Інструкція по застосуванню

БOCЕНТАН-САНОФІ

BOSENTAN-SANOFI

Склад

діючa речовинa: босентан;

1 таблетка містить босентану 62,5 мг (у формі босентану моногідрату 64,54 мг) або босентану 125 мг (у формі босентану моногідрату 129,08 мг);

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, натрію крохмальгліколят (тип В), крохмаль прежелатинізований (крохмаль 1500), повідон (К30), гліцерол дибегенат, магнію стеарат, Opadry® II 85F230061 Orange (спирт полівініловий, титану діоксид, макрогол (PEG) 3350 порошок, тальк, заліза оксид жовтий Ferroxide 510 P, заліза оксид червоний).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 62,5 мг: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, світло-оранжевого кольору, діаметром приблизно 6,1 мм.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 125 мг: овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, світло-оранжевого кольору, довжиною приблизно 11,1 мм і шириною приблизно 5,1 мм.

Фармакотерапевтична група.

Антигіпертензивні засоби для лікування легеневої артеріальної гіпертензії. Босентан. Код АТХ С02К Х01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Босентан - це подвійний антагоніст рецепторів до ендотеліну з афінністю до обох типів рецепторів до ендотеліну - А і В (ETA і ETB). Босентан знижує як легеневий, так і системний судинний опір, що призводить до збільшення серцевого викиду без збільшення частоти серцевих скорочень.

Нейрогормон ендотелін-1 (ЕТ-1) є одним з найпотужніших відомих вазоконстрикторів, якому також притаманна здатність спричинювати фіброз, проліферацію клітин, гіпертрофію та ремоделювання міокарда, а також прозапальна дія. Ці ефекти зумовлені зв'язуванням ендотеліну з рецепторами ETA та ETB, які локалізовані на ендотелії та гладеньких м'язових клітинах судин. Концентрація ЕТ-1 у тканинах та плазмі підвищується при деяких серцево-судинних захворюваннях та захворюваннях сполучної тканини, включаючи легеневу артеріальну гіпертензію, склеродермію, гостру та хронічну серцеву недостатність, ішемію міокарда, системну артеріальну гіпертензію та атеросклероз, що свідчить про патогенетичну роль ЕТ-1 при цих захворюваннях. При легеневій артеріальній гіпертензії та серцевій недостатності за відсутності антагонізму рецепторів до ендотеліну існує сильний кореляційний зв'язок між підвищеною концентрацією ЕТ-1 та тяжкістю і прогнозом цих захворювань.

Босентан конкурує з ET-1 та іншими ET-пептидами за зв'язування як з рецепторами ETA, так і з рецепторами ETB, із дещо вищою афінністю до рецепторів ETA (Ki =3D 4,1-43 нМ) порівняно з афінністю до рецепторів ETB (Ki =3D 38-730 нМ). Босентан є специфічним антагоністом ЕТ-рецепторів та не зв'язується з іншими рецепторами.

Ефективність

Моделі тварин

У моделях тварин із легеневою артеріальною гіпертензією тривале пероральне застосування босентану призводило до зниження легеневого судинного опору та до регресії гіпертрофії легеневих судин та правого шлуночка. У моделях тварин із фіброзом легень босентан призводив до зменшення накопичення колагену в легенях.

Ефективність у дорослих пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією

Було проведено два рандомізовані, подвійні сліпі, багатоцентрові, плацебо-контрольовані дослідження серед 32 (дослідження AC-052-351) та 213 (дослідження AC-052-352 [BREATHE-1]) дорослих пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією III-IV функціональних класів за класифікацією ВООЗ (первинною легеневою артеріальною гіпертензією або вторинною легеневою артеріальною гіпертензією переважно внаслідок склеродермії). Після 4 тижнів застосування босентану в дозі 62,5 мг два рази на добу досліджуваними підтримуючими дозами були 125 мг два рази на добу у дослідженні AC-052-351 та 125 мг два рази на добу і 250 мг два рази на добу у дослідженні AC-052-352.

Босентан застосовувався як додатковий препарат до терапії, яку пацієнти вже отримували, що могла включати комбінацію антикоагулянтів, вазодилататорів (наприклад, блокаторів кальцієвих каналів), діуретиків, оксигенотерапії та дигоксину, але не включала епопростенол. Контролем було плацебо разом із наявною терапією.

Первинною кінцевою точкою для кожного дослідження була зміна пройденої відстані впродовж 6 хвилин через 12 тижнів для першого дослідження та через 16 тижнів - для другого дослідження. В обох дослідженнях лікування босентаном призводило до значущого підвищення здатності переносити фізичні навантаження. Плацебо-кориговані збільшення пройденої відстані порівняно з вихідним рівнем становили 76 метрів (p =3D 0,02; t-тест) та 44 метри (p =3D 0,0002; U-тест Манна-Уітні) на первинній кінцевій точці для кожного дослідження відповідно. Відмінність між двома групами, які отримували препарат у дозі 125 мг два рази на добу та 250 мг два рази на добу, не була статистично значущою, проте спостерігалася тенденція щодо підвищення здатності переносити фізичні навантаження у групі, яка отримувала препарат у дозі 250 мг два рази на добу.

Збільшення пройденої відстані спостерігалося через 4 тижні лікування, було очевидним через 8 тижнів лікування та підтримувалося до 28 тижнів подвійного сліпого лікування в підкатегорії популяції пацієнтів.

При ретроспективному аналізі даних пацієнтів, які відповіли на лікування, що ґрунтувалося на змінах пройденої відстані, функціональному класі за класифікацією ВООЗ та наявності задишки, серед 95 пацієнтів, рандомізованих у групу, яка отримувала босентан у дозі 125 мг два рази на добу в рамках плацебо-контрольованих досліджень, на 8 тижні у 66 пацієнтів було відзначено покращення стану, стан 22 пацієнтів залишався стабільним і в 7 пацієнтів відзначалося погіршення стану. Серед 22 пацієнтів, стан яких залишався стабільним на 8 тижні, у 6 пацієнтів відзначалосья покращення стану на 12/16 тижні і в 4 пацієнтів стан погіршився порівняно з вихідним рівнем. Серед 7 пацієнтів, стан яких погіршився на 8 тижні, у 3 пацієнтів відзначалося покращення стану на 12/16 тижні і в 4 пацієнтів стан погіршився порівняно з вихідним рівнем.

Інвазивні гемодинамічні показники оцінювалися тільки в першому дослідженні. Лікування босентаном призводило до значущого збільшення серцевого індексу, асоційованого зі значущим зниженням легеневого артеріального тиску, легеневого судинного опору та середнього значення тиску в правому передсерді.

При лікуванні босентаном спостерігалося зменшення вираженості симптомів легеневої артеріальної гіпертензії. У пацієнтів, які отримували босентан, спостерігалося покращення при визначенні ступеня задишки під час тестів із ходьбою. У рамках дослідження AC-052-352 на вихідному рівні 92 % з 213 пацієнтів були віднесені до III функціонального класу за класифікацією ВООЗ та 8 % - до IV функціонального класу. Лікування босентаном сприяло покращенню щодо функціонального класу за класифікацією ВООЗ у 42,4 % пацієнтів (порівняно з 30,4 % у групі плацебо). Загальна зміна функціонального класу за класифікацією ВООЗ у рамках двох досліджень була значущо кращою серед пацієнтів, які отримували босентан, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Лікування босентаном було асоційоване зі значущим зниженням рівня погіршення клінічної картини через 28 тижнів порівняно з плацебо (10,7 % порівняно з 37,1 % відповідно; p =3D 0,0015).

У рамках рандомізованого, подвійного сліпого, багатоцентрового, плацебо-контрольованого дослідження (AC-052-364 [EARLY]) 185 пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією ІІ функціонального класу за класифікацією ВООЗ (середня пройдена відстань при тесті з 6-хвилинною ходьбою на вихідному рівні становила 435 метрів) застосовували босентан у дозі 62,5 мг два рази на добу впродовж 4 тижнів, після чого - у дозі 125 мг два рази на добу (n =3D 93) або плацебо (n =3D 92) впродовж 6 місяців. Включені у дослідження пацієнти не отримували ніякого лікування з приводу легеневої артеріальної гіпертензії (n =3D 156) або отримували силденафіл у стабільному дозуванні (n =3D 29). Комбінованими первинними кінцевими точками були зміна у відсотках легеневого судинного опору (ЛСО) порівняно з вихідним рівнем та зміна пройденої відстані впродовж 6-хвилинної ходьби на 6 місяці порівняно з вихідним рівнем у порівнянні з плацебо. У таблиці 1 наведені результати аналізу, попередньо визначеного протоколом.

Таблиця 1

Лікування босентаном супроводжувалося зниженням рівня погіршення клінічної картини, що визначалось як поєднання прогресування симптомів, госпіталізації з приводу легеневої артеріальної гіпертензії та летальних випадків, порівняно з плацебо (пропорційне зниження ризику на 77 %, 95 % ДІ 20 - 94 %, р =3D 0,0114). Ефект від лікування був визначений покращенням такого компонента, як прогресування симптомів. У групі босентану був один випадок госпіталізації, пов'язаний із погіршенням перебігу легеневої артеріальної гіпертензії, у групі плацебо - три випадки госпіталізації. У кожній із груп лікування впродовж 6 місяців подвійного сліпого дослідження було зафіксовано тільки по одному летальному випадку, у зв'язку з чим не можна зробити жодних висновків щодо виживаності.

Віддалені результати були сформовані від усіх 173 пацієнтів, які застосовували босентан у контрольованій фазі і/або яким плацебо було замінено на босентан у відкритій розширеній фазі дослідження EARLY. Середня тривалість лікування босентаном становила 3,6 ± 1,8 року (до 6,1 року), зокрема, 73 % пацієнтів отримували лікування препаратом впродовж принаймні 3 років і 62 % пацієнтів - впродовж принаймні 4 років. Пацієнти могли отримувати додаткове лікування з приводу легеневої артеріальної гіпертензії відповідно до необхідності у відкритій розширеній фазі дослідження. У більшості пацієнтів була діагностована ідіопатична або спадкова легенева артеріальна гіпертензія (61 %). Загалом 78 % пацієнтів належали до ІІ функціонального класу за класифікацією ВООЗ. Проаналізоване за Капланом-Майєром виживання становило 90 % та 85 % через 3 та 4 роки після початку лікування відповідно. На даних часових точках у 88 % та 79 % пацієнтів не відзначалось погіршення перебігу легеневої артеріальної гіпертензії (що визначалось як летальний наслідок зі всіх причин, потреба у трансплантації легень, передсердній септостомії або внутрішньовенному чи підшкірному введенні простаноїдів). Про відносні переваги попереднього застосування плацебо у подвійно-сліпій фазі та інших препаратів, застосування яких розпочиналось у відкритій розширеній фазі дослідження, невідомо.

У рамках проспективного, багатоцентрового, рандомізованого, подвійного сліпого, плацебо-контрольованого дослідження (AC-052-405 [BREATHE-5]) пацієнти з легеневою артеріальною гіпертензією III функціонального класу за класифікацією ВООЗ та синдромом Ейзенменгера, асоційованого із вродженою вадою серця, отримували босентан у дозі 62,5 мг два рази на добу впродовж 4 тижнів, після чого - у дозі 125 мг два рази на добу впродовж наступних 12 тижнів (n =3D 37, з яких у 31 пацієнта був двобічний шунт із переважним скиданням крові справа наліво). Головною метою було показати, що босентан не погіршує гіпоксемію. Через 16 тижнів середня сатурація кисню у групі босентану була більшою на 1 % (95 % ДІ -0,7 - 2,8 %) в порівняно з групою плацебо (n =3D 17 пацієнтів), що свідчить про те, що босентан не погіршує гіпоксемію. У групі босентану відзначалось значуще зниження середнього легеневого судинного опору (при цьому ефект переважно спостерігався у підгрупі пацієнтів із двобічним внутрішньосерцевим шунтом). Через 16 тижнів середнє плацебо-кориговане збільшення пройденої відстані впродовж 6 хвилин становило 53 метри (p =3D 0,0079), що свідчить про підвищення здатності переносити фізичні навантаження. 26 пацієнтів продовжували отримувати босентан у рамках 24-тижневої відкритої розширеної фази (AC-052-409) дослідження BREATHE-5 (середня тривалість лікування =3D 24,4 ± 2,0 тижні) , зазвичай ефективність підтримувалась.

У відкритому неконтрольованому дослідженні (AC-052-362 [BREATHE-4]) взяли участь 16 пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією III функціонального класу за класифікацією ВООЗ, асоційованою з ВІЛ-інфекцією. Пацієнти отримували босентан у дозі 62,5 мг два рази на добу впродовж 4 тижнів, після чого - у дозі 125 мг два рази на добу впродовж наступних 12 тижнів. Після 16 тижнів лікування відзначалося значуще підвищення здатності переносити фізичні навантаження порівняно з вихідним рівнем: середнє збільшення пройденої відстані впродовж 6 хвилин становило 91,4 метра додатково до 332,6 метра, які в середньому відзначалися на вихідному рівні (p < 0,001). Не можна зробити жодних офіційних висновків щодо впливу босентану на ефективність антиретровірусних препаратів (див. також розділ «Особливості застосування»).

Даних досліджень, які б свідчили про позитивний ефект лікування босентаном на виживання, немає. Однак, віддалений життєвий статус був зареєстрований для всіх 235 пацієнтів, які застосовували босентан в рамках двох базових плацебо-контрольованих досліджень (AC-052-351 та AC-052-352) і/або в рамках їхніх двох неконтрольованих відкритих розширених фаз. Середня тривалість застосування босентану становила 1,9 ± 0,7 року (мінімальна тривалість - 0,1 року, максимальна тривалість - 3,3 року), а середня тривалість спостереження за пацієнтами - 2,0 ± 0,6 року. У більшості пацієнтів було діагностовано первинну легеневу артеріальну гіпертензію (72 %) та III функціональний клас за класифікацією ВООЗ (84 %). У цій загальній популяції проаналізоване за Капланом-Майєром виживання становило 93 % та 8 % через 1 та 2 роки після початку лікування босентаном відповідно. Оцінене виживання було нижчим у підгрупі пацієнтів із вторинною легеневою артеріальною гіпертензією на тлі системної склеродермії. На оцінку могла вплинути ініціація лікування епопростенолом у 43 з 235 пацієнтів.

Дослідження, проведені серед дітей із легеневою артеріальною гіпертензією

BREATHE-3 (AC-052-356)

Застосування босентану у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, оцінювалось у відкритому неконтрольованому дослідженні, в якому взяли участь 19 педіатричних пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією віком 3-15 років. Дане дослідження головним чином було спроектоване як фармакокінетичне дослідження (див. розділ «Фармакокінетика»). У даних пацієнтів була первинна легенева артеріальна гіпертензія (10 пацієнтів) або легенева артеріальна гіпертензія, пов'язана із вродженими вадами серця (9 пацієнтів), та був визначений на вихідному рівні ІІ (n =3D 15 пацієнтів, 79 %) або ІІІ (n =3D 4 пацієнти, 21 %) функціональний клас за класифікацією ВООЗ. Пацієнти були поділені на три групи за масою тіла та отримували босентан у дозі приблизно 2 мг/кг два рази на добу впродовж 12 тижнів. У половини пацієнтів у кожній групі вже застосовували внутрішньовенно епопростенол, і доза епопростенолу залишалася стабільною впродовж періоду дослідження.

Гемодинамічні показники визначались у 17 пацієнтів. Середнє збільшення серцевого індексу порівняно з вихідним рівнем становило 0,5 л/хв/м2, середнє зниження середнього легеневого артеріального тиску - 8 мм рт. ст., а середнє зниження легеневого судинного опору - 389 дин.сек·см-5. Такі покращення гемодинамічних показників порівняно з вихідним рівнем були подібними між пацієнтами, незалежно від того, чи застосовували вони одночасно епопростенол. Зміни в результатах тестів із фізичним навантаженням на 12 тижні порівняно з вихідним рівнем були високо варіабельними, і жодна із змін не була значущою.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

Дослідження FUTURE 1 - відкрите, неконтрольоване дослідження, у рамках якого босентан застосовували у формі диспергованих таблеток у підтримуючій дозі 4 мг/кг два рази на добу в 36 пацієнтів віком 2-11 років. Дане дослідження головним чином було спроектоване як фармакокінетичне дослідження (див. розділ «Фармакокінетика»). На вихідному рівні у пацієнтів була ідіопатична (31 пацієнт, 86 %) або сімейна (5 пацієнтів, 14 %) легенева артеріальна гіпертензія та був визначений ІІ (n =3D 23 пацієнти, 64 %) або ІІІ (n =3D 13 пацієнтів, 36%) функціональний клас за класифікацією ВООЗ. У дослідженні FUTURE 1 медіана тривалості досліджуваного лікування становила 13,1 тижня (діапазон: 8,4 - 21,1). 33 з цих пацієнтів отримували безперервне лікування босентаном у формі подрібнюваних таблеток у дозі 4 мг/кг два рази на добу в рамках неконтрольованої розширеної фази дослідження FUTURE 2 з медіаною загальної тривалості лікування 2,3 року (діапазон: 0,2 - 5,0 років). На вихідному рівні дослідження FUTURE 1 епопростенол приймали 9 пацієнтів. Впродовж дослідження у 9 пацієнтів була розпочата нова специфічна медикаментозна терапія з приводу легеневої артеріальної гіпертензії. Проаналізований за Капланом-Майєром період перебігу легеневої артеріальної гіпертензії без погіршення клінічної картини (летальний наслідок, потреба в трансплантації легень або госпіталізація з приводу погіршення клінічної картини легеневої артеріальної гіпертензії) впродовж 2 років був відзначений у 78,9 %. Проаналізоване за Капланом-Майєром загальне виживання впродовж 2 років було відзначене у 91,2 %.

FUTURE 3 (AC-052-373)

У рамках даного відкритого рандомізованого дослідження із застосуванням босентану у формі диспергованих таблеток по 32 мг 64 дитини зі стабільною легеневою артеріальною гіпертензією віком від 3 місяців до 11 років були рандомізовані для лікування босентаном впродовж 24 тижнів у дозі 2 мг/кг два рази на добу (n =3D 33) або в дозі 2 мг/кг три рази на добу (n =3D 31). 43 (67,2 %) дитини були віком від 2 до 11 років, 15 (23,4 %) дітей - від 1 до 2 років і 6 (9,4 %) дітей - від 3 місяців до 1 року. Дане дослідження головним чином було спроектоване як фармакокінетичне дослідження (див. розділ «Фармакокінетика»), і кінцеві точки щодо ефективності були тільки пошуковими. За етіологією, відповідно до класифікації Дана Поінт, легенева артеріальна гіпертензія була ідіопатичною (46 %), спадковою (3 %), асоційованою з корекційним хірургічним втручанням на серці (38 %) та асоційованою із вродженою вадою серця з наявністю системно-легеневих шунтів, включаючи синдром Ейзенменгера (13 %). На початку лікування у рамках дослідження у пацієнтів був визначений І (n =3D 19 пацієнтів, 29 %), ІІ (n =3D 27 пацієнтів, 42 %) або ІІІ (n =3D 18 пацієнтів, 28 %) функціональний клас за класифікацією ВООЗ. На момент включення у дослідження пацієнти отримували медикаментозну терапію з приводу легеневої артеріальної гіпертензії (найчастіше - інгібітор фосфодіестерази-5 (силденафіл) як монотерапія (35,9 %), босентан як монотерапія (10,9 %) та комбінацію босентану, ілопросту та силденафілу (10,9 %)), яку вони продовжували отримувати впродовж дослідження.

На початку дослідження менше половини включених пацієнтів (45,3 %, 29 пацієнтів з 64) застосовували босентан як монотерапію (без комбінації з іншими препаратами) для лікування легеневої артеріальної гіпертензії. 40,6 % (26 пацієнтів із 64) продовжували застосовувати босентан як монотерапію впродовж 24 тижнів у рамках дослідження без відзначення погіршення клінічної картини легеневої артеріальної гіпертензії. Аналіз загальної популяції включених пацієнтів (64 пацієнти) показав, що у більшості пацієнтів стан залишався принаймні стабільним (тобто не відзначалося погіршення стану) на підставі оцінки непедіатричного специфічного функціонального класу за класифікацією ВООЗ (97 % у групі, яка отримувала препарат два рази на добу, 100 % у групі, яка отримувала препарат три рази на добу) та загальної клінічної лікарської оцінки (94 % у групі, яка отримувала препарат два рази на добу, 93 % у групі, яка отримувала препарат три рази на добу), які були проведені впродовж періоду лікування. Проаналізований за Капланом-Майєром період перебігу легеневої артеріальної гіпертензії без погіршення клінічної картини (летальний наслідок, потреба в трансплантації легень або госпіталізація з приводу погіршення клінічної картини легеневої артеріальної гіпертензії) впродовж 24 тижнів був відзначений у 96,9 % та 96,7 % у групі, яка отримувала препарат два рази на добу, та у групі, яка отримувала препарат три рази на добу відповідно.

Доказових даних щодо будь-якої клінічної переваги дозування 2 мг/кг три рази на добу порівняно з дозуванням 2 мг/кг два рази на добу виявлено не було.

Дослідження, проведене серед новонароджених з персистуючою легеневою артеріальною гіпертензією новонароджених

FUTURE 4 (AC-052-391)

Це було подвійне сліпе, плацебо-контрольоване, рандомізоване дослідження серед недоношених та доношених новонароджених (із гестаційним віком 36-42 тижні) із персистуючою легеневою артеріальною гіпертензією новонароджених. Пацієнти, у яких відзначалась субоптимальна відповідь на інгаляційний оксид азоту, незважаючи на безперервне лікування принаймні впродовж 4 годин, отримували лікування босентаном у формі диспергованих таблеток у дозі 2 мг/кг два рази на добу (n =3D 13) або плацебо (n =3D 8) через назогастральний зонд як додаткову терапію до інгаляційного оксиду азоту до повного відлучення від інгаляційного оксиду азоту або до констатації неефективності лікування (що визначалось як потреба в екстракорпоральній мембранній оксигенації або в ініціації застосування альтернативного легеневого вазодилататора) та максимально впродовж 14 днів.

Медіана тривалості лікування у рамках дослідження становила 4,5 (діапазон: 0,5-10,0) дня у групі босентану та 4,0 (діапазон: 2,5-6,5) дні - у групі плацебо.

Результати дослідження не свідчать про наявність додаткової користі від застосування босентану в даній популяції:

- Медіана часу до повного відлучення від інгаляційного оксиду азоту становила 3,7 дня (95 % ДІ 1,17; 6,95) у групі босентану та 2,9 дня (95 % ДІ 1,26; 4,23) у групі плацебо (p =3D 0,34).

- Медіана часу до повного відлучення від штучної вентиляції легень становила 10,8 дня (95 % ДІ 3,21; 12,21) у групі босентану та 8,6 дня (95 % ДІ 3,71; 9,66) у групі плацебо (p =3D 0,24).

- В одного пацієнта із групи босентану відзначено неефективність лікування (потреба в екстракорпоральній мембранній оксигенації, відповідно до визначення в протоколі), що була констатована на підставі збільшення значень індексу оксигенації впродовж 8 годин після першої дози досліджуваного препарату. Стан цього пацієнта нормалізувався впродовж 60-денного періоду контрольного спостереження.

Комбінація з епопростенолом

Застосування комбінації босентану та епопростенолу вивчали у рамках двох досліджень: AC-052-355 (BREATHE-2) та AC-052-356 (BREATHE-3). Дослідження AC-052-355 було багатоцентровим, рандомізованим, подвійним-сліпим, у паралельних групах дослідженням для порівняння босентану з плацебо у 33 пацієнтів з тяжкою легеневою артеріальною гіпертензією, які отримували супутню терапію епопростенолом. Дослідження AC-052-356 було відкритим, неконтрольованим; 10 із 19 пацієнтів дитячого віку отримували супутню терапію босентаном та епопростенолом впродовж 12-тижневого періоду дослідження. Профіль безпеки даної комбінації не відрізнявся від профілю безпеки, визначеного для кожного препарату окремо, і дана комбінована терапія добре переносилась дітьми та дорослими. Клінічна перевага даної комбінації не була показана.

Системний склероз із виразковим ураженням пальців

Було проведено два рандомізовані, подвійні сліпі, багатоцентрові, плацебо-контрольовані дослідження за участю 122 (дослідження AC-052-401 [RAPIDS-1]) і 190 (дослідження AC-052-331 [RAPIDS-2]) дорослих пацієнтів із системним склерозом та виразковим ураженням пальців (або з активним виразковим ураженням пальців, або з виразками пальців в анамнезі протягом минулого року). У дослідженні AC-052-331 у пацієнтів було принаймні по одній виразці пальців, які виникли нещодавно, і в обох цих дослідженнях разом у 85 % пацієнтів було активне виразкове ураження пальців на початку дослідження. Після 4 тижнів застосування босентану у дозі 62,5 мг двічі на добу в обох цих дослідженнях оцінювалася підтримувальна доза 125 мг двічі на добу. Тривалість подвійної сліпої терапії становила 16 тижнів у дослідженні AC-052-401 і 24 тижні - у дослідженні AC-052- 331.

Базова терапія системного склерозу та виразок пальців була дозволена у тому випадку, якщо ці препарати приймали у стабільних дозах протягом принаймні 1 місяця до початку лікування та протягом усього періоду подвійного сліпого лікування.

Первинною кінцевою точкою в обох дослідженнях була кількість нових виразок пальців від початку до закінчення дослідження. Лікування босентаном обумовлювало меншу кількість нових виразок пальців протягом періоду лікування порівняно з плацебо. У дослідженні AC-052-401 протягом 16 тижнів подвійного сліпого лікування в пацієнтів у групі прийому босентану виникло в середньому по 1,4 нових виразок пальців порівняно з 2,7 нових виразок пальців у групі плацебо (p =3D 0,0042). У дослідженні AC-052-331 протягом 24 тижнів подвійного сліпого лікування відповідні цифри становили 1,9 і 2,7 нових виразок пальців (p =3D 0,0351). В обох дослідженнях пацієнти, які отримували босентан, мали менший ризик розвитку множинних нових виразок пальців протягом дослідження, і у них був триваліший період до виникнення кожної наступної нової виразки пальців, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. Ефект босентану щодо зменшення кількості нових виразок пальців був більший у пацієнтів із множинними виразками пальців.

При цьому у жодному із цих досліджень не було виявлено ніякого впливу босентану на період загоєння виразок пальців.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні параметри босентану переважно були визначені у здорових осіб. Обмежені дані, отримані у пацієнтів, свідчать, що експозиція босентану в дорослих пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією приблизно у 2 рази більша, ніж у здорових дорослих добровольців.

У здорових осіб для босентану притаманні фармакокінетичні показники, залежні від дози та часу. Кліренс та об'єм розподілу знижуються зі збільшенням внутрішньовенних доз препарату та збільшуються з часом. Після перорального застосування препарату в дозах до 500 мг системна експозиція є пропорційною до дозування. При пероральному застосуванні вищих доз препарату показники максимальної концентрації в плазмі крові (Cmax) та AUC збільшуються менш ніж пропорційно до дозування.

Абсорбція

У здорових добровольців абсолютна біодоступність босентану становить приблизно 50 % та не залежить від прийому їжі. Максимальні концентрації в плазмі крові досягаються через 3-5 годин.

Розподіл

Босентан значною мірою (> 98 %) зв'язується з білками плазми крові, головним чином з альбуміном. Босентан не проникає в еритроцити.

Об'єм розподілу (Vss) на рівні приблизно 18 л був визначений після внутрішньовенного введення препарату в дозі 250 мг.

Біотрансформація та елімінація

Після одноразового внутрішньовенного введення препарату в дозі 250 мг кліренс становив 8,2 л/год. Кінцевий період напіввиведення (t1/2) становить 5,4 години.

При багаторазовому застосуванні концентрація босентану в плазмі крові знижується поступово до 50 - 65 % порівняно з тією, що спостерігається після однокразового застосування. Таке зниження концентрації можливо зумовлене автоіндукцією метаболізуючих печінкових ферментів. Рівноважний стан досягається через 3-5 днів.

Босентан виводиться з жовчю після метаболізму в печінці за участю ізоферментів CYP2C9 та CYP3A4 цитохрому Р450. Менш ніж 3 % прийнятої пероральної дози виявляється у сечі.

Внаслідок метаболізму босентану утворюються три метаболіти, тільки один з яких є фармакологічно активний. Цей метаболіт головним чином виводиться у незміненому вигляді з жовчю. У дорослих пацієнтів експозиція активного метаболіту є вищою порівняно зі здоровими дорослими добровольцями. У пацієнтів з наявністю холестазу експозиція активного метаболіту може збільшуватися.

Босентан є індуктором CYP2C9 та CYP3A4, а також, можливо, CYP2C19 та P-глікопротеїну. В умовах in vitro босентан інгібує експортну помпу солей жовчних кислот у культурі гепатоцитів.

Результати досліджень в умовах in vitro свідчать, що босентану не притаманний інгібуючий ефект на досліджувані ізоферменти CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). У зв'язку з цим вважається, що босентан не призводить до збільшення концентрації в плазмі крові лікарських засобів, які метаболізуються за участю цих ізоферментів.

Фармакокінетичні показники в особливих категорій пацієнтів

На підставі отриманих діапазонів значень для кожного параметру передбачається, що фармакокінетичні показники босентану в дорослих значущо не залежать від статі, маси тіла, расової приналежності або віку.

Діти

Фармакокінетику препарату досліджували серед пацієнтів дитячого віку в рамках 4 клінічних досліджень (BREATHE-3, FUTURE-1, FUTURE-3 та FUTURE-4, див. розділ «Фармакодинаміка»). Через обмежені дані, отримані у дітей віком до 2 років, у даній віковій групі фармакокінетика препарату залишається належним чином невивченою.

В дослідженні AC-052-356 (BREATHE-3) вивчалась фармакокінетика при одноразовому та багаторазовому пероральному застосуванні босентану у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у 19 дітей віком 3-15 років з легеневою артеріальною гіпертензією, які отримували препарат залежно від маси тіла в дозі 2 мг/кг два рази на добу. За результатами цього дослідження експозиція босентану знижувалася з часом таким чином, що узгоджувалася з відомими автоіндукційними властивостями босентану. Середні значення AUC (CV %) босентану в пацієнтів дитячого віку, які отримували препарат у дозі 31,25 мг, 62,5 мг або 125 мг два рази на добу, становили 3496 (49), 5428 (79) та 6124 (27) нг·год/мл відповідно та були нижчими, ніж значення 8149 (47) нг·год/мл, що відзначалось у дорослих пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією, які отримували препарат у дозі 125 мг два рази на добу. При рівноважному стані системна експозиція в пацієнтів дитячого віку з масою тіла 10-20 кг, 20-40 кг та > 40 кг становила 43 %, 67 % та 75 % відповідно від системної експозиції у дорослих пацієнтів.

У рамках дослідження AC-052-365 (FUTURE 1) препарат у формі подрібнюваних таблеток застосовували у 36 дітей з легеневою артеріальною гіпертензією віком 2-11 років. Дозопропорційності відзначено не було, оскільки рівноважні концентрації босентану в плазмі крові та значення AUC були подібними при пероральному застосуванні препарату в дозуваннях 2 мг/кг та 4 мг/кг (AUCτ: 3577 нг·год/мл та 3371 нг·год/мл для дозувань 2 мг/мг два рази на добу та 4 мг/кг два рази на добу відповідно). Середня експозиція босентану в цих пацієнтів дитячого віку дорівнювала приблизно половині експозиції у дорослих пацієнтів при застосуванні препарату в підтримуючій дозі 125 мг два рази на добу, проте щодо експозицій у дорослих відзначалась значна подібність.

За результатами дослідження AC-052-373 (FUTURE 3), в рамках якого застосовувався препарат у формі диспергованих таблеток, експозиція босентану в пацієнтів, які застосовували препарат у дозі 2 мг/кг два рази на добу, була подібною до експозиції, що відзначалася в дослідженні FUTURE 1. У загальній популяції (n =3D 31) застосування препарату в дозі 2 мг/кг два рази на добу призводило до добової експозиції на рівні 8535 нг·год/мл; AUCτ- 4268 нг·год/мл (CV- 61 %). У пацієнтів віком від 3 місяців до 2 років добова експозиція становила 7879 нг·год/мл; AUCτ- 3939 нг·год/мл (CV- 72 %). У пацієнтів віком від 3 місяців до 1 року (n =3D 2) показник AUCτ становив 5914 нг·год/мл (CV-85 %), а в пацієнтів віком від 1 до 2 років (n =3D 7) показник AUCτ становив 3507 нг·год/мл (CV- 70 %). У пацієнтів віком від 2 років (n =3D 22) добова експозиція становила 8820 нг·год/мл; AUCτ- 4410 нг·год/мл (CV- 58 %). Застосування босентану в дозі 2 мг/кг три рази на добу не збільшувало експозицію, добова екпозиція становила 7275 нг·год/мл (CV- 83 %, n =3D 27).

На підставі результатів досліджень BREATHE-3, FUTURE-1 та FUTURE-3 можна зробити припущення, що експозиція босентану в дітей досягає плато при нижчих дозах, ніж у дорослих, а застосування препарату в дозах, вищих ніж 2 мг/кг два рази на добу (4 мг/кг два рази на добу або 2 мг/кг три рази на добу), не призводить до більшої експозиції босентану в пацієнтів дитячого віку.

За результатами дослідження AC-052-391 (FUTURE 4), проведеного серед новонароджених, концентрація босентану підвищувалася повільно та безперервно впродовж першого інтервалу дозування, призводячи до низької експозиції (AUC0 - 12 в цільній крові - 164 нг·год/мл, n =3D 11). При рівноважному стані показник AUCτ становив 6165 нг·год/мл (CV-133 %, n =3D 7), що є подібним до експозиції, яка відзначалась у дорослих пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією, які отримували препарат у дозі 125 мг два рази на добу, враховуючи коефіцієнт розподілу в крові/плазмі на рівні 0,6.

Наслідки даних результатів щодо токсичного впливу на печінку невідомі. Стать та супутнє внутрішньовенне застосування епопростенолу не мають значущого впливу на фармакокінетику босентану.

Порушення функції печінки

У пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого ступеня (клас А за класифікацією Чайлда-П'ю) значущих змін фармакокінетичних показників не спостерігалося. При рівноважному стані значення AUC босентану було на 9 % вище, а значення AUC активного метаболіту Ro 48-5033 - на 33 % вище у пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого ступеня порівняно зі здоровими добровольцями.

Вплив порушення функції печінки помірного ступеня (клас В за класифікацією Чайлда-П'ю) на фармакокінетику босентану та його головного метаболіту Ro 48-5033 вивчався у дослідженні, в яке було включено 5 пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією, асоційованою з портальною гіпертензією та порушеннями функції печінки класу В за класифікацією Чайлда-П'ю, та 3 пацієнти з легеневою артеріальною гіпертензією, зумовленою іншими причинами, та нормальною функцією печінки. У пацієнтів із порушеннями функції печінки класу В за класифікацією Чайлда-П'ю середнє значення (95 % ДІ) AUC босентану при рівноважному стані становило 360 (212-613) нг.год/мл, тобто було в 4,7 рази вищим, а середнє значення (95 % ДІ) AUC активного метаболіту Ro 48-5033 становило 106 (58,4-192) нг.год/мл, тобто було в 12,4 разіа вище, ніж у пацієнтів з нормальною функцією печінки (босентан: середнє значення [95% ДІ] AUC: 76,1 [9,07-638] нг.год/мл; Ro 48-5033: середнє значення [95 % ДІ] AUC- 8,57 [1,28-57,2] нг.год/мл). Хоча кількість пацієнтів, включених у дослідження, була обмежена і спостерігалася висока варіабельність, ці дані свідчать про виражене збільшення експозиції босентану та його головного метаболіту Ro 48-5033 у пацієнтів із порушеннями функції печінки помірного ступеня (клас В за класифікацією Чайлда-П'ю).

Фармакокінетика босентану в пацієнтів із порушенням функції печінки класу С за класифікацією Чайлда-П'ю не вивчалась. Босентан протипоказаний для пацієнтів із порушеннями функції печінки помірного та тяжкого ступеня, тобто класу В або С за класифікацією Чайлда-П'ю (див. розділ «Протипоказання»).

Порушення функції нирок

У пацієнтів із тяжким порушеннями функції нирок (при кліренсі креатиніну 15-30 мл/хв) концентрація босентану в плазмі крові знижена приблизно на 10 %. Концентрація метаболітів босентану в плазмі крові у цих пацієнтів приблизно в 2 рази вища порівняно з особами із нормальною функцією нирок. Корекція дози препарату пацієнтам із порушеннями функції нирок не потрібна. Специфічного досвіду клінічного застосування препарату в пацієнтів, яким проводиться діаліз, немає. Враховуючи фізико-хімічні властивості та високий ступінь зв'язування з білками плазми крові, передбачається, що босентан не виводиться повністю із системного кровообігу при діалізі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Клінічні характеристики

Показання

Лікування легеневої артеріальної гіпертензії для підвищення здатності переносити фізичні навантаження та полегшення симптомів у пацієнтів з ІІІ функціональним класом за класифікацією ВООЗ. Ефективність препарату була показана в наступних випадках:

- первинна (ідіопатична та спадкова) легенева артеріальна гіпертензія;

- вторинна легенева артеріальна гіпертензія на тлі склеродермії без значущого інтерстиційного захворювання легень;

- легенева артеріальна гіпертензія, асоційована із вродженими системно-легеневими шунтами та синдромом Ейзенменгера.

Деяке покращення стану спостерігалося також у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією ІІ функціонального класу за класифікацією ВООЗ (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Препарат також показаний для зменшення кількості нових виразок пальців у пацієнтів із системним склерозом та активним виразковим ураженням пальців (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Протипоказання

- Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату , що зазначені у розділі «Склад».

- Порушення функції печінки помірного та тяжкого ступеня, тобто клас В або С за класифікацією Чайлда-П'ю (див. розділ «Фармакокінетика»).

- Підвищення вихідних рівнів печінкових амінотрансфераз, тобто аспартатамінотрансферази (АСТ) і/або аланінамінотрансферази (АЛТ), більш ніж у 3 рази від верхньої межі норми (ВМН) (див. розділ «Особливості застосування»).

- Одночасне застосування циклоспорину А (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

- Вагітність (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

- Жінки дітородного віку, які не використовують надійні засоби контрацепції (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Босентан є індуктором ізоферментів CYP2C9 та CYP3A4 цитохрому Р450. Дані досліджень в умовах in vitro свідчать також про індукцію CYP2C19. У зв'язку з цим плазмові концентрації речовин, що метаболізуються за участю цих ізоферментів, будуть знижені при одночасному застосуванні босентану. При цьому потрібно враховувати ймовірність зниження ефективності лікарських засобів, що метаболізуються за участю цих ізоферментів. Після початку застосування, зміни дозування або припинення лікування препаратом може виникати необхідність у корекції дозування таких лікарських засобів.

Метаболізм босентану відбувається за участю CYP2C9 та CYP3A4. Інгібування цих ізоферментів може призводити до підвищення концентрації босентану в плазмі крові (див. пункт про взаємодію з кетоконазолом). Вплив інгібіторів CYP2C9 на концентрацію босентану не вивчався. Таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.

Флуконазол та інші інгібітори - CYP2C9 і CYP3A4

Одночасне застосування з флуконазолом, який головним чином інгібує CYP2C9, але деякою мірою - також і CYP3A4, може призводити до значного підвищення концентрації босентану в плазмі крові. Застосування такої комбінації не рекомендується. З цієї ж причини не рекомендується одночасне застосування з босентаном як потужного інгібітора CYP3A4 (такого як кетоконазол, ітраконазол чи ритонавір), так і інгібітора CYP2C9 (такого як вориконазол).

Циклоспорин А

Одночасне застосування препарату та циклоспорину A (інгібітор кальциневрину) протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). При такому супутньому застосуванні початкові мінімальні концентрації босентану були приблизно у 30 разів вищі порівняно з тими, що спостерігались після застосування одного босентану. Рівноважні концентрації босентану в плазмі крові були в 3 4 рази вищими в порівнянні з тими, що спостерігались після застосування одного босентану. Механізм цієї взаємодії найбільш ймовірно пов'язаний з інгібуванням циклоспорином захоплення босентану гепатоцитами за участю транспортного білка. Концентрації в крові циклоспорину А (субстрату CYP3A4) знижуються приблизно на 50%. Найбільш ймовірно це пов'язано з індукцією CYP3A4 босентаном.

Такролімус, сиролімус

Одночасне застосування такролімусу або сиролімусу та босентану в людини не вивчалось, але одночасне застосування такролімусу або сиролімусу та босентану може призвести до підвищення концентрації босентану в плазмі крові аналогічно, як і при одночасному застосуванні з циклоспорином А. Одночасне застосування босентану може знижувати концентрації в плазмі крові такролімусу та сиролімусу. У зв'язку з цим одночасне застосування препарату з такролімусом або сиролімусом не рекомендується. У пацієнтів, у яких застосування такої комбінації є необхідним, повинен здійснюватися ретельний моніторинг на предмет небажаних явищ, пов'язаних із босентаном, та концентрації в крові такролімусу і сиролімусу.

Глібенкламід

Одночасне застосування босентану в дозі 125 мг два рази на добу впродовж 5 днів призводить до зниження плазмових концентрацій глібенкламіду (субстрату CYP3A4) на 40 % з потенційним значущим зниженням гіпоглікемічного ефекту. Концентрація босентану в плазмі крові також знижується на 29 %. Крім цього, у пацієнтів, які отримували таку комбіновану терапію, частіше відзначалися підвищені рівні амінотрансфераз. Як глібенкламід, так і босентан інгібують експортну помпу солей жовчних кислот, чим можна пояснити підвищені рівні амінотрансфераз. Така комбінація застосовуватись не повинна. Стосовно міжлікарської взаємодії з іншими похідними сульфонілсечовини даних немає.

Рифампіцин

При одночасному застосуванні у 9 здорових осіб впродовж 7 днів босентану в дозі 125 мг два рази на добу та рифампіцину, який є потужним індуктором CYP2C9 та CYP3A4, спостерігалося зниження концентрації босентану в плазмі крові на 58 %, а в окремих випадках таке зниження концентрацій босентану могло досягати майже 90 %. У результаті цього при одночасному застосуванні з рифампіцином очікується значуще зниження ефекту босентану. Одночасне застосування рифампіцину та босентану не рекомендується. Дані щодо застосування інших індукторів CYP3A4, наприклад карбамазепіну, фенобарбіталу, фенітоїну та препаратів звіробою звичайного відсутні, проте очікується, що одночасне застосування цих препаратів буде призводити до зниження системної експозиції босентану. Не можна виключати при цьому клінічно значуще зниження ефективності.

Лопінавір+ритонавір (та інші інгібітори протеази, підсилені ритонавіром)

Одночасне застосування босентану в дозі 125 мг два рази на добу та комбінації лопінавір+ритонавір у дозі 400+100 мг два рази на добу впродовж 9,5 днів у здорових добровольців призводило до того, що початкові мінімальні концентрації босентану в плазмі крові були приблизно у 48 разів вищими порівняно з тими, що спостерігалися після застосування одного босентану. На 9 день концентрації босентану в плазмі крові були приблизно в 5 разів вищі порівняно з тими, що спостерігалисґ після застосування одного босентану. Найбільш ймовірною причиною такої взаємодії є інгібування ритонавіром захоплення босентану гепатоцитами за участю транспортного білка та інгібування CYP3A4, внаслідок чого знижується кліренс босентану. При одночасному застосуванні з комбінацією лопінавір+ритонавір або іншими інгібіторами протеази, дія яких підсилюється ритонавіром, повинен здійснюватися моніторинг переносимості босентану пацієнтом.

Після одночасного застосування з босентаном впродовж 9,5 днів експозиція лопінавіру та ритонавіру в плазмі крові була знижена до клінічного незначущого рівня (приблизно на 14 % та 17 % відповідно). Однак, повна індукція босентаном могла бути не досягнена, і тому не можна виключати подальше зниження експозиції інгібіторів протеази. Рекомендується відповідний моніторинг терапії проти ВІЛ. Подібні ефекти очікуються і з іншими інгібіторами протеази, підсиленими ритонавіром (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші антиретровірусні препарати

Стосовно інших доступних антиретровірусних препаратів не можна дати специфічних рекомендацій через відсутність даних. Враховуючи виражену гепатотоксичність невірапіну, а також токсичний вплив на печінку босентану, застосування такої комбінації не рекомендується.

Гормональні контрацептиви

Застосування босентану в дозі 125 мг два рази на добу впродовж 7 днів одночасно з одноразовим прийомом орального контрацептиву, що містить норетистерон 1 мг + етинілестрадіол 35 мкг, призводило до зниження AUC норетистерону та етинілестрадіолу на 14 % та 31 % відповідно. Однак, в окремих осіб експозиція знижувалася на 56 % та 66 % відповідно. У зв'язку з цим застосування тільки гормональних контрацептивів, незалежно від способу застосування (тобто застосування оральних, ін'єкційних, трансдермальних або імплантаційних форм), не вважається надійним методом контрацепції (див. розділ «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Варфарин

Одночасне застосування босентану в дозі 500 мг два рази на добу впродовж 6 днів призводило до зниження концентрацій в плазмі крові як S-варфарину (субстрат CYP2C9), так і R-варфарину (субстрат CYP3A4) на 29 % та 38 % відповідно. На основі клінічного досвіду одночасне застосування босентану з варфарином у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією не призводило до клінічно значущих змін міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) або до необхідності корекції дози варфарину (порівнювалися дані на вихідному рівні та в кінці клінічних досліджень). Крім цього, частота корекцій дозування варфарину впродовж досліджень через зміни МНВ або через небажані явища була подібною серед пацієнтів, які отримували босентан, та серед пацієнтів, які отримували плацебо. На початку застосування босентану необхідності в корекції дозування варфарину чи подібних пероральних антикоагулянтів немає, проте рекомендується здійснювати посилений моніторинг МНВ, особливо на початку застосування босентану та при титруванні з підвищенням його дозування.

Симвастатин

Одночасне застосування босентану в дозі 125 мг два рази на добу впродовж 5 днів призводило до зниження концентрації в плазмі крові симвастатину (субстрат CYP3A4) та його активного метаболіту β-гідрокси-кислоти на 34 % та 46 % відповідно. Одночасне застосування симвастатину не впливає на концентрацію босентану в плазмі крові. Доцільність моніторингу рівнів холестерину та відповідної корекції дозування повинна бути розглянута.

Кетоконазол

Застосування босентану в дозі 62,5 мг два рази на добу впродовж 6 днів одночасно з кетоконазолом, потужним інгібітором CYP3A4, призводило до підвищення концентрації босентану в плазмі крові приблизно у 2 рази. Вважається, що необхідності в корекції дозування босентану немає. Хоча це і не було продемонстровано дослідженнями в умовах in vivo, при застосуванні інших потужних інгібіторів CYP3A4 (таких як ітраконазол чи ритонавір) передбачається подібне підвищення концентрації босентану в плазмі крові. Однак, у випадку комбінованого застосування з інгібітором CYP3A4 у пацієнтів, у яких метаболізм за участю CYP2C9 є слабким, відзначається ризик більш вираженого підвищення концентрації босентану в плазмі крові, що може призвести до потенційного розвитку небезпечних небажаних явищ.

Епопростенол

Обмежені дані, отримані в дослідженні AC-052-356 [BREATHE-3], у рамках якого 10 педіатричних пацієнтів отримували комбінацію босентану та епопростенолу, свідчать, що як після одноразового, так і після багаторазового застосування показники Cmax та AUC босентану були подібними у пацієнтів, яким здійснювалась та яким не здійснювалась безперервну інфузію епопростенолу (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Силденафіл

Одночасне застосування босентану в дозі 125 мг два рази на добу (рівноважний стан) та силденафілу в дозі 80 мг три рази на добу (рівноважний стан) впродовж 6 днів у здорових добровольців призводило до зниження показника AUC силденафілу на 63 % та підвищення показника AUC босентану на 50 %. Одночасно застосовувати дані препарати рекомендується з обережністю.

