Тритаце®

Инструкция по применению

ТРИТАЦЕ®

(TRITACE®)

Состав

действующее вещество: рамиприл;

1 таблетку 5 мг содержит рамиприлу 5 мг;

вспомогательные вещества: гипромелоза, крахмал прежелатинизований, целлюлоза микрокристаллическая, железа оксид красен(Е 172), натрию стеарилфумарат;

1 таблетка 10 мг содержит 10 мг рамиприлу;

вспомогательные вещества: гипромелоза, крахмал прежелатинизований, целлюлоза микрокристаллическая, натрию стеарилфумарат.

Врачебная форма. таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 5 мг: бледно-розовые вытянутые таблетки с распределительной черточкой с обеих сторон; верхний штамп: 5 и лого компании*, нижний штамп: 5 и HMP* (порядок нанесения штампов может изменяться);

таблетки по 10 мг: белые или почти белые вытянутые таблетки с распределительной черточкой с обеих сторон; верхний штамп: НМО/НМО.

Фармакотерапевтична группа. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента(АПФ). Ингибиторы АПФ монокомпонентные. Раміприл. Код АТХ С09А А05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Раміприлат, активный метаболит пролекарств − рамиприлу, является ингибитором фермента дипептидилкарбоксипептидази И(синонимы: ангиотензинпревращающий фермент; киназа ІІ). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина И на ангиотензин ІІ(активное сосудосуживающее вещество) и расщепление активного вазодилататора брадикинина. Уменьшения образования ангиотензину II и притеснение расщепления брадикинина приводят к расширению сосудов. Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерону, рамиприлат вызывает уменьшение секреции альдостерону. Реакция на монотерапию ингибиторами АПФ в среднем была менее выраженной у пациентов негроидной расы(афро-карибского происхождения) с артериальной гипертензией(популяция, для которой характерный низкий уровень ренину при артериальной гипертензии), чем у пациентов, которые являются представителями других рас.

Антигипертензивные свойства. Прием рамиприлу приводит к значительному снижению периферического артериального сопротивления. Как правило, значительных изменений почечного плазмотоку или скорости клубочковой фильтрации не происходит. Назначение рамиприлу пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления как в горизонтальном, так и в вертикальном положении больного, который не сопровождается компенсаторным повышением частоты сердечных сокращений.

В большинстве пациентов антигипертензивный эффект наступает через 1 − 2 часы после перорального приема разовой дозы препарата. Максимальный эффект после перорального приема разовой дозы обычно наступает через 3 − 6 часы. Антигипертензивный эффект после приема разовой дозы обычно хранится в течение 24 часов.

При длительном лечении с применением рамиприлу максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3 − 4 недели. Доказано, что при долговременной терапии антигипертензивный эффект хранится в течение 2 лет.

Внезапное прекращение приема рамиприлу не вызывает быстрого и чрезмерного повышения артериального давления(феномен рикошета).

Сердечная недостаточность. Доказано, что применен как дополнение к традиционной терапии диуретиками и, если необходимо, сердечными гликозидами рамиприл является эффективным для пациентов с сердечной недостаточностью ІІ− IV функциональных классов за NYHA. Препарат обнаруживает благоприятное влияние на сердечную гемодинамику(снижение давления наполнения левого и правого желудочков, общего периферического сосудистого сопротивления, повышения сердечных выбросов и улучшения сердечного индекса). Он также уменьшает нейроэндокринную активацию.

Клиническая эффективность и безопасность.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний /нефропротекция.

Было проведено превентивное плацебо-контролируемое исследование(исследование HOPE) за участием свыше 9 200 пациентов, которые дополнительно к стандартной терапии получали рамиприл. В этом исследовании участвовали пациенты с высоким риском возникновения сердечно-сосудистого заболевания после перенесенного атеротромботичного сердечно-сосудистого заболевания(наличие в анамнезе ишемической болезни сердца, инсульта или заболевания периферических сосудов) или пациенты с сахарным диабетом, которые имели по крайней мере еще один дополнительный фактор риска(документально подтверждена микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышенный уровень общего холестерина, холестерина липопротеина низкой плотности или курения).

Это исследование продемонстрировало, что рамиприл статистически достоверно уменьшает частоту возникновения инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смерти и инсульта как отдельно, так и в комбинации(первичная комбинированная конечная точка).

Таблица 1. Исследование HOPE : основные результаты

В ходе исследования MICRO - HOPE, проведение которого было предварительно запланировано в рамках исследования HOPE, изучался эффект, который возникал при добавлении рамиприлу в дозе 10 мг к существующей схеме лечения сравнительно с плацебо в 3577 пациентов в возрасте от 55 лет(верхнего векового ограничения не было) с нормальным или повышенным артериальным давлением, большинство из которых болела сахарным диабетом 2-го типа(и имела по меньшей мере один фактор сердечно-сосудистого риска).

Результаты первичного анализа продемонстрировали, что в 117(6,5 %) участников исследования, которые получали рамиприл, и в 149(8,4 %), которые получали плацебо, развилась выраженная нефропатия, которая отвечает относительному снижению риска на 24 %; 95 % ДІ [3-40], p =3D 0,027.

Исследование REIN, многоцентровое рандомизировано двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах, проводилось с целью оценки влияния лечения рамиприлом на интенсивность снижения скорости клубочковой фильтрации(ШКФ) у 352 пациентов с нормальным или повышенным артериальным давлением(возрастом 18 − 70 годы), в которых наблюдалась легкая(среднее количество выведенного белка с мочой > 1 и < 3 г/за сутки) или тяжелая протеинурия(≥ 3 г/за сутки) в результате хронической недиабетической нефропатии. Обе подгруппы были проспективно стратифицированы.

Результаты основного анализа состояния пациентов с наиболее тяжелой протеинурией(подгруппа, которая досрочно прекратила участие в исследовании, поскольку была доказанная польза от лечения в группе рамиприлу) продемонстрировали, что средняя интенсивность снижения ШКФ при местах была ниже при применении рамиприлу, чем при применении плацебо : − 0,54(0,66) сравнительно с − 0,88(1,03) мл/хв/місяць, p =3D 0,038. Таким образом, межгрупповая разница представляла 0,34 [0,03 − 0,65] мл/хв/місяць и приблизительно 4 мл/хв/рік; 23,1 % пациенты группы рамиприлу достигли комбинированной вторичной конечной точки - удваивание концентрации креатинина в плазме крови та/або терминальная стадия заболевания почек(необходимость проведения гемодиализа или трансплантации почки) - сравнительно с 45,5 % в группе плацебо(p =3D 0,02).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС). В двух масштабных рандомизированных контролируемых исследованиях [ONTARGET(исследование влияния телмисартану как монотерапии и в комбинации из рамиприлом на общую конечную точку) и VA NEPHRON - D(исследование диабетической нефропатии у ветеранов)] изучалось применение комбинации ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II.

Исследование ONTARGET проводилось при участии пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или с сахарным диабетом 2-го типа с сопутствующими признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON - D участвовали пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали значимых преимуществ комбинированной терапии относительно почечных и/или сердечно-сосудистых последствий и смертности, тогда как при этом наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотензии в сравнении с монотерапией. Учитывая подобные фармакодинамични характеристики этих препаратов, эти результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Следовательно, ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентамз диабетической нефропатией.

Исследования ALTITUDE(исследование влияния алискирену на состояние пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных конечных точек) оценивали преимущества добавления алискирену к стандартной терапии ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или обеими патологиями. Это исследование было завершено досрочно через повышение риска нежелательных клинических последствий. В группе приема алискирену в сравнении с группой приема плацебо была отмечена большая частота случаев смерти по сердечно-сосудистым причинам и инсульту, а также повышению частоты серьезных нежелательных явлений, которые являли собой особенный интерес(гиперкалиемии, артериальной гипотензии и дисфункции почек).

Вторичная профилактика после перенесенного острого инфаркта миокарда. В исследовании AIRE участвовали свыше 2000 пациентов с преходящими/постоянными симптомами сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда. Лечения рамиприлом начинали через 3-10 дни после возникновения острого инфаркта миокарда. Это исследование продемонстрировало, что по завершению периода дальнейшего наблюдения, который в среднем представлял 15 месяцы, смертность в группе, которая получала рамиприл, представляла 16,9 %, а в группе плацебо - 22,6 %. Это означает абсолютное снижение смертности на 5,7 % и относительное снижение риска на 27 % (95 % ДІ [11 − 40 %]).

Педиатрическая популяция. В ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования при участии 244 педиатрических пациентов с артериальной гипертензией(в 73 % из которых была первичная артериальная гипертензия) возрастом 6 − 16 годы участники получали низкие, средние или высокие дозы рамиприлу с целью достижения у них плазменных концентраций рамиприлату, которые отвечают диапазону доз для взрослых 1,25 мг; 5 мг и 20 мг из расчета за массой тела. По окончании периода 4 недели было выявлено, что рамиприл был неэффективным относительно конечной точки - снижения систолического артериального давления, однако он снижал диастоличний давление при применении наивысшей дозы исследуемого диапазона. Было показано, что как средние, так и высокие дозы рамиприлу снижают систолический и диастоличний артериальное давление на статистически значимую величину у детей с подтвержденной артериальной гипертензией.

Такого эффекта не наблюдалось в ходе 4-недельного рандомизированного двойного-слепого исследования с повышением дозы, где оценивался эффект отмены лекарственного средства и в котором участвовали 218 педиатрические пациенты возрастом 6 − 16 годы(в 75 % из которых была первичная артериальная гипертензия). В ходе этого исследования потом отмены препарата наблюдалось умеренное рикошетное повышение как диастоличного, так и систолического давления, однако оно не было статистически значимым для возвращения давления до исходного уровня во всех группах доз исследуемого диапазона рамиприлу [низкие дозы(0,625 мг - 2,5 мг), средние дозы(2,5 мг - 10 мг) или высокие дозы(5 мг - 20 мг)] из расчета за массой тела. В исследуемой педиатрической популяции рамиприл не обнаруживал линейного дозозависимого эффекта.

Фармакокинетика.

Всасывание. После перорального приема рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови достигаются в течение 1 часа. Учитывая количество вещества, выявленного в моче, степень всасывания представляет по меньшей мере 56 % и на него существенно не влияет наличие еды в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболиту рамиприлату после перорального применения рамиприлу в дозе 2,5 мг и 5 мг представляет 45 %.

Максимальная концентрация в плазме крови рамиприлату, единственного активного метаболиту рамиприлу, достигаются через 2 − 4 часы после приема рамиприлу. После применения обычных доз рамиприлу 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлату в плазме крови достигается приблизительно на 4 день лечения.

Распределение. Связывание рамиприлу с белками плазмы крови представляет приблизительно 73 %, а рамиприлату - 56 %.

Метаболизм. Раміприл почти полностью метаболизуеться к рамиприлату, дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронидив рамиприлу и рамиприлату.

Выведение. Выведение метаболитив происходит преимущественно путем почечной экскреции. Снижение концентрации рамиприлату в плазме крