли 76 метры(p =3D 0,02; t- тест) и 44 метры(p =3D 0,0002; U- тест Манна-Уітні) на первичной конечной точке для каждого исследования соответственно. Отличие между двумя группами, которые получали препарат в дозе 125 мг два раза на сутки и 250 мг два раза на сутки, не было статистически значимым, однако наблюдалась тенденция относительно повышения способности переносить физические нагрузки в группе, которая получала препарат в дозе 250 мг два раза на сутки.

Увеличение пройденного расстояния наблюдалось через 4 недели лечения, было очевидным через 8 недели лечения и поддерживалось до 28 недель двойного слепого лечения в подкатегории популяции пациентов.

При ретроспективном анализе данных пациентов, которые ответили на лечение, которое основывалось на изменениях пройденного расстояния, функциональном классе за классификацией ВОЗ и наличия одышки, среди 95 пациентов, рандомизированных в группу, которая получала босентан в дозе 125 мг два раза на сутки в рамках плацебо-контролируемых исследований, на 8 неделе в 66 пациентов было отмечено улучшение состояния, состояние 22 пациентов оставалось стабильным и в 7 пациентов отмечалось ухудшение состояния. Среди 22 пациентов, состояние которых оставалось стабильным на 8 неделе, в 6 пациентов видзначалосья улучшения состояния на 12/16 неделе и у 4 пациентов состояние ухудшилось сравнительно с исходным уровнем. Среди 7 пациентов, состояние которых ухудшилось на 8 неделе, у 3 пациентов отмечалось улучшение состояния на 12/16 неделе и у 4 пациентов состояние ухудшилось сравнительно с исходным уровнем.

Инвазивные гемодинамические показатели оценивались только в первом исследовании. Лечение босентаном приводило к значимому увеличению сердечного индекса, ассоциируемого со значимым снижением легочного артериального давления, легочного сосудистого сопротивления и среднего значения давления в правом предсердии.

При лечении босентаном наблюдалось уменьшение выраженности симптомов легочной артериальной гипертензии. У пациентов, которые получали босентан, наблюдалось улучшение при определении степени одышки во время тестов с ходьбой. В рамках исследования AC - 052-352 на выходном уровни 92 % из 213 пациентов были отнесены к III функционального класса за классификацией ВОЗ и 8 % - к IV функционального класса. Лечение босентаном способствовало улучшению относительно функционального класса за классификацией ВОЗ в 42,4 % пациентов(сравнительно с 30,4 % в группе плацебо). Общее изменение функционального класса за классификацией ВОЗ в рамках двух исследований было значимо лучшим среди пациентов, которые получали босентан, сравнительно с пациентами, которые получали плацебо. Лечение босентаном ассоциировало со значимым снижением уровня ухудшения клинической картины через 28 недели сравнительно с плацебо(10,7 % сравнительно с 37,1 % соответственно; p =3D 0,0015).

В рамках рандомизированного, двойного слепого, многоцентрового, плацебо-контролируемого исследования(AC - 052-364 [EARLY]) 185 пациенты с легочной артериальной гипертензией ІІ функционального класса за классификацией ВОЗ(средняя пройдена расстояние при тесте с 6-минутной ходьбой на выходном уровни представляла 435 метры) применяли босентан в дозе 62,5 мг два раза на сутки на протяжении 4 недель, после чего - в дозе 125 мг два раза на сутки(n =3D 93) или плацебо(n =3D 92) на протяжении 6 месяцев. Включенные в исследование пациенты не получали никакого лечения по поводу легочной артериальной гипертензии(n =3D 156) или получали силденафил в стабильном дозировании(n =3D 29). Комбинированными первичными конечными точками были изменение в процентах легочного сосудистого сопротивления(ЛСО) сравнительно с исходным уровнем и изменение пройденного расстояния на протяжении 6-минутной ходьбы на 6 месяце сравнительно с исходным уровнем в сравнении из плацебо. В таблице 1 приведенные результаты анализа, предварительно определенного протоколом.

Таблица 1

Лечение босентаном сопровождалось снижением уровня ухудшения клинической картины, которое определялось как сочетание прогресса симптомов, госпитализации по поводу легочной артериальной гипертензии и летальных случаев, сравнительно с плацебо(пропорциональное снижение риска на 77 %, 95 % ДІ 20 - 94 %, р =3D 0,0114). Эффект от лечения был определен улучшением такого компонента, как прогресс симптомов. В группе босентану был один случай госпитализации, связанный с ухудшением хода легочной артериальной гипертензии, в группе плацебо - три случая госпитализации. В каждой из групп лечения на протяжении 6 месяцев двойного слепого исследования было зафиксировано только по одному летальному случаю, в связи с чем нельзя сделать никаких выводов относительно выживаемости.

Отдаленные результаты были сформированы от всех 173 пациентов, которые применяли босентан в контролируемой фазе и/или каким плацебо было заменено на босентан в открытой расширенной фазе исследования EARLY. Средняя длительность лечения босентаном представляла 3,6 ± 1,8 года(до 6,1 года), в частности, 73 % пациентов получали лечение препаратом на протяжении по крайней мере 3 годов и 62 % пациентов - на протяжении по крайней мере 4 годов. Пациенты могли получать дополнительное лечение по поводу легочной артериальной гипертензии в соответствии с необходимостью в открытой расширенной фазе исследования. В большинстве пациентов была диагностирована идиопатическая или наследственная легочная артериальная гипертензия(61 %). В целом 78 % пациенты принадлежали к ІІ функционального класса за классификацией ВОЗ. Проанализированное за Капланом-Майєром выживание представляло 90 % и 85 % через 3 и 4 годы после начала лечения соответственно. На данных часовых точках в 88 % и 79 % пациенты не отмечалось ухудшение хода легочной артериальной гипертензии(что определялось как летальное следствие по всем причинам, потребность в трансплантации легких, предсердной септостомии или внутривенном или подкожном введении простаноида). Об относительных преимуществах предыдущего применения плацебо в вдвойне-слепой фазе и других препаратов, применение которых начиналось в открытой расширенной фазе исследования, неизвестно.

В рамках проспективного, многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования(AC - 052-405 [BREATHE - 5]) пациенты с легочной артериальной гипертензией III функционального класса за классификацией ВОЗ и синдромом Ейзенменгера, ассоциируемого с врожденным пороком сердца, получали босентан в дозе 62,5 мг два раза на сутки на протяжении 4 недель, после чего - в дозе 125 мг два раза на сутки на протяжении следующих 12 недели(n =3D 37, из которых в 31 пациента был двусторонний шунт с подавляющим сбросом крови справа налево). Главной целью было показать, что босентан не ухудшает гипоксемию. Через 16 недели средняя сатурация кислорода в группе босентану была больше на 1 % (95 % ДІ - 0,7 - 2,8 %) в сравнительно с группой плацебо(n =3D 17 пациенты), который свидетельствует о том, что босентан не ухудшает гипоксемию. В группе босентану отмечалось значимое снижение среднего легочного сосудистого сопротивления(при этом эффект преимущественно наблюдался в подгруппе пациентов с двусторонним внутрисердечным шунтом). Через 16 недели среднее плацебо-кориговане увеличение пройденного расстояния на протяжении 6 минут представляло 53 метры(p =3D 0,0079), что свидетельствует о повышении способности переносить физические нагрузки. 26 пациенты продолжали получать босентан в рамках 24-недельной открытой расширенной фазы(AC - 052-409) исследования BREATHE - 5(средняя длительность лечения =3D 24,4 ± 2,0 недели), обычно эффективность поддерживалась.

В открытом неконтролируемом исследовании(AC - 052-362 [BREATHE - 4]) участвовали 16 пациенты с легочной артериальной гипертензией III функционального класса за классификацией ВОЗ, ассоциируемой с Вич-инфекцией. Пациенты получали босентан в дозе 62,5 мг два раза на сутки на протяжении 4 недель, после чего - в дозе 125 мг два раза на сутки на протяжении следующих 12 недели. После 16 недель лечение отмечалось значимое повышение способности переносить физические нагрузки сравнительно с исходным уровнем : среднее увеличение пройденного расстояния на протяжении 6 минут представляло 91,4 мэтра дополнительно до 332,6 метра, которые в среднем отмечались на выходном уровни(p < 0,001). Нельзя сделать никаких официальных выводов относительно влияния босентану на эффективность антиретровирусных препаратов(см. также раздел "Особенности применения").

Данных исследований, которые бы свидетельствовали о позитивном эффекте лечения босентаном на выживание, нет. Однако, отдаленный жизненный статус был зарегистрирован для всех 235 пациенты, которые применяли босентан в рамках двух базовых плацебо-контролируемых исследований(AC - 052-351 и AC - 052-352) и/или в рамках их двух неконтролируемых открытых расширенных фаз. Средняя длительность применения босентану представляла 1,9 ± 0,7 года(минимальная длительность - в 0,1 году, максимальная длительность - в 3,3 году), а средняя длительность наблюдения за пациентами - в 2,0 ± 0,6 году. В большинстве пациентов была диагностирована первичная легочная артериальная гипертензия(72 %) и III функциональный класс за классификацией ВОЗ(84 %). В этой общей популяции проанализированное за Капланом-Майєром выживание представляло 93 % и 8 % через 1 и 2 годы после начала лечения босентаном соответственно. Оцененное выживание было ниже в подгруппе пациентов со вторичной легочной артериальной гипертензией на фоне системной склеродермии. На оценку могла повлиять инициация лечения епопростенолом в 43 из 235 пациентов.

Исследования, проведенные среди детей с легочной артериальной гипертензией

BREATHE-3 (AC-052-356)

Применение босентану в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, оценивалось в открытом неконтролируемом исследовании, в котором участвовали 19 педиатрические пациенты с легочной артериальной гипертензией возрастом 3-15 годы. Данное исследование главным образом было спроектировано как фармакокинетичне исследование(см. раздел "Фармакокинетика"). У данных пациентов была первичная легочная артериальная гипертензия(10 пациенты) или легочная артериальная гипертензия, связанная с врожденными пороками сердца(9 пациенты), и был определен на выходном уровни ІІ(n =3D 15 пациенты, 79 %) или ІІІ(n =3D 4 пациенты, 21 %) функциональный класс за классификацией ВОЗ. Пациенты были разделены на три группы за массой тела и получали босентан в дозе приблизительно 2 мг/кг два раза на сутки на протяжении 12 недель. В половины пациентов в каждой группе уже применяли внутривенно епопростенол, и доза епопростенолу оставалась стабильной на протяжении периода исследования.

Гемодинамические показатели определялись в 17 пациентов. Среднее увеличение сердечного индекса сравнительно с исходным уровнем представляло 0,5 л/хв/м2, среднее снижение среднего легочного артериального давления - 8 мм рт. ст., а среднее снижение легочного сосудистого сопротивления - 389 дины.сек·см- 5. Такие улучшения гемодинамических показателей сравнительно с исходным уровнем были подобными между пациентами, независимо от того, или применяли они одновременно епопростенол. Изменения в результатах тестов с физической нагрузкой на 12 неделе сравнительно с исходным уровнем были высоко вариабельными, и ни одно из изменений не было значимым.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

Исследование FUTURE 1 - открытое, неконтролируемое исследование, в рамках какого босентан применяли в форме диспергованих таблеток в пидтримуючий дозе 4 мг/кг два раза на сутки в 36 пациентов возрастом 2-11 годы. Данное исследование главным образом было спроектировано как фармакокинетичне исследование(см. раздел "Фармакокинетика"). На выходном уровни у пациентов была идиопатическая(31 пациент, 86 %) или семейная(5 пациенты, 14 %) легочная артериальная гипертензия и был определен ІІ(n =3D 23 пациенты, 64 %) или ІІІ(n =3D 13 пациенты, 36%) функциональный класс за классификацией ВОЗ. В исследовании FUTURE 1 медиану длительности исследуемого лечения представляла 13,1 недели(диапазон: 8,4 - 21,1). 33 из этих пациентов получали непрерывное лечение босентаном в форме измельчаемых таблеток в дозе 4 мг/кг два раза на сутки в рамках неконтролируемой расширенной фазы исследования FUTURE 2 с медианой общей длительности лечения 2,3 года(диапазон: 0,2 - 5,0 годы). На выходном ровные исследования FUTURE 1 епопростенол принимали 9 пациентов. На протяжении исследования в 9 пациентов была начата новая специфическая медикаментозная терапия по поводу легочной артериальной гипертензии. Проанализированный за Капланом-Майєром период хода легочной артериальной гипертензии без ухудшения клинической картины(летальное следствие, потребность в трансплантации легких или госпитализация по поводу ухудшения клинической картины легочной артериальной гипертензии) на протяжении 2 лет был отмечен в 78,9 %. Проанализированное за Капланом-Майєром общее выживание на протяжении 2 лет было отмечено в 91,2 %.

FUTURE 3 (AC-052-373)

В рамках данного открытого рандомизированного исследования с применением босентану в форме диспергованих таблеток по 32 мг 64 ребенка со стабильной легочной артериальной гипертензией в возрасте от 3 месяцев до 11 лет были рандомизированы для лечения босентаном на протяжении 24 недель в дозе 2 мг/кг два раза на сутки(n =3D 33) или в дозе 2 мг/кг три раза на сутки(n =3D 31). 43(67,2 %) ребенка были в возрасте от 2 до 11 лет, 15(23,4 %) дети - от 1 до 2 лет и 6(9,4 %) дети - от 3 месяцев до 1 года. Данное исследование главным образом было спроектировано как фармакокинетичне исследование(см. раздел "Фармакокинетика"), и конечные точки относительно эффективности были только поисковыми. За этиологией, в соответствии с классификацией Дана Поінт, легочная артериальная гипертензия была идиопатической(46 %), наследственной(3 %), ассоциируемой с коррекционным хирургическим вмешательством на сердце(38 %) и ассоциируемой с врожденным пороком сердца с наличием системно-легочных шунтов, включая синдром Ейзенменгера(13 %). В начале лечения в рамках исследования у пациентов был определен И(n =3D 19 пациенты, 29 %), ІІ(n =3D 27 пациенты, 42 %) или ІІІ(n =3D 18 пациенты, 28 %) функциональный класс за классификацией ВОЗ. На момент включения в исследование пациенты получали медикаментозную терапию по поводу легочной артериальной гипертензии(чаще всего - ингибитор фосфодиестерази- 5(силденафил) как монотерапия(35,9 %), босентан как монотерапия(10,9 %) и комбинацию босентану, илопросту и силденафилу(10,9 %)), которую они продолжали получать на протяжении исследования.

В начале исследования менее половины включенных пациентов(45,3 %, 29 пациенты с 64) применяло босентан как монотерапию(без комбинации с другими препаратами) для лечения легочной артериальной гипертензии. 40,6 % (26 пациенты из 64) продолжали применять босентан как монотерапию на протяжении 24 недель в рамках исследования без отмечания ухудшения клинической картины легочной артериальной гипертензии. Анализ общей популяции включенных пациентов(64 пациенты) показал, что в большинстве пациентов состояние оставалось по крайней мере стабильным(то есть не отмечалось ухудшение состояния) на основании оценки непедиатрического специфического функционального класса за классификацией ВОЗ(97 % в группе, которая получала препарат два раза на сутки, 100 % в группе, которая получала препарат три раза на сутки) и общей клинической врачебной оценки(94 % в группе, которая получала препарат два раза на сутки, 93 % в группе, которая получала препарат три раза на сутки), которые были проведены на протяжении периода лечения. Проанализированный за Капланом-Майєром период хода легочной артериальной гипертензии без ухудшения клинической картины(летальное следствие, потребность в трансплантации легких или госпитализация по поводу ухудшения клинической картины легочной артериальной гипертензии) на протяжении 24 недель был отмечен в 96,9 % и 96,7 % в группе, которая получала препарат два раза на сутки, и в группе, которая получала препарат три раза на сутки соответственно.

Доказательных данных относительно любого клинического преимущества дозирования 2 мг/кг три раза на сутки сравнительно с дозированием 2 мг/кг два раза на сутки выявлено не было.

Исследование, проведенное среди новорожденных из персистуючею легочной артериальной гипертензией новорожденных

FUTURE 4 (AC-052-391)

Это было двойное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное исследование среди недоношенных и доношенных новорожденных(с гестационным возрастом 36-42 недели) из персистуючею легочной артериальной гипертензией новорожденных. Пациенты, в которых отмечался субоптимальный ответ на ингаляционный оксид азота, невзирая на непрерывное лечение по крайней мере на протяжении 4 часов, получали лечение босентаном в форме диспергованих таблеток в дозе 2 мг/кг два раза на сутки(n =3D 13) или плацебо(n =3D 8) через назогастральный зонд как дополнительную терапию к ингаляционному оксиду азота к полному отлучению от ингаляционного оксида азота или к констатации неэффективности лечения(что определялось как потребность в экстракорпоральной мембранной оксигенации или в инициации применения альтернативного легочного вазодилататора) и максимально на протяжении 14 дней.

Медиана длительности лечения в рамках исследования представляла 4,5(диапазон: 0,5-10,0) дня в группе босентану и 4,0(диапазон: 2,5-6,5) дни - в группе плацебо.

Результаты исследования не свидетельствуют о наличии дополнительной пользы от применения босентану в данной популяции:

- Медиана времени к полному отлучению от ингаляционного оксида азота представляла 3,7 дня(95 % ДІ 1,17; 6,95) в группе босентану и 2,9 дня(95 % ДІ 1,26; 4,23) в группе плацебо(p =3D 0,34).

- Медиана времени к полному отлучению от искусственной вентиляции легких представляла 10,8 дня(95 % ДІ 3,21; 12,21) в группе босентану и 8,6 дня(95 % ДІ 3,71; 9,66) в группе плацебо(p =3D 0,24).

- У одного пациента из группы босентану отмечена неэффективность лечения(потребность в экстракорпоральной мембранной оксигенации, в соответствии с определением в протоколе), которая была констатирована на основании увеличения значений индекса оксигенации на протяжении 8 часов после первой дозы исследуемого препарата. Состояние этого пациента нормализовалось на протяжении 60-дневного периода контрольного наблюдения.

Комбинация из епопростенолом

Применения комбинации босентану и епопростенолу изучали в рамках двух исследований: AC - 052-355(BREATHE - 2) и AC - 052-356(BREATHE - 3). Исследование AC - 052-355 было многоцентровым, рандомизированным, двойным-слепым, в параллельных группах исследованием для сравнения босентану из плацебо у 33 пациентов с тяжелой легочной артериальной гипертензией, которые получали сопутствующую терапию епопростенолом. Исследование AC - 052-356 было открытым, неконтролируемым; 10 из 19 пациентов детского возраста получали сопутствующую терапию босентаном и епопростенолом на протяжении 12-недельного периода исследования. Профиль безопасности данной комбинации не отличался от профиля безопасности, определенного для каждого препарата отдельно, и данная комбинированная терапия хорошо переносилась детьми и взрослыми. Клиническое преимущество данной комбинации не было показано.

Системный склероз с язвенным поражением пальцев

Были проведены два рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых, плацебо-контролируемых исследования при участии 122(исследование AC - 052-401 [RAPIDS - 1]) и 190(исследование AC - 052-331 [RAPIDS - 2]) взрослые пациенты с системным склерозом и язвенным поражением пальцев(или с активным язвенным поражением пальцев, или с язвами пальцев в анамнезе в течение прошлого года). В исследовании AC - 052-331 у пациентов было по крайней мере по одной язве пальцев, которые возникли недавно, и в обоих этих исследованиях вместе в 85 % пациентов было активное язвенное поражение пальцев в начале исследования. После 4 недель применения босентану в дозе 62,5 мг дважды на сутки в обоих этих исследованиях оценивалась поддерживающая доза 125 мг дважды на сутки. Длительность двойной слепой терапии представляла 16 недели в исследовании AC - 052-401 и 24 недели - в исследовании AC - 052- 331.

Базовая терапия системного склероза и язв пальцев была разрешена в том случае, если эти препараты принимали в стабильных дозах в течение по крайней мере 1 месяца до начала лечения и в течение всего периода двойного слепого лечения.

Первичной конечной точкой в обоих исследованиях были количество новых язв пальцев от начала к окончанию исследования. Лечение босентаном обусловливало меньшее количество новых язв пальцев в течение периода лечения сравнительно с плацебо. В исследовании AC - 052-401 в течение 16 недель двойного слепого лечения у пациентов в группе приема босентану возникло в среднем по 1,4 новые язвы пальцев сравнительно с 2,7 новые язвы пальцев в группе плацебо(p =3D 0,0042). В исследовании AC - 052-331 в течение 24 недель двойного слепого лечения соответствующие цифры представляли 1,9 и 2,7 новые язвы пальцев(p =3D 0,0351). В обоих исследованиях пациенты, которые получали босентан, имели меньший риск развития множественных новых язв пальцев в течение исследования, и у них был более длительный период к возникновению каждой следующей новой язвы пальцев, чем у пациентов, которые получали плацебо. Эффект босентану относительно уменьшения количеству новых язв пальцев был больше у пациентов с множественными язвами пальцев.

При этом в ни одном из этих исследований не было выявлено никакого влияния босентану на период заживления язв пальцев.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні параметры босентану преимущественно были определены у здоровых лиц. Ограниченные даны, полученные у пациентов, свидетельствуют, что экспозиция босентану у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией приблизительно в 2 разы больше, чем у здоровых взрослых добровольцев.

У здоровых лиц для босентану присущие фармакокинетични показатели, зависимые от дозы и времени. Клиренс и объем распределения снижаются с увеличением внутривенных доз препарата и увеличиваются со временем. После перорального применения препарата в дозах до 500 мг системная экспозиция является пропорциональной к дозированию. При пероральном применении высших доз препарата показатели максимальной концентрации в плазме крови(Cmax) и AUC увеличиваются менее чем пропорционально к дозированию.

Абсорбция

У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность босентану представляет приблизительно 50 % и не зависит от приема еды. Максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 3-5 часы.

Распределение

Босентан в значительной степени(> 98 %) связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбумином. Босентан не проникает в эритроциты.

Объем распределения(Vss) на уровне приблизительно 18 л был определен после внутривенного введения препарата в дозе 250 мг.

Биотрансформация и элиминация

После одноразового внутривенного введения препарата в дозе 250 мг клиренс представлял 8,2 л/часами Конечный период полувыведения(t1/2) представляет 5,4 часы.

При многократном приложении концентрация босентану в плазме крови снижается постепенно до 50 - 65 % сравнительно с той, которая наблюдается потом однокразового приложение. Такое снижение концентрации возможно предопределено автоиндукцией метаболизуючих печеночных ферментов. Равновесное состояние достигается через 3-5 дни.

Босентан выводится с желчью после метаболизма в печенке при участии изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома Р450. Менее чем 3 % принятой пероральной дозы оказывается в моче.

В результате метаболизма босентану образуются три метаболити, только один из которых фармакологически активен. Этот метаболит главным образом выводится в неизмененном виде с желчью. У взрослых пациентов экспозиция активного метаболиту является выше сравнительно со здоровыми взрослыми добровольцами. У пациентов с наличием холестаза экспозиция активного метаболиту может увеличиваться.

Босентан является индуктором CYP2C9 и CYP3A4, а также, возможно, CYP2C19 и P- гликопротеина. В условиях in vitro босентан ингибуе экспортную помпу солей желчных кислот в культуре гепатоцитов.

Результаты исследований в условиях in vitro свидетельствуют, что босентану не присущий ингибуючий эффект на исследуемые изоферменты CYP(CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). В связи с этим считается, что босентан не приводит к увеличению концентрации в плазме крови лекарственных средств, какие метаболизуються при участии этих изоферментов.

Фармакокінетичні показатели у особенных категорий пациентов

На основании полученных диапазонов значений для каждого параметру предусматривается, что фармакокинетични показатели босентану у взрослых значимо не зависят от пола, массы тела, расовой принадлежности или возраста.

Деть

Фармакокинетику препарата исследовали среди пациентов детского возраста в рамках 4 клинических исследований(BREATHE - 3, FUTURE - 1, FUTURE - 3 и FUTURE - 4, см. раздел "Фармакодинамика"). Через ограниченные данные, полученные у детей в возрасте до 2 лет, в данной возрастной группе фармакокинетика препарата остается должным образом неизученной.

В исследовании AC - 052-356(BREATHE - 3) изучалась фармакокинетика при одноразовом и многократном пероральном применении босентану в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в 19 детей возрастом 3-15 годы с легочной артериальной гипертензией, которые получали препарат в зависимости от массы тела в дозе 2 мг/кг два раза на сутки. По результатам этого исследования экспозиция босентану снижалась со временем таким образом, что согласовалась с известными автоиндукционными свойствами босентану. Средние значения AUC(CV %) босентану у пациентов детского возраста, которые получали препарат в дозе 31,25 мг, 62,5 мг или 125 мг два раза на сутки, представляли 3496(49), 5428(79) и 6124(27) нг·год/мл соответственно и были ниже, чем значение 8149(47) нг·год/мл, что отмечалось у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией, которые получали препарат в дозе 125 мг два раза на сутки. При равновесном состоянии системная экспозиция у пациентов детского возраста с массой тела 10-20 кг, 20-40 кг и > 40 кг представляла 43 %, 67 % и 75 % соответственно от системной экспозиции у взрослых пациентов.

В рамках исследования AC - 052-365(FUTURE 1) препарат в форме измельчаемых таблеток применяли в 36 детей с легочной артериальной гипертензией возрастом 2-11 годы. Дозопропорційності отмечено не было, поскольку равновесные концентрации босентану в плазме крови и значения AUC были подобными при пероральном применении препарата в дозированиях 2 мг/кг и 4 мг/кг(AUCτ: 3577 нг·год/мл и 3371 нг·год/мл для дозирований 2 мг/мг два раза на сутки и 4 мг/кг два раза на сутки соответственно). Средняя экспозиция босентану у этих пациентов детского возраста равнялась приблизительно половине экспозиции у взрослых пациентов при применении препарата в пидтримуючий дозе 125 мг два раза на сутки, однако относительно экспозиций у взрослых отмечалось значительное подобие.

По результатам исследования AC - 052-373(FUTURE 3), в рамках которого применялся препарат в форме диспергованих таблеток, экспозиция босентану у пациентов, которые применяли препарат в дозе 2 мг/кг два раза на сутки, была подобной экспозиции, которая отмечалась в исследовании FUTURE 1. В общей популяции(n =3D 31) применения препарата в дозе 2 мг/кг два раза на сутки приводило к суточной экспозиции на уровне 8535 нг·год/мл; AUCτ- 4268 нг·год/мл(CV - 61 %). У пациентов в возрасте от 3 месяцев до 2 лет суточная экспозиция представляла 7879 нг·год/мл; AUCτ- 3939 нг·год/мл(CV - 72 %). У пациентов в возрасте от 3 месяцев до 1 года(n =3D 2) показатель AUCτ представлял 5914 нг·год/мл(CV - 85 %), а у пациентов в возрасте от 1 до 2 лет(n =3D 7) показатель AUCτ представлял 3507 нг·год/мл(CV - 70 %). У пациентов в возрасте от 2 лет(n =3D 22) суточная экспозиция представляла 8820 нг·год/мл; AUCτ- 4410 нг·год/мл(CV - 58 %). Применение босентану в дозе 2 мг/кг три раза на сутки не увеличивало экспозицию, суточная екпозиция представляла 7275 нг·год/мл(CV - 83 %, n =3D 27).

На основании результатов исследований BREATHE - 3, FUTURE - 1 и FUTURE - 3 можно сделать предположение, что экспозиция босентану у детей достигает плато при низших дозах, чем у взрослых, а применение препарата в дозах, выше, чем 2 мг/кг два раза на сутки(4 мг/кг два раза на сутки или 2 мг/кг три раза на сутки), не приводит к большей экспозиции босентану у пациентов детского возраста.

По результатам исследования AC - 052-391(FUTURE 4), проведенного среди новорожденных, концентрация босентану повышалась медленно и непрерывно на протяжении первого интервала дозирования, приводя к низкой экспозиции(AUC0 - 12 в цельной крови - 164 нг·год/мл, n =3D 11). При равновесном состоянии показатель AUCτ представлял 6165 нг·год/мл(CV - 133 %, n =3D 7), который является подобным экспозиции, которая отмечалась у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией, которые получали препарат в дозе 125 мг два раза на сутки, учитывая коэффициент распределения в крови/плазме на уровне 0,6.

Последствия данных результатов относительно токсичного влияния на печенку неизвестны. Пол и сопутствующее внутривенное применение епопростенолу не имеют значимого влияния на фармакокинетику босентану.

Нарушение функции печенки

У пациентов с нарушениями функции печенки легкой степени(класс А за классификацией Чайлда-П'ю) значимых изменений фармакокинетичних показателей не наблюдалось. При равновесном состоянии значения AUC босентану было на 9 % выше, а значение AUC активного метаболиту Ro 48-5033 - на 33 % выше у пациентов с нарушениями функции печенки легкой степени сравнительно со здоровыми добровольцами.

Влияние нарушения функции печенки умеренной степени(класс В за классификацией Чайлда-П'ю) на фармакокинетику босентану и его главного метаболиту Ro 48-5033 изучался в исследовании, в которое было включено 5 пациенты с легочной артериальной гипертензией, ассоциируемой с портальной гипертензией и нарушениями функции печенки класса В за классификацией Чайлда-П'ю, и 3 пациенты с легочной артериальной гипертензией, предопределенной другими причинами, и нормальной функцией печенки. У пациентов с нарушениями функции печенки класса В за классификацией Чайлда-П'ю среднее значение(95 % ДІ) AUC босентану при равновесном состоянии представляло 360(212-613) нг.год/мл, то есть было в 4,7 разы более высоким, а среднее значение(95 % ДІ) AUC активного метаболиту Ro 48-5033 представляло 106(58,4-192) нг.год/мл, то есть было в 12,4 разиа выше, чем у пациентов с нормальной функцией печенки(босентан: среднее значение [95% ДІ] AUC: 76,1 [9,07-638] нг.год/мл; Ro 48-5033: среднее значение [95 % ДІ] AUC - 8,57 [1,28-57,2] нг.год/мл). Хотя количество пациентов, включенных в исследование, были ограничены и наблюдалась высокая вариабельнисть, эти данные свидетельствуют о выраженном увеличении экспозиции босентану и его главного метаболиту Ro 48-5033 у пациентов с нарушениями функции печенки умеренной степени(класс В за классификацией Чайлда-П'ю).

Фармакокинетика босентану у пациентов с нарушением функции печенки класса С за классификацией Чайлда-П'ю не изучалась. Босентан противопоказанный для пациентов с нарушениями функции печенки умеренной и тяжелой степени, то есть классу В или С за классификацией Чайлда-П'ю(см. раздел "Противопоказания").

Нарушение функции почек

У пациентов с тяжелым нарушениями функции почек(при клиренсе креатинина 15-30 мл/хв) концентрация босентану в плазме крови снижена приблизительно на 10 %. Концентрация метаболитив босентану в плазме крови у этих пациентов приблизительно в 2 разы более высокая сравнительно с лицами с нормальной функцией почек. Коррекция дозы препарата пациентам с нарушениями функции почек не нужна. Специфического опыта клинического применения препарата у пациентов, которым проводится диализ, нет. Учитывая физико-химические свойства и высокую степень связывания с белками плазмы крови, предусматривается, что босентан не выводится полностью из системного кровообращения при диализе(см. раздел "Способ применения и дозы").

Клинические характеристики

Показание

Лечение легочной артериальной гипертензии для повышения способности переносить физические нагрузки и облегчения симптомов у пациентов из ІІІ функциональным классом за классификацией ВОЗ. Эффективность препарата была показана в следующих случаях:

- первичная(идиопатическая и наследственная) легочная артериальная гипертензия;

- вторичная легочная артериальная гипертензия на фоне склеродермии без значимого интерстицийного заболевания легких;

- легочная артериальная гипертензия, ассоциируемая с врожденными системно-легочными шунтами и синдромом Ейзенменгера.

Некоторое улучшение состояния наблюдалось также у пациентов с легочной артериальной гипертензией ІІ функционального класса за классификацией ВОЗ(см. раздел "Фармакодинамика").

Препарат также показан для уменьшения количеству новых язв пальцев у пациентов с системным склерозом и активным язвенным поражением пальцев(см. раздел "Фармакодинамика").

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата, что отмечены в разделе "Состав".

- Нарушение функции печенки умеренной и тяжелой степени, то есть класс В или С за классификацией Чайлда-П'ю(см. раздел "Фармакокинетика").

- Повышение исходных уровней печеночных аминотрансфераз, то есть аспартатаминотрансферази(АСТ) и/или аланинаминотрансферази(АЛТ), больше чем в 3 разы от верхнего предела нормы(ВМН) (см. раздел "Особенности применения").

- Одновременное применение циклоспорина А(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

- Беременность(см. разделы "Особенности применения" и "Применения в период беременности или кормления груддю").

- Женщины детородного возраста, которые не используют надежные средства контрацепции(см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Применения в период беременности или кормления груддю").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Босентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома Р450. Данные исследований в условиях in vitro свидетельствуют также об индукции CYP2C19. В связи с этим плазменные концентрации веществ, что метаболизуються при участии этих изоферментов, будут снижены при одновременном применении босентану. При этом нужно учитывать вероятность снижения эффективности лекарственных средств, что метаболизуються при участии этих изоферментов. После начала применения, изменения дозирования или прекращения лечения препаратом может возникать необходимость в коррекции дозирования таких лекарственных средств.

Метаболизм босентану происходит при участии CYP2C9 и CYP3A4. Інгібування этих изоферментов может приводить к повышению концентрации босентану в плазме крови(см. пункт о взаимодействии из кетоконазолом). Влияние ингибиторов CYP2C9 на концентрацию босентану не изучалось. Такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Флуконазол и другие ингибиторы - CYP2C9 и CYP3A4

Одновременное приложение из флуконазолом, который главным образом ингибуе CYP2C9, но в некоторой степени - также и CYP3A4, может приводить к значительному повышению концентрации босентану в плазме крови. Применение такой комбинации не рекомендуется. По этой же причине не рекомендуется одновременное приложение из босентаном как мощного ингибитора CYP3A4(такого как кетоконазол, итраконазол или ритонавир), так и ингибитора CYP2C9(такого как вориконазол).

Циклоспорин А

Одновременное применение препарата и циклоспорина A(ингибитор кальциневрину) противопоказано(см. раздел "Противопоказания"). При таком сопутствующем приложении начальные минимальные концентрации босентану были приблизительно в 30 разы более высокие сравнительно с теми, которые наблюдались после применения одного босентану. Равновесные концентрации босентану в плазме крови были в 3 4 разы более высокими по сравнению с теми, которые наблюдались после применения одного босентану. Механизм этого взаимодействия наиболее вероятно связан с ингибуванням циклоспорином увлечения босентану гепатоцитами при участии транспортного белка. Концентрации в крови циклоспорина А(субстрату CYP3A4) снижаются приблизительно на 50%. Наиболее вероятно это связано с индукцией CYP3A4 босентаном.

Такролімус, сиролимус

Одновременное применение такролимусу или сиролимусу и босентану у человека не изучалось, но одновременное применение такролимусу или сиролимусу и босентану может привести к повышению концентрации босентану в плазме крови аналогично, как и при одновременном приложении с циклоспорином А. Одновременное применение босентану может снижать концентрации в плазме крови такролимусу и сиролимусу. В связи с этим одновременное применение препарата из такролимусом или сиролимусом не рекомендуется. У пациентов, в которых применение такой комбинации является необходимым, должен осуществляться тщательный мониторинг на предмет нежелательных явлений, связанных из босентаном, и концентрации в крови такролимусу и сиролимусу.

Глибенкламид

Одновременное применение босентану в дозе 125 мг два раза на сутки на протяжении 5 дней приводит к снижению плазменных концентраций глибенкламиду(субстрату CYP3A4) на 40 % с потенциальным значимым снижением гипогликемического эффекта. Концентрация босентану в плазме крови также снижается на 29 %. Кроме этого, у пациентов, которые получали такую комбинированную терапию, чаще отмечались повышенные уровни аминотрансфераз. Как глибенкламид, так и босентан ингибують экспортную помпу солей желчных кислот, чем можно объяснить повышенные уровни аминотрансфераз. Такая комбинация применяться не должна. Относительно межврачебного взаимодействия с другими производными сульфонилсечевини данных нет.

Рифампіцин

При одновременном приложении в 9 здоровые лица на протяжении 7 дней босентану в дозе 125 мг два раза на сутки и рифампицину, который является мощным индуктором CYP2C9 и CYP3A4, наблюдалось снижение концентрации босентану в плазме крови на 58 %, а в отдельных случаях такое снижение концентраций босентану могло достигать почти 90 %. В результате этого при одновременном приложении из рифампицином ожидается значимое снижение эффекта босентану. Одновременное применение рифампицину и босентану не рекомендуется. Даны относительно применения других индукторов CYP3A4, например карбамазепину, фенобарбиталу, фенитоину и препаратов зверобоя обычного отсутствуют, однако ожидается, что одновременное применение этих препаратов будет приводить к снижению системной экспозиции босентану. Нельзя исключать при этом клинически значимое снижение эффективности.

Лопінавір+ритонавир(но другие ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром)

Одновременное применение босентану в дозе 125 мг два раза на сутки и комбинации лопинавир+ритонавир в дозе 400+100 мг два раза на сутки на протяжении 9,5 дней у здоровых добровольцев приводило к тому, что начальные минимальные концентрации босентану в плазме крови были приблизительно в 48 разы более высокими сравнительно с теми, которые наблюдались после применения одного босентану. На 9 день концентрации босентану в плазме крови были приблизительно в 5 разы более высокие сравнительно с теми, что спостеригалисг после применения одного босентану. Наиболее вероятной причиной такого взаимодействия является ингибування ритонавиром увлечения босентану гепатоцитами при участии транспортного белка и ингибування CYP3A4, в результате чего снижается клиренс босентану. При одновременном приложении с комбинацией лопинавир+ритонавир или другими ингибиторами протеазы, действие которых усиливается ритонавиром, должен осуществляться мониторинг переносимости босентану пациентом.

После одновременного приложения из босентаном на протяжении 9,5 дней экспозиция лопинавиру и ритонавиру в плазме крови была снижена до клинического незначащего уровня(приблизительно на 14 % и 17 % соответственно). Однако, полная индукция босентаном могла быть не досягнена, и потому нельзя исключать дальнейшее снижение экспозиции ингибиторов протеазы. Рекомендуется соответствующий мониторинг терапии против ВИЧ. Подобные эффекты ожидаются и с другими ингибиторами протеазы, усиленными ритонавиром(см. раздел "Особенности применения").

Другие антиретровирусные препараты

Относительно других доступных антиретровирусных препаратов нельзя дать специфических рекомендаций из-за отсутствия данных. Учитывая выраженную гепатотоксичность невирапину, а также токсичное влияние на печенку босентану, применение такой комбинации не рекомендуется.

Гормональные контрацептивы

Применение босентану в дозе 125 мг два раза на сутки на протяжении 7 дней одновременно с одноразовым приемом орального контрацептива, который содержит норетистерон 1 мг + етинилестрадиол 35 мкг, приводило к снижению AUC норетистерону и етинилестрадиолу на 14 % и 31 % соответственно. Однако, у отдельных личностей экспозиция снижалась на 56 % и 66 % соответственно. В связи с этим применение только гормональных контрацептивов, независимо от способа применения(то есть применение оральных, инъекционных, трансдермальних или имплантацийних форм), не считается надежным методом контрацепции(см. раздел "Особенности применения" и "Применения в период беременности или кормления груддю").

Варфарин

Одновременное применение босентану в дозе 500 мг два раза на сутки на протяжении 6 дней приводило к снижению концентраций в плазме крови как S- варфарину(субстрат CYP2C9), так и R- варфарину(субстрат CYP3A4) на 29 % и 38 % соответственно. На основе клинического опыта одновременное применение босентану из варфарином у пациентов с легочной артериальной гипертензией не приводило к клинически значимым изменениям международного нормализованного отношения(МНВ) или к необходимости коррекции дозы варфарину(сравнивались данные на исходном уровне и в конце клинических исследований). Кроме этого, частота коррекций дозирования варфарину на протяжении исследований через изменения МНВ или через нежелательные явления была подобной среди пациентов, которые получали босентан, и среди пациентов, которые получали плацебо. В начале применения босентану необходимости в коррекции дозирования варфарину или подобных пероральных антикоагулянтов нет, однако рекомендуется осуществлять усиленный мониторинг МНВ, особенно в начале применения босентану и при титровании с повышением его дозирования.

Симвастатин

Одновременное применение босентану в дозе 125 мг два раза на сутки на протяжении 5 дней приводило к снижению концентрации в плазме крови симвастатину(субстрат CYP3A4) и его активного метаболиту β-гідрокси-кислоти на 34 % и 46 % соответственно. Одновременное применение симвастатину не влияет на концентрацию босентану в плазме крови. Целесообразность мониторинга уровней холестерина и соответствующей коррекции дозирования должна быть рассмотрена.

Кетоконазол

Применение босентану в дозе 62,5 мг два раза на сутки на протяжении 6 дней одновременно с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4, приводило к повышению концентрации босентану в плазме крови приблизительно в 2 разы. Считается, что необходимости в коррекции дозирования босентану нет. Хотя это и не было продемонстрировано исследованиями в условиях in vivo, при применении других мощных ингибиторов CYP3A4(таких как итраконазол или ритонавир) предусматривается подобное повышение концентрации босентану в плазме крови. Однако, в случае комбинированного приложения с ингибитором CYP3A4 у пациентов, в которых метаболизм при участии CYP2C9 является слабым, отмечается риск более выраженного повышения концентрации босентану в плазме крови, которая может привести к потенциальному развитию опасных нежелательных явлений.

Епопростенол

Ограниченные даны, полученные в исследовании AC - 052-356 [BREATHE - 3], в рамках которого 10 педиатрические пациенты получали комбинацию босентану и епопростенолу, свидетельствуют, что как после одноразового, так и после многократного приложения показатели Cmax и AUC босентану были подобными у пациентов, которым осуществлялась и которым не осуществлялась непрерывную инфузию епопростенолу(см. раздел "Фармакодинамика").

Силденафіл

Одновременное применение босентану в дозе 125 мг два раза на сутки(равновесное состояние) и силденафилу в дозе 80 мг три раза на сутки(равновесное состояние) на протяжении 6 дней у здоровых добровольцев приводило к снижению показателя AUC силденафилу на 63 % и повышение показателя AUC босентану на 50 %. Одновременно применять данные препараты рекомендуется с осторожностью.

Дигоксин

Одновременное применение босентану в дозе 500 мг два раза на сутки на протяжении 7 дней с дигоксином приводило к снижению показателей AUC, Cmax и Cmin дигоксина на 12 %, 9 % и 23 % соответственно. Механизмом данного взаимодействия может быть индукция Р-глікопротеїну. Маловероятно, что данное взаимодействие является клинически значимым.

Пациенты детского возраста

Исследования с изучением взаимодействия были проведены только среди взрослых пациентов.

Особенности применения

У пациентов с тяжелой легочной артериальной гипертензией эффективность босентану не установлена. В случае ухудшения клинической картины нужно рассмотреть целесообразность перехода к терапии, какая рекомендованная при тяжелой степени заболевания(например, епопростенол) (см. раздел "Способ применения и дозы").

Соотношение польза/риск босентану для пациентов с легочной артериальной гипертензией И функционального класса за классификацией ВОЗ не установлен.

Лечение препаратом следует начинать только в случае, если системное систолическое артериальное давление выше 85 мм рт. ст.

Для босентану не было выявлено полезного эффекта в заживлении уже существующих язв пальцев.

Функция печенки

Ассоциируют из босентаном повышения уровней печеночных аминотрансфераз, то есть АСТ и/или АЛТ, является дозозависимым. Изменения уровней печеночных ферментов возникают обычно на протяжении первых 26 недели лечение препаратом, но могут возникать и позже(см. раздел "Побочные реакции"). Такое повышение уровней печеночных ферментов частично может быть связано с конкурентным ингибуванням выведения солей желчных кислот из гепатоцитов, однако в развитии нарушения функции печенки вероятно привлечены также другие механизмы, которые еще до конца не выяснены. Не исключается также возможность накопления босентану в гепатоцитах, что приводит к цитолизу с потенциальным тяжелым поражением печенки, или наличие иммунологического механизма. Риск нарушения функции печенки также может повышаться в случае одновременного приложения из босентаном лекарственных средств, которые являются ингибиторами экспортной помпы солей желчных кислот, например, рифампицину, глибенкламиду и циклоспорину А, однако даны относительно этого является ограниченными.

Уровни печеночных аминотрансфераз необходимо определять перед началом лечения и в дальнейшем каждый месяц на протяжении всего периода лечения препаратом Кроме этого, уровни печеночных аминотрансфераз должны определяться через 2 недели после любого повышения дозы препарата

Рекомендации в случае повышения уровней АЛТ/АСТ

Уровни АЛТ/АСТ Рекомендации из лечения и мониторинга

> 3 и ≤ 5 × ВМН Результат должен быть подтвержден повторным тестом на определение печеночных ферментов; в случае подтверждения нужно принимать индивидуальное решение относительно того, или продолжать применение препаратом, возможно в низшей дозе, или прекратить применение лекарственного средства(см. раздел "Способ применения и дозы"). Мониторинг уровней аминотрансфераз должен продолжаться по крайней мере каждые 2 недели. Если уровни аминотрансфераз возвращаются к показателям, которые были перед лечением, тогда нужно рассмотреть возможность продолжить или возобновить лечение препаратом в соответствии с условиями, описанными ниже.

> 5 и ≤ 8 × ВМН Результат должен быть подтвержден повторным тестом на определение печеночных ферментов; в случае подтверждения нужно прекратить лечение препаратом и осуществлять мониторинг уровней аминотрансфераз по крайней мере каждые 2 недели. Если уровни аминотрансфераз возвращаются к показателям, которые были перед лечением, тогда нужно рассмотреть возможность возобновить лечение препаратом в соответствии с условиями, описанными ниже.

> 8 × ВМН Лечения препаратом нужно прекратить без рассмотрения возможности его возобновления.

В случае появления клинических симптомов, ассоциируемых с поражением печенки, а именно: тошноты, блюет, повышения температуры тела, боли в животе, желтухи, патологической сонливости или повышенной утомляемости, гриппоподобных симптомов(артралгия, миалгия, повышение температуры тела), лечение препаратом нужно прекратить без рассмотрения возможности его возобновления.

Возобновление лечения препаратом

Возобновление лечения препаратом нужно рассматривать только в случае, если потенциальная польза от лечения препаратом преобладает потенциальные риски и если уровни печеночных аминотрансфераз находятся в пределах, которые были перед лечением. Рекомендованная консультация гепатолога. Возобновление лечения нужно осуществлять согласно инструкций, приведенных в разделе "Способ применения и дозы". Контроль уровней аминотрансфераз нужно выполнить через 3 дни после возобновления лечения препаратом, после этого - через следующие 2 недели и в дальнейшем - в соответствии с рекомендациями, вышеприведенными.

Концентрация гемоглобина

Лечение босентаном сопровождалось дозозависимым снижением концентрации гемоглобина(см. раздел "Побочные реакции"). Согласно результатам плацебо-контролируемых исследований связано с применением босентану снижения концентрации гемоглобина не прогрессировал и уровень гемоглобина был стабилизирован после первых 4-12 недели лечение. Концентрацию гемоглобина рекомендуется проверять перед началом лечения препаратом, каждый месяц на протяжении первых 4 месяцев лечения и каждые 3 месяцы - в дальнейшем. В случае клинически значимого снижения концентрации гемоглобина с целью определения причины и необходимости проведения специфического лечения нужно провести дополнительные оценки и обследования. На протяжении писляреестрацийного периода применения препарата были сообщение о случаях анемии, при которой необходимым было проведение трансфузии эритроцитарной массы(см. раздел "Побочные реакции").

Женщины детородного возраста

Поскольку босентан может вызывать неэффективность гормональных контрацептивов, учитывая риск того, что клинический ход легочной артериальной гипертензии ухудшается при беременности, а также учитывая тератогенные эффекты, которые наблюдались при исследованиях на животных, :

- Лечение препаратом не должно начинаться у женщин детородного возраста, за исключением случаев, если они используют надежные средства контрацепции, а результат теста на беременность перед лечением является негативным.

- Применение гормональных контрацептивов не может быть единственным методом контрацепции при лечении препаратом.

- На протяжении лечения препаратом тесты на беременность рекомендуется выполнять ежемесячно с целью раннего выявления беременности.

Дополнительная информация приведенное в разделах "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Применения в период беременности или кормления груддю".

Венооклюзивне заболевания легких

При применении вазодилататорив(главным образом простациклина) у пациентов с венооклюзивним заболеванием легких были сообщения о случаях отека легких. В связи с этим при появлении признаков отека легких при применении босентану у пациентов с легочной артериальной гипертензией нужно рассмотреть вероятность наличия ассоциируемого венооклюзивного заболевания. В писляреестрацийному периоде применения препарата были редкие сообщения о случаях отека легких у пациентов, которые применяли босентан и у которых было подозрение на венооклюзивне заболевание легких.

Пациенты с легочной артериальной гипертензией и сопутствующей левожелудочковой недостаточностью

Среди пациентов с легочной артериальной гипертензией и сопутствующей дисфункцией левого желудочка ни одного специфического исследования не проводилось. Однако, 1611 пациента(804 пациенты получали босентан и 807 пациенты - плацебо) с тяжелой хронической сердечной недостаточностью получали лечение на протяжении в среднем 1,5 роке в рамках плацебо-контролируемого исследования(исследование AC - 052-301/302 [ENABLE 1 & 2]). Во время этого исследования отмечалась повышенная частота госпитализации в результате хронической сердечной недостаточности на протяжении первых 4-8 недели лечение босентаном, что могло быть вызвано задержкой жидкости в организме. В этом исследовании задержка жидкости в организме проявлялась быстрым повышением массы тела, снижением концентрации гемоглобина и повышенной частотой отеков нижних конечностей. В конце этого исследования не отмечалось ни одно отличие ни в общей госпитализации по поводу сердечной недостаточности, ни в летальных случаях между пациентами, которые получали босентан, и пациентами, которые получали плацебо. Таким образом, рекомендуется осуществлять мониторинг пациентов на предмет наличия признаков задержки жидкости в организме(например, набор массы тела), особенно при наличии сопутствующей тяжелой систолической дисфункции. В случае выявления задержки жидкости в организме рекомендуется начать лечение диуретиками или увеличить дозу диуретиков, которые уже применяют. У пациентов с наличием признаков задержки жидкости в организме перед началом лечения препаратом нужно рассмотреть возможность лечения диуретиками.

Легочная артериальная гипертензия, ассоциируемая с Вич-инфекцией

Опыт применения босентану в рамках клинических исследований у пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциируемой с Вич-инфекцией, которые получают лечение антиретровирусными препаратами, являются ограниченными(см. раздел "Фармакодинамика"). Данные исследования с изучением взаимодействия между босентаном и комбинацией лопинавир+ритонавир у здоровых лиц свидетельствуют о повышении концентрации босентану в плазме крови с достижением максимального уровня на протяжении первых 4 дней лечения(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). В начале лечения препаратом у пациентов, которым необходимо применять ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром, нужно осуществлять тщательный мониторинг переносимости препарата в начале инициальной фазы лечения с особенным акцентом на риск развития артериальной гипотензии и результаты функциональных печеночных тестов. При применении босентану в комбинации с антиретровирусными лекарственными средствами нельзя исключать повышенный долгосрочный риск токсичного влияния на печенку и возникновение нежелательных явлений со стороны системы крови. Учитывая возможность взаимодействий, связанных с индуктирующим эффектом босентану на CYP450(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), что может влиять на эффективность антиретровирусной терапии, у таких пациентов должен также осуществляться тщательный мониторинг хода Вич-инфекции.

Вторичная легочная артериальная гипертензия на фоне хронического обструктивного заболевания легких(ХОЗЛ)

Безопасность и переносимость босентану исследовались в рамках поискового неконтролируемого 12-недельного исследования в 11 пациентов со вторичной легочной артериальной гипертензией на фоне тяжелого ХОЗЛ(стадия ІІІ за классификацией GOLD). При этом наблюдалось увеличение минутного объема вентиляции легких и уменьшения сатурации кислорода, а самым частым нежелательным явлением была одышка, которая исчезала после прекращения лечения босентаном.

Одновременное применение других лекарственных средств

Одновременное применение босентану и циклоспорину А противопоказанное(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Одновременное применение препарата из глибенкламидом, флуконазолом и рифампицином не рекомендуется(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Одновременного приложения как ингибитора CYP3A4, так и ингибитора CYP2C9 из босентаном нужно избегать(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Результаты исследований на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности препарата(тератогенность, эмбриотоксичность). Надежных данных относительно применения босентану у беременных женщин нет. Потенциальный риск у человека до этого времени неизвестен. Лекарственное средство противопоказано во время беременности(см. раздел "Противопоказания").

Применение препарата у женщин детородного возраста

Перед началом лечения препаратом у женщин детородного возраста должно быть подтвержденное отсутствие беременности, должна быть проведена надлежащая консультация относительно надежных методов контрацепции и должно быть начатое пользование надежными методами контрацепции. Пациентки и врачи, которые назначают этот препарат, должны учитывать то, что через потенциальную фармакокинетичну взаимодействую босентан может вызывать неэффективность гормональных контрацептивов(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). В связи с этим женщины детородного возраста не должны применять гормональные контрацептивы(включая оральные, инъекционные, трансдермальни или имплантацийни формы) в качестве единственного метода контрацепции, а должны использовать дополнительные или альтернативные надежные методы контрацепции. В случае возникновения любого сомнения относительно того, какой совет относительно метода контрацепции должен быть дана отдельной пациентке, для консультации рекомендуется привлечение гинеколога. Учитывая возможную неэффективность гормональных контрацептивов во время лечения препаратом, а также риск того, что ход легочной артериальной гипертензии в значительной степени ухудшается во время беременности, рекомендуется ежемесячно проводить тесты на беременность на протяжении лечения препаратом с целью раннего выявления беременности.

Период кормления груддю

Неизвестно, или проникает босентан в грудное молоко у человека. Кормление груддю во время лечения препаратом не рекомендуется.

Фертильность

Результаты исследований на животных свидетельствуют о наличии тестикулярных эффектов препарата. Результаты исследования, в котором изучались эффекты босентану на функцию яичек у мужчин с легочной артериальной гипертензией, показали, что в 8 из 24 пациентов отмечалась сниженная концентрация спермы по крайней мере на 42 % сравнительно с исходным уровнем после 3 или 6 месяцы лечение босентаном. На основании этих результатов, а также данных доклинических исследований нельзя исключать, что босентан может иметь негативное влияние на сперматогенез у мужчин. У детей мужского пола после лечения босентаном не может быть исключен его отдаленное влияние на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Специальных исследований с изучением непосредственного влияния лекарственного средства на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Однако, при лечении препаратом может возникать артериальная гипотензия с такими симптомами как головокружение, нечеткость зрения или синкопе, что может влиять на способность руководить транспортными средствами или работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Дозирование

Легочная артериальная гипертензия

Лечение препаратом должен начинать и проводить только врач, который имеет опыт лечения легочной артериальной гипертензии.

Взрослые пациенты

У взрослых пациентов лечения препаратом следует начинать с дозы 62,5 мг два раза на сутки на протяжении 4 недель со следующим применением пидтримуючеи дозы 125 мг два раза на сутки. Такая же рекомендация касается и возобновление лечения препаратом после его прекращения(см. раздел "Особенности применения").

Тактика лечения в случае ухудшения клинического хода легочной артериальной гипертензии

В случае ухудшения клинического хода(например, уменьшение пройденного расстояния при тесте с 6-минутной ходьбой по крайней мере на 10 % сравнительно с результатом перед лечением), невзирая на лечение препаратом на протяжении по меньшей мере 8 недели(применение препарата в целевой дозе на протяжении по меньшей мере 4 недель), нужно рассмотреть возможность применения альтернативных средств. Однако, у некоторых пациентов, в которых не наблюдалось ответа после 8 недель лечения препаратом, может отмечаться позитивный эффект после дополнительных 4-8 недели лечение.

В случае позднего ухудшения клинической картины, невзирая на лечение препаратом(то есть после нескольких месяцев лечения), нужно провести повторную оценку лечения. У некоторых пациентов, в которых не наблюдается надлежащего ответа на лечение препаратом в дозе 125 мг два раза на сутки, может отмечаться некоторое повышение способности переносить физические нагрузки при увеличении дозы препарата до 250 мг два раза на сутки. При этом нужно провести тщательную оценку соотношения польза/риск, учитывая то, что токсичное влияние на печенку является дозозависимым(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакодинамика").

Прекращение лечения препаратом

Опыт внезапного прекращения лечения препаратом у пациентов с легочной артериальной гипертензией ограничен. Доказательных данных относительно острого эффекта рикошета нет. Тем не менее, для избежания возможного ухудшения клинической картины в результате потенциального "эффекта рикошета" нужно рассмотреть возможность постепенного снижения дозы препарата(уменьшая дозу в два раза на протяжении 3-7 дней). На протяжении периода прекращения лечения препаратом рекомендуется осуществлять интенсивный мониторинг.

В случае принятия решения о прекращении лечения препаратом это нужно осуществлять постепенно, начиная в это время альтернативную терапию.

Системный склероз с активным язвенным поражением пальцев

Лечение следует начинать и осуществлять лишь под контролем врача с опытом лечения пациентов с системным склерозом.

Взрослые пациенты

Лечение препаратом следует начинать с дозы 62,5 мг дважды на сутки в течение 4 недель с дальнейшим увеличением дозы к поддерживающей - 125 мг дважды на сутки. Такая же рекомендация дается относительно повторного назначения препарата после временной отмены лечения(см. раздел "Особенности применения").

Опыт контролируемых клинических исследований из изучения препарата при этом показании ограничен сроком до 6 месяцев(см. раздел "Фармакодинамика").

Необходимо периодически переоценивать ответ пациента на лечение и его потребность в продолжении терапии. Следует осуществлять тщательную оценку соотношения польза/риск, учитывая токсичность босентану для печенки(см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции").

Особенные группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печенки

Препарат противопоказан пациентам с нарушениями функции печенки умеренной и тяжелой степени(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения" и "Фармакокинетика"). У пациентов с нарушениями функции печенки легкой степени(то есть класс А за классификацией Чайлда-П'ю) коррекция дозы препарата не нужна(см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты с нарушениями функции почек

Коррекция дозы препарата пациентам с нарушениями функции почек не нужна. Пациентам, которым проводится диализ, коррекция дозы препарата не нужна(см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте от 65 лет коррекция дозы препарата не нужна.

Таблетки принимают перорально утром и вечером, независимо от употребления еды. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, нужно глотать, запивая водой.

Деть.

Легочная артериальная гипертензия

Показатели фармакокинетики у пациентов детского возраста свидетельствуют о том, что концентрации босентану в плазме крови у детей с легочной артериальной гипертензией возрастом 1-15 годы в среднем были ниже, чем у взрослых пациентов, и не повышались с увеличением дозы босентану свыше 2 мг/кг массы тела или с увеличением частоты приема препарата из двух до три раза на сутки(см. раздел "Фармакокинетика"). Считается, что увеличение дозирования или частоты приема препарата не приведет к дополнительной клинической пользе.

Учитывая данные результаты исследования фармакокинетики при применении препарата у детей в возрасте от 1 года, рекомендованной начальной и пидтримуючею дозой является по 2 мг/кг утром и вечером.

В новорожденных из персистуючею легочной артериальной гипертензией новорожденных преимущества применения босентану не наблюдалось на фоне стандартного лечения. Никаких рекомендаций относительно дозирования даты нельзя(см. разделы "Фармакодинамика" и "Фармакокинетика").

Системный склероз с активным язвенным поражением пальцев

Даны относительно безопасности и эффективности применения препарата пациентам в возрасте до 18 лет отсутствуют. Фармакокінетичні даны для босентану у детей раннего возраста отсутствуют.

Передозировка

Симптомы

Босентан применяли в виде одноразовой дозы до 2400 мг у здоровых лиц и в дозе 2000 мг/сутки на протяжении 2 месяцев у пациентов с заболеванием, которое не было легочной артериальной гипертензией. Самой частой нежелательной реакцией была головная боль легкой и умеренной интенсивности.

Лечение

Чрезмерная передозировка может повлечь выраженную артериальную гипотензию, которая требует активной поддержки функции сердечно-сосудистой системы. На протяжении периода писляреестрацийного применение препарата было поставлено в известность об одном случае передозировки, при котором подростком мужского пола было принято 10 000 мг босентану. У него отмечались такие симптомы как тошнота, блюет, артериальная гипотензия, головокружение, чрезмерное потовыделение и нечеткость зрения. Его состояние полностью нормализовалось через 24 часы с поддержанием надлежащих уровней артериального давления. Примечание: босентан не выводится при диализе.

Побочные реакции

В рамках 20 плацебо-контролируемых исследований, проведенных при разных терапевтических показаниях, в целом 2486 пациенты получали лечение босентаном в суточных дозах в диапазоне 100-2000 мг и 1838 пациенты получали плацебо. Средняя длительность лечения представляла 45 недели. Нежелательные реакции определялись как явления, которые возникали по крайней мере у 1 % пациента, который применял босентан, и частота которых была по крайней мере на 0,5 % больше сравнительно с пациентами, которые получали плацебо. Самыми частыми нежелательными реакциями были головная боль(11,5 %), отеки/задержка жидкости в организме(13,2 %), отклонение от нормы результатов печеночных функциональных тестов(10,9 %) и анемия/снижения уровня гемоглобина(9,9 %).

Лечение босентаном сопровождалось дозозависимым повышением уровней печеночных аминотрансфераз и снижением концентрации гемоглобина(см. раздел "Особенности применения").

Нежелательные реакции, которые отмечались в рамках 20 плацебо-контролируемых исследований и при писляреестрацийному применении босентану, приведены в соответствии с частотой их возникновения с использованием следующей классификации: очень часто(≥ 1/10); часто(от ≥ 1/100 к < 1/10); нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100); редко(от ≥ 1/10 000 к < 1/1000); очень редко(< 1/10 000); частота неизвестна(не может быть оценена на основе имеющихся данных).

В каждой из групп за частотой нежелательные реакции представленные в порядке уменьшения степени их серьезности. Клинически значимых отличий между нежелательными реакциями в общей выборке и при одобренных показаниях не отмечалось.

Таблица 2

1 Даны, полученные при писляреестрацийному применении препарата, определения частоты базируется на статистическом моделировании данных, полученных в рамках плацебо-контролируемых клинических исследований.

2 Поставлено в известность о реакциях гиперчувствительности в 9,9 % пациентов, которые применяли босентан, и в 9,1 % пациентов, которые получали плацебо.

3 Поставлено в известность о головной боли в 11,5 % пациентов, которые применяли босентан, и в 9,8 % пациентов, которые получали плацебо.

4 Эти типы реакций могут быть также связаны с фоновым заболеванием.

5 Поставлено в известность об отеках или задержке жидкости в организме в 13,2 % пациентов, которые применяли босентан, и в 10,9 % пациентов, которые получали плацебо.

В периоде писляреестрацийного применения препарата о случаях цирроза печенки незъясованой этиологии было поставлено в известность после длительной терапии босентаном у пациентов, у которых было несколько сопутствующих заболеваний и которые получали терапию разными лекарственными средствами. Также были редкие сообщения о развитии печеночной недостаточности. Эти случаи подтверждают важность строгого соблюдения ежемесячного мониторинга функции печенки на протяжении периода лечения препаратом(см. раздел "Особенности применения").

Пациенты детского возраста

Неконтролируемые клинические исследования среди пациентов детского возраста

Профиль безопасности в первом неконтролируемом открытом исследовании среди пациентов детского возраста, которые получали босентан в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозе 2 мг/кг два раза на сутки на протяжении 12 недель(BREATHE - 3: n =3D 19, медиана возраста представляла 10 годы, диапазон возраста представлял 3-15 годы), был подобен профилю безопасности, который был получен в базовых исследованиях среди взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией. В рамках исследования BREATHE - 3 самыми частыми нежелательными реакциями бели гиперемия(21 %), головная боль и отклонение от нормы результатов печеночных функциональных тестов(частота каждой из этих нежелательных реакций - по 16 %).

В совокупный анализ неконтролируемых исследований, проведенных среди пациентов детского возраста с легочной артериальной гипертензией, которые применяли босентан в форме измельчаемых таблеток по 32 мг(FUTURE 1/2, FUTURE 3/Extension), включено в целом 100 дети, которые применяли босентан в дозе 2 мг/кг два раза на сутки(n =3D 33), 2 мг/кг три раза на сутки(n =3D 31) или 4 мг/кг два раза на сутки(n =3D 36). На момент включения в исследование 6 пациенты были в возрасте от 3 месяцев до 1 года, 15 дети - от 1 года до менее 2 лет и 79 дети - от 2 до 12 лет. Медиана длительности лечения представляла 71,8 недели(диапазон представлял 0,4-258 недели).

Профиль безопасности, определенный при этом совокупном анализе неконтролируемых исследований среди пациентов детского возраста, был подобен профилю безопасности, который был получен в базовых исследованиях среди взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией, за исключением инфекций, которые у детей зафиксированы чаще сравнительно с взрослыми(69,0 % сравнительно с 41,3 %). Такое отличие в частоте возникновения инфекций частично может быть связано с более длинной медианой длительности лечения в популяции пациентов детского возраста(медиана представляла 71,8 недели) сравнительно с популяцией взрослых пациентов(медиана представляла 17,4 недели). Наиболее частыми нежелательными явлениями были инфекции верхних дыхательных путей(25 %), легочная(артериальная) гипертензия(20 %), назофарингит(17 %), лихорадка(15%), блюет(13 %), бронхит(10 %), боль в животе(10 %) и диарея(10 %). Значимого отличия в частоте возникновения нежелательных явлений между пациентами возрастом больше и менее 2 лет не было, однако это базируется только на 21 ребенке в возрасте до 2 лет, включая 6 пациентов возрастом 3 месяцы - 1 год. Нежелательные явления в виде нарушения функции печенки и анемии/снижения уровня гемоглобина возникали в 9 % и 5 % пациенты соответственно.

В рамках рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, проведенного среди пациентов из персистуючею легочной артериальной гипертензией новорожденных(FUTURE - 4), в целом 13 новорожденные получали лечение босентаном в форме диспергованих таблеток в дозе 2 мг/кг два раза на сутки(8 пациенты получали плацебо). Медиана длительности лечения босентаном и плацебо представляла соответственно 4,5 дни(диапазон представлял 0,5-10,0 дни) и 4 дни(диапазон представлял 2,5 - 6,5 дни). Наиболее частыми нежелательными явлениями среди пациентов, которые применяли босентан и плацебо, были анемия или снижение уровня гемоглобина(соответственно 7 и 2 пациенты), генерализуемые отеки(соответственно 3 и 0 пациенты) и блюют(соответственно 2 и 0 пациенты).

Отклонение от нормы результатов лабораторных анализов

Отклонение от нормы со стороны показателей функции печенки

В рамках программы клинических исследований дозозависимые повышения уровней печеночных аминотрансфераз в целом возникали на протяжении первых 26 недели лечение, обычно, постепенно и преимущественно были бессимптомными. Во время писляреестрацийного применения препарата были редкие сообщения о случаях цирроза печенки и печеночной недостаточности.

Механизм возникновения данного побочного эффекта остается незъясованим. Такие повышения уровней аминотрансфераз могут проходить самостоятельно при продолжении лечения босентаном в пидтримуючий дозе или после снижения его дозы, однако может возникать необходимость в прерывании или прекращении применения препарата(см. раздел "Особенности применения").

В рамках 20 комплексных плацебо-контролируемых исследований случаи повышения уровней печеночных аминотрансфераз в ≥ 3 разы от ВМН наблюдались в 11,2 % пациентов, которые получали лечение босентаном, сравнительно с 2,4 % пациенты, которые получали плацебо. Случаи повышения до ≥ 8 × ВМН наблюдались в 3,6 % пациентов, которые применяли босентан, и в 0,4 % пациентов, которые получали плацебо. Повышения уровней аминотрансфераз ассоциировали с повышенными уровнями билирубина(≥ 2 × ВМН) без признаков обструкции желчевыводящих путей в 0,2 % (5 пациенты) в группе босентану и в 0,3 % (6 пациенты) в группе плацебо.

При совокупном анализе 100 пациенты с легочной артериальной гипертензией из неконтролируемых педиатрических исследований FUTURE 1/2 и FUTURE 3/Extension повышения уровней печеночных аминотрансфераз в ≥ 3 × ВМН наблюдалось у 2 % пациентов.

В рамках исследования FUTURE - 4, в которое было включено 13 новорожденные из персистуючею легочной артериальной гипертензией новорожденных, которые получали лечение босентаном в дозе 2 мг/кг два раза на сутки на протяжении менее 10 дней(диапазон представлял 0,5-10,0 дни), не наблюдалось случаев повышения уровней печеночных аминотрансфераз в ≥ 3 × ВМН на протяжении лечения, однако был отмечен один случай развития гепатита через 3 дни по завершению лечения босентаном.

Гемоглобин

В рамках плацебо-контролируемых исследований среди взрослых пациентов о снижении концентрации гемоглобина до уровня ниже 10 г/дл от исходного уровня было поставлено в известность в 8,0 % пациентов, которые применяли босентан, и в 3,9 % пациентов, которые получали плацебо(см. раздел "Особенности применения").

При совокупном анализе 100 дети с легочной артериальной гипертензией из неконтролируемых педиатрических исследований FUTURE 1/2 и FUTURE 3/Extension снижения концентрации гемоглобина до уровня ниже 10 г/дл от исходного уровня было зафиксировано в 10,0 % пациентов. Случаев снижения концентрации гемоглобина ниже 8 г/дл не было.

В рамках исследования FUTURE - 4 в 6 из 13 новорожденные из персистуючею легочной артериальной гипертензией новорожденных, которые применяли босентан, отмечалось снижение концентрации гемоглобина от нормального диапазона на выходном уровни к концентрации, низшей от нижнего предела норме, на протяжении лечения препаратом.

Срок пригодности. 24 месяцы.

Условия хранения.

Не нуждается специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

№ 56(14х4) : по 14 таблетки в блистере; по 4 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ООО "Зентіва".

Зентіва Саглик Урунлері Санаї ве Тіджарет А.Ш.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

В кабеловни 130, 102 37 Прага 10, Долні Мєхолупи, Чешская Республика.

Район Кючюккариштиран, ул. Меркез, конур. 223/А 39780, Бююккариштиран/Люлебургаз-Киркларелі, Турция.