Дигоксин

Одночасне застосування босентану в дозі 500 мг два рази на добу впродовж 7 днів з дигоксином призводило до зниження показників AUC, Cmax та Cmin дигоксину на 12 %, 9 % та 23 % відповідно. Механізмом даної взаємодії може бути індукція Р-глікопротеїну. Малоймовірно, що дана взаємодія є клінічно значущою.

Пацієнти дитячого віку

Дослідження з вивченням взаємодії були проведені тільки серед дорослих пацієнтів.

Особливості застосування

У пацієнтів з тяжкою легеневою артеріальною гіпертензією ефективність босентану не встановлена. У випадку погіршення клінічної картини потрібно розглянути доцільність переходу до терапії, яка рекомендована при тяжкому ступені захворювання (наприклад, епопростенол) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Співвідношення користь/ризик босентану для пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією І функціонального класу за класифікацією ВООЗ не встановлено.

Лікування препаратом слід розпочинати тільки у випадку, якщо системний систолічний артеріальний тиск вище 85 мм. рт. ст.

Для босентану не було виявлено корисного ефекту у загоєнні вже існуючих виразок пальців.

Функція печінки

Асоційоване з босентаном підвищення рівнів печінкових амінотрансфераз, тобто АСТ і/або АЛТ, є дозозалежним. Зміни рівнів печінкових ферментів виникають зазвичай впродовж перших 26 тижнів лікування препаратом, але можуть виникати і пізніше (див. розділ «Побічні реакції»). Таке підвищення рівнів печінкових ферментів частково може бути пов'язане з конкурентним інгібуванням виведення солей жовчних кислот із гепатоцитів, проте в розвитку порушення функції печінки ймовірно залучені також інші механізми, які ще до кінця не з'ясовані. Не виключається також можливість накопичення босентану в гепатоцитах, що призводить до цитолізу з потенційним тяжким ураженням печінки, або наявність імунологічного механізму. Ризик порушення функції печінки також може підвищуватись у випадку одночасного застосування з босентаном лікарських засобів, які є інгібіторами експортної помпи солей жовчних кислот, наприклад, рифампіцину, глібенкламіду та циклоспорину А (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), проте дані щодо цього є обмеженими.

Рівні печінкових амінотрансфераз необхідно визначати перед початком лікування та в подальшому кожного місяця впродовж всього періоду лікування препаратом Крім цього, рівні печінкових амінотрансфераз повинні визначатися через 2 тижні після будь-якого підвищення дози препарату

Рекомендації у випадку підвищення рівнів АЛТ/АСТ

Рівні АЛТ/АСТ Рекомендації з лікування та моніторингу

> 3 та ≤ 5 × ВМН Результат повинен бути підтверджений повторним тестом на визначення печінкових ферментів; у випадку підтвердження потрібно приймати індивідуальне рішення щодо того, чи продовжувати застосування препаратом, можливо в нижчій дозі, чи припинити застосування лікарського засобу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Моніторинг рівнів амінотрансфераз повинен продовжуватися принаймні кожні 2 тижні. Якщо рівні амінотрансфераз повертаються до показників, які були перед лікуванням, тоді потрібно розглянути можливість продовжити або відновити лікування препаратом відповідно до умов, описаних нижче.

> 5 та ≤ 8 × ВМН Результат повинен бути підтверджений повторним тестом на визначення печінкових ферментів; у випадку підтвердження потрібно припинити лікування препаратом та здійснювати моніторинг рівнів амінотрансфераз принаймні кожні 2 тижні. Якщо рівні амінотрансфераз повертаються до показників, які були перед лікуванням, тоді потрібно розглянути можливість відновити лікування препаратом відповідно до умов, описаних нижче.

> 8 × ВМН Лікування препаратом потрібно припинити без розгляду можливості його відновлення.

У випадку появи клінічних симптомів, асоційованих з ураженням печінки, а саме: нудоти, блювання, підвищення температури тіла, болю в животі, жовтяниці, патологічної сонливості чи підвищеної втомлюваності, грипоподібних симптомів (артралгія, міалгія, підвищення температури тіла), лікування препаратом потрібно припинити без розгляду можливості його відновлення.

Відновлення лікування препаратом

Відновлення лікування препаратом потрібно розглядати тільки у випадку, якщо потенційна користь від лікування препаратом переважає потенційні ризики і якщо рівні печінкових амінотрансфераз знаходяться в межах, які були перед лікуванням. Рекомендована консультація гепатолога. Відновлення лікування потрібно здійснювати згідно інструкцій, наведених у розділі «Спосіб застосування та дози». Контроль рівнів амінотрансфераз потрібно виконати через 3 дні після відновлення лікування препаратом, після цього - через наступні 2 тижні і в подальшому - відповідно до рекомендацій, наведених вище.

Концентрація гемоглобіну

Лікування босентаном супроводжувалося дозозалежним зниженням концентрації гемоглобіну (див. розділ «Побічні реакції»). Згідно з результатами плацебо-контрольованих досліджень пов'язане із застосуванням босентану зниження концентрації гемоглобіну не було прогресуючим і рівень гемоглобіну був стабілізований після перших 4-12 тижнів лікування. Концентрацію гемоглобіну рекомендується перевіряти перед початком лікування препаратом, кожного місяця впродовж перших 4 місяців лікування та кожні 3 місяці - в подальшому. У випадку клінічно значущого зниження концентрації гемоглобіну з метою визначення причини та необхідності проведення специфічного лікування потрібно провести додаткові оцінки та обстеження. Впродовж післяреєстраційного періоду застосування препарату були повідомлення про випадки анемії, при якій необхідним було проведення трансфузії еритроцитарної маси (див. розділ «Побічні реакції»).

Жінки дітородного віку

Оскільки босентан може спричинювати неефективність гормональних контрацептивів, враховуючи ризик того, що клінічний перебіг легеневої артеріальної гіпертензії погіршується при вагітності, а також враховуючи тератогенні ефекти, що спостерігалися при дослідженнях на тваринах:

- Лікування препаратом не повинно розпочинатись у жінок дітородного віку, за винятком випадків, якщо вони використовують надійні засоби контрацепції, а результат тесту на вагітність перед лікуванням є негативним.

- Застосування гормональних контрацептивів не може бути єдиним методом контрацепції при лікуванні препаратом.

- Впродовж лікування препаратом тести на вагітність рекомендується виконувати щомісяця з метою раннього виявлення вагітності.

Додаткова інформація наведена у розділах «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Застосування у період вагітності або годування груддю».

Венооклюзивне захворювання легень

При застосуванні вазодилататорів (головним чином простациклінів) у пацієнтів з венооклюзивним захворюванням легень були повідомлення про випадки набряку легень. У зв'язку з цим при появі ознак набряку легень при застосуванні босентану в пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією потрібно розглянути ймовірність наявності асоційованого венооклюзивного захворювання. В післяреєстраційному періоді застосування препарату були рідкісні повідомлення про випадки набряку легень у пацієнтів, які застосовували босентан та у яких була підозра на венооклюзивне захворювання легень.

Пацієнти з легеневою артеріальною гіпертензією та супутньою лівошлуночковою недостатністю

Серед пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією та супутньою дисфункцією лівого шлуночка жодного специфічного дослідження не проводилось. Однак, 1611 пацієнтів (804 пацієнти отримували босентан і 807 пацієнтів - плацебо) з тяжкою хронічною серцевою недостатністю отримували лікування впродовж у середньому 1,5 року у рамках плацебо-контрольованого дослідження (дослідження AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]). Під час цього дослідження відзначалася підвищена частота госпіталізації внаслідок хронічної серцевої недостатності впродовж перших 4-8 тижнів лікування босентаном, що могло бути спричинено затримкою рідини в організмі. В цьому дослідженні затримка рідини в організмі проявлялася швидким підвищенням маси тіла, зниженням концентрації гемоглобіну та підвищеною частотою набряків нижніх кінцівок. У кінці цього дослідження не відзначалося жодної відмінності ні в загальній госпіталізації з приводу серцевої недостатності, ні в летальних випадках між пацієнтами, які отримували босентан, та пацієнтами, які отримували плацебо. Таким чином, рекомендується здійснювати моніторинг пацієнтів на предмет наявності ознак затримки рідини в організмі (наприклад, набір маси тіла), особливо за наявності супутньої тяжкої систолічної дисфункції. У випадку виявлення затримки рідини в організмі рекомендується розпочати лікування діуретиками або збільшити дозу діуретиків, які вже застосовують. У пацієнтів з наявністю ознак затримки рідини в організмі перед початком лікування препаратом потрібно розглянути можливість лікування діуретиками.

Легенева артеріальна гіпертензія, асоційована з ВІЛ-інфекцією

Досвід застосування босентану в рамках клінічних досліджень у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією, асоційованою з ВІЛ-інфекцією, які отримують лікування антиретровірусними препаратами, є обмеженим (див. розділ «Фармакодинаміка»). Дані дослідження з вивченням взаємодії між босентаном та комбінацією лопінавір+ритонавір у здорових осіб свідчать про підвищення концентрації босентану в плазмі крові з досягненням максимального рівня впродовж перших 4 днів лікування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). На початку лікування препаратом у пацієнтів, яким необхідно застосовувати інгібітори протеази, підсилені ритонавіром, потрібно здійснювати ретельний моніторинг переносимості препарату на початку ініціальної фази лікування з особливим акцентом на ризик розвитку артеріальної гіпотензії та результати функціональних печінкових тестів. При застосуванні босентану в комбінації з антиретровірусними лікарськими засобами не можна виключати підвищений довгостроковий ризик токсичного впливу на печінку та виникнення небажаних явищ з боку системи крові. Враховуючи можливість взаємодій, пов'язаних з індукуючим ефектом босентану на CYP450 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), що може впливати на ефективність антиретровірусної терапії, у таких пацієнтів повинен також здійснюватися ретельний моніторинг перебігу ВІЛ-інфекції.

Вторинна легенева артеріальна гіпертензія на тлі хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ)

Безпека та переносимість босентану досліджувались у рамках пошукового неконтрольованого 12-тижневого дослідження в 11 пацієнтів із вторинною легеневою артеріальною гіпертензією на тлі тяжкого ХОЗЛ (стадія ІІІ за класифікацією GOLD). При цьому спостерігалося збільшення хвилинного об'єму вентиляції легень та зменшення сатурації кисню, а найчастішим небажаним явищем була задишка, яка зникала після припинення лікування босентаном.

Одночасне застосування інших лікарських засобів

Одночасне застосування босентану та циклоспорину А протипоказане (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування препарату з глібенкламідом, флуконазолом та рифампіцином не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасного застосування як інгібітора CYP3A4, так і інгібітора CYP2C9 з босентаном потрібно уникати (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Результати досліджень на тваринах свідчать про репродуктивну токсичність препарату (тератогенність, ембріотоксичність). Надійних даних щодо застосування босентану у вагітних жінок немає. Потенційний ризик у людини до цього часу невідомий. Лікарський засіб протипоказаний під час вагітності (див. розділ «Протипоказання»).

Застосування препарату у жінок дітородного віку

Перед початком лікування препаратом у жінок дітородного віку повинна бути підтверджена відсутність вагітності, повинна бути проведена належна консультація щодо надійних методів контрацепції та повинно бути розпочате користування надійними методами контрацепції. Пацієнтки та лікарі, які призначають цей препарат, повинні враховувати те, що через потенційну фармакокінетичну взаємодію босентан може спричинювати неефективність гормональних контрацептивів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У зв'язку з цим жінки дітородного віку не повинні застосовувати гормональні контрацептиви (включаючи оральні, ін'єкційні, трансдермальні або імплантаційні форми) в якості єдиного методу контрацепції, а повинні використовувати додаткові або альтернативні надійні методи контрацепції. У випадку виникнення будь-якого сумніву щодо того, яка порада щодо методу контрацепції повинна бути дана окремій пацієнтці, для консультації рекомендується залучення гінеколога. Враховуючи можливу неефективність гормональних контрацептивів під час лікування препаратом, а також ризик того, що перебіг легеневої артеріальної гіпертензії значною мірою погіршується під час вагітності, рекомендується щомісяця проводити тести на вагітність упродовж лікування препаратом з метою раннього виявлення вагітності.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає босентан у грудне молоко у людини. Годування груддю під час лікування препаратом не рекомендується.

Фертильність

Результати досліджень на тваринах свідчать про наявність тестикулярних ефектів препарату. Результати дослідження, в якому вивчались ефекти босентану на функцію яєчок у чоловіків з легеневою артеріальною гіпертензією, показали, що у 8 з 24 пацієнтів відзначалася знижена концентрація сперми принаймні на 42 % порівняно з вихідним рівнем після 3 або 6 місяців лікування босентаном. На підставі цих результатів, а також даних доклінічних досліджень не можна виключати, що босентан може мати негативний вплив на сперматогенез у чоловіків. У дітей чоловічої статі після лікування босентаном не може бути виключений його віддалений вплив на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Спеціальних досліджень з вивченням безпосереднього впливу лікарського засобу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводилось. Однак, при лікуванні препаратом може виникати артеріальна гіпотензія з такими симптомами як запаморочення, нечіткість зору чи синкопе, що може впливати на здатність керувати транспортними засобами чи працювати з механізмами.

Спосіб застосування та дози

Дозування

Легенева артеріальна гіпертензія

Лікування препаратом повинен розпочинати та проводити тільки лікар, який має досвід лікування легеневої артеріальної гіпертензії.

Дорослі пацієнти

У дорослих пацієнтів лікування препаратом слід розпочинати з дози 62,5 мг два рази на добу впродовж 4 тижнів з наступним застосуванням підтримуючої дози 125 мг два рази на добу. Така ж рекомендація стосується і відновлення лікування препаратом після його припинення (див. розділ «Особливості застосування»).

Тактика лікування у випадку погіршення клінічного перебігу легеневої артеріальної гіпертензії

У випадку погіршення клінічного перебігу (наприклад, зменшення пройденої відстані при тесті з 6-хвилинною ходьбою принаймні на 10 % порівняно з результатом перед лікуванням), незважаючи на лікування препаратом впродовж щонайменше 8 тижнів (застосування препарату в цільовій дозі впродовж щонайменше 4 тижнів), потрібно розглянути можливість застосування альтернативних засобів. Однак, у деяких пацієнтів, у яких не спостерігалось відповіді після 8 тижнів лікування препаратом, може відзначатися позитивний ефект після додаткових 4-8 тижнів лікування.

У випадку пізнього погіршення клінічної картини, незважаючи на лікування препаратом (тобто після кількох місяців лікування), потрібно провести повторну оцінку лікування. У деяких пацієнтів, у яких не спостерігається належної відповіді на лікування препаратом у дозі 125 мг два рази на добу, може відзначатися деяке підвищення здатності переносити фізичні навантаження при збільшенні дози препарату до 250 мг два рази на добу. При цьому потрібно провести ретельну оцінку співвідношення користь/ризик, враховуючи те, що токсичний вплив на печінку є дозозалежним (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Припинення лікування препаратом

Досвід раптового припинення лікування препаратом у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією обмежений. Доказових даних щодо гострого ефекту рикошету немає. Тим не менше, для уникнення можливого погіршення клінічної картини внаслідок потенційного «ефекту рикошету» потрібно розглянути можливість поступового зниження дози препарату (зменшуючи дозу у два рази впродовж 3-7 днів). Впродовж періоду припинення лікування препаратом рекомендується здійснювати інтенсивний моніторинг.

У випадку прийняття рішення про припинення лікування препаратом це потрібно здійснювати поступово, розпочинаючи в цей час альтернативну терапію.

Системний склероз із активним виразковим ураженням пальців

Лікування слід розпочинати та здійснювати лише під контролем лікаря з досвідом лікування пацієнтів із системним склерозом.

Дорослі пацієнти

Лікування препаратом слід розпочинати з дози 62,5 мг двічі на добу протягом 4 тижнів із подальшим збільшенням дози до підтримувальної - 125 мг двічі на добу. Така ж рекомендація дається щодо повторного призначення препарату після тимчасової відміни лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Досвід контрольованих клінічних досліджень з вивчення препарату при цьому показанні обмежений терміном до 6 місяців (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Необхідно періодично переоцінювати відповідь пацієнта на лікування та його потребу у продовженні терапії. Слід здійснювати ретельну оцінку співвідношення користь/ризик, враховуючи токсичність босентану для печінки (див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції»).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти із порушенням функції печінки

Препарат протипоказаний пацієнтам із порушеннями функції печінки помірного та тяжкого ступеня (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). У пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого ступеня (тобто клас А за класифікацією Чайлда-П'ю) корекція дози препарату не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти із порушеннями функції нирок

Корекція дози препарату пацієнтам із порушеннями функції нирок не потрібна. Пацієнтам, яким проводиться діаліз, корекція дози препарату не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів віком від 65 років корекція дози препарату не потрібна.

Таблетки приймають перорально зранку та ввечері, незалежно від вживання їжі. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, потрібно ковтати, запиваючи водою.

Діти.

Легенева артеріальна гіпертензія

Показники фармакокінетики у пацієнтів дитячого віку свідчать про те, що концентрації босентану в плазмі крові у дітей з легеневою артеріальною гіпертензією віком 1-15 років в середньому були нижчими, ніж у дорослих пацієнтів, та не підвищувалися зі збільшенням дози босентану понад 2 мг/кг маси тіла або зі збільшенням частоти прийому препарату з двох до трьох разів на добу (див. розділ «Фармакокінетика»). Вважається, що збільшення дозування або частоти прийому препарату не призведе до додаткової клінічної користі.

Враховуючи дані результати дослідження фармакокінетики при застосуванні препарату у дітей віком від 1 року, рекомендованою початковою та підтримуючою дозою є по 2 мг/кг зранку та ввечері.

У новонароджених із персистуючою легеневою артеріальною гіпертензією новонароджених переваги застосування босентану не спостерігалося на тлі стандартного лікування. Жодних рекомендацій щодо дозування дати не можна (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»).

Системний склероз з активним виразковим ураженням пальців

Дані щодо безпеки та ефективності застосування препарату пацієнтам віком до 18 років відсутні. Фармакокінетичні дані для босентану у дітей раннього віку відсутні.

Передозування

Симптоми

Босентан застосовували у вигляді одноразової дози до 2400 мг у здорових осіб та в дозі 2000 мг/добу впродовж 2 місяців у пацієнтів із захворюванням, яке не було легеневою артеріальною гіпертензією. Найчастішою небажаною реакцією був головний біль легкої та помірної інтенсивності.

Лікування

Надмірне передозування може спричинити виражену артеріальну гіпотензію, що вимагає активної підтримки функції серцево-судинної системи. Впродовж періоду післяреєстраційного застосування препарату було повідомлено про один випадок передозування, при якому підлітком чоловічої статі було прийнято 10 000 мг босентану. У нього відзначались такі симптоми як нудота, блювання, артеріальна гіпотензія, запаморочення, надмірне потовиділення та нечіткість зору. Його стан повністю нормалізувався через 24 години з підтриманням належних рівнів артеріального тиску. Примітка: босентан не виводиться при діалізі.

Побічні реакції

У рамках 20 плацебо-контрольованих досліджень, проведених при різних терапевтичних показаннях, загалом 2486 пацієнтів отримували лікування босентаном у добових дозах в діапазоні 100-2000 мг та 1838 пацієнтів отримували плацебо. Середня тривалість лікування становила 45 тижнів. Небажані реакції визначались як явища, які виникали принаймні в 1 % пацієнтів, які застосовували босентан, та частота яких була принаймні на 0,5 % більшою порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Найчастішими небажаними реакціями були головний біль (11,5 %), набряки/затримка рідини в організмі (13,2 %), відхилення від норми результатів печінкових функціональних тестів (10,9 %) та анемія/зниження рівня гемоглобіну (9,9 %).

Лікування босентаном супроводжувалося дозозалежним підвищенням рівнів печінкових амінотрансфераз та зниженням концентрації гемоглобіну (див. розділ «Особливості застосування»).

Небажані реакції, які відзначалися в рамках 20 плацебо-контрольованих досліджень та при післяреєстраційному застосуванні босентану, наведені відповідно до частоти їхнього виникнення з використанням наступної класифікації: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000); частота невідома (не може бути оцінена на основі наявних даних).

У кожній з груп за частотою небажані реакції представлені у порядку зменшення ступеня їхньої серйозності. Клінічно значущих відмінностей між небажаними реакціями в загальній вибірці та при схвалених показаннях не відзначалось.

Таблиця 2

1 Дані, отримані при післяреєстраційному застосуванні препарату, визначення частоти базується на статистичному моделюванні даних, отриманих у рамках плацебо-контрольованих клінічних досліджень.

2 Повідомлено про реакції гіперчутливості у 9,9 % пацієнтів, які застосовували босентан, та у 9,1 % пацієнтів, які отримували плацебо.

3 Повідомлено про головний біль у 11,5 % пацієнтів, які застосовували босентан, та у 9,8 % пацієнтів, які отримували плацебо.

4 Ці типи реакцій можуть бути також пов'язані із фоновим захворюванням.

5 Повідомлено про набряки або затримку рідини в організмі у 13,2 % пацієнтів, які застосовували босентан, та у 10,9 % пацієнтів, які отримували плацебо.

У періоді післяреєстраційного застосування препарату про випадки цирозу печінки нез'ясованої етіології було повідомлено після тривалої терапії босентаном у пацієнтів, у яких було кілька супутніх захворювань та які отримували терапію різними лікарськими засобами. Також були рідкісні повідомлення про розвиток печінкової недостатності. Ці випадки підтверджують важливість строгого дотримання щомісячного моніторингу функції печінки впродовж періоду лікування препаратом (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти дитячого віку

Неконтрольовані клінічні дослідження серед пацієнтів дитячого віку

Профіль безпеки в першому неконтрольованому відкритому дослідженні серед пацієнтів дитячого віку, які отримували босентан в формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у дозі 2 мг/кг два рази на добу впродовж 12 тижнів (BREATHE-3: n =3D 19, медіана віку становила 10 років, діапазон віку становив 3-15 років), був подібний до профілю безпеки, який був отриманий у базових дослідженнях серед дорослих пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією. У рамках дослідження BREATHE-3 найчастішими небажаними реакціями біли гіперемія (21 %), головний біль та відхилення від норми результатів печінкових функціональних тестів (частота кожної з цих небажаних реакцій - по 16 %).

У сукупний аналіз неконтрольованих досліджень, проведених серед пацієнтів дитячого віку з легеневою артеріальною гіпертензією, які застосовували босентан у формі подрібнюваних таблеток по 32 мг (FUTURE 1/2, FUTURE 3/Extension), включено загалом 100 дітей, які застосовували босентан у дозі 2 мг/кг два рази на добу (n =3D 33), 2 мг/кг три рази на добу (n =3D 31) або 4 мг/кг два рази на добу (n =3D 36). На момент включення в дослідження 6 пацієнтів були віком від 3 місяців до 1 року, 15 дітей - від 1 року до менше 2 років і 79 дітей - від 2 до 12 років. Медіана тривалості лікування становила 71,8 тижнів (діапазон становив 0,4-258 тижнів).

Профіль безпеки, визначений при цьому сукупному аналізі неконтрольованих досліджень серед пацієнтів дитячого віку, був подібний до профілю безпеки, який був отриманий у базових дослідженнях серед дорослих пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією, за винятком інфекцій, які у дітей зафіксовано частіше порівняно з дорослими (69,0 % порівняно з 41,3 %). Така відмінність в частоті виникнення інфекцій частково може бути пов'язана з довшою медіаною тривалості лікування у популяції пацієнтів дитячого віку (медіана становила 71,8 тижня) порівняно з популяцією дорослих пацієнтів (медіана становила 17,4 тижня). Найбільш частими небажаними явищами були інфекції верхніх дихальних шляхів (25 %), легенева (артеріальна) гіпертензія (20 %), назофарингіт (17 %), гарячка (15%), блювання (13 %), бронхіт (10 %), біль у животі (10 %) та діарея (10 %). Значущої відмінності у частоті виникнення небажаних явищ між пацієнтами віком більше та менше 2 років не було, проте це базується тільки на 21 дитині віком до 2 років, включаючи 6 пацієнтів віком 3 місяці - 1 рік. Небажані явища у вигляді порушення функції печінки та анемії/зниження рівня гемоглобіну виникали у 9 % та 5 % пацієнтів відповідно.

У рамках рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження, проведеного серед пацієнтів із персистуючою легеневою артеріальною гіпертензією новонароджених (FUTURE-4), загалом 13 новонароджених отримували лікування босентаном у формі диспергованих таблеток у дозі 2 мг/кг два рази на добу (8 пацієнтів отримували плацебо). Медіана тривалості лікування босентаном та плацебо становила відповідно 4,5 днів (діапазон становив 0,5-10,0 днів) та 4 дні (діапазон становив 2,5 - 6,5 днів). Найбільш частими небажаними явищами серед пацієнтів, які застосовували босентан та плацебо, були анемія або зниження рівня гемоглобіну (відповідно 7 та 2 пацієнти), генералізовані набряки (відповідно 3 та 0 пацієнтів) та блювання (відповідно 2 та 0 пацієнтів).

Відхилення від норми результатів лабораторних аналізів

Відхилення від норми з боку показників функції печінки

У рамках програми клінічних досліджень дозозалежні підвищення рівнів печінкових амінотрансфераз загалом виникали впродовж перших 26 тижнів лікування, зазвичай, поступово та переважно були безсимптомними. Під час післяреєстраційного застосування препарату були рідкісні повідомлення про випадки цирозу печінки та печінкової недостатності.

Механізм виникнення даного побічного ефекту залишається нез'ясованим. Такі підвищення рівнів амінотрансфераз можуть минати самостійно при продовженні лікування босентаном у підтримуючій дозі або після зниження його дози, проте може виникати необхідність у перериванні чи припиненні застосування препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

У рамках 20 комплексних плацебо-контрольованих досліджень випадки підвищення рівнів печінкових амінотрансфераз у ≥ 3 рази від ВМН спостерігалися у 11,2 % пацієнтів, які отримували лікування босентаном, порівняно з 2,4 % пацієнтів, які отримували плацебо. Випадки підвищення до ≥ 8 × ВМН спостерігалися у 3,6 % пацієнтів, які застосовували босентан, та у 0,4 % пацієнтів, які отримували плацебо. Підвищення рівнів амінотрансфераз були асоційовані з підвищеними рівнями білірубіну (≥ 2 × ВМН) без ознак обструкції жовчовивідних шляхів у 0,2 % (5 пацієнтів) у групі босентану та у 0,3 % (6 пацієнтів) у групі плацебо.

При сукупному аналізі 100 пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією із неконтрольованих педіатричних досліджень FUTURE 1/2 та FUTURE 3/Extension підвищення рівнів печінкових амінотрансфераз в ≥ 3 × ВМН спостерігалося у 2 % пацієнтів.

У рамках дослідження FUTURE-4, в яке було включено 13 новонароджених з персистуючою легеневою артеріальною гіпертензією новонароджених, які отримували лікування босентаном в дозі 2 мг/кг два рази на добу впродовж менше 10 днів (діапазон становив 0,5-10,0 днів), не спостерігалося випадків підвищення рівнів печінкових амінотрансфераз у ≥ 3 × ВМН впродовж лікування, проте був відзначений один випадок розвитку гепатиту через 3 дні після завершення лікування босентаном.

Гемоглобін

У рамках плацебо-контрольованих досліджень серед дорослих пацієнтів про зниження концентрації гемоглобіну до рівня нижче 10 г/дл від вихідного рівня було повідомлено у 8,0 % пацієнтів, які застосовували босентан, та у 3,9 % пацієнтів, які отримували плацебо (див. розділ «Особливості застосування»).

При сукупному аналізі 100 дітей із легеневою артеріальною гіпертензією з неконтрольованих педіатричних досліджень FUTURE 1/2 та FUTURE 3/Extension зниження концентрації гемоглобіну до рівня нижче 10 г/дл від вихідного рівня було зафіксовано у 10,0 % пацієнтів. Випадків зниження концентрації гемоглобіну нижче 8 г/дл не було.

У рамках дослідження FUTURE-4 у 6 з 13 новонароджених із персистуючою легеневою артеріальною гіпертензією новонароджених, які застосовували босентан, відзначалося зниження концентрації гемоглобіну від нормального діапазону на вихідному рівні до концентрації, нижчої від нижньої межі норми, впродовж лікування препаратом.

Термін придатності. 24 місяці.

Умови зберігання.

Не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

№ 56 (14х4): по 14 таблеток у блістері; по 4 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

ТОВ «Зентіва».

Зентіва Саглик Урунлері Санаї ве Тіджарет А.Ш.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

У кабеловни 130, 102 37 Прага 10, Долні Мєхолупи, Чеська Республіка.

Район Кючюккариштиран, вул. Меркез, буд. 223/А 39780, Бююккариштиран/Люлебургаз-Киркларелі, Туреччина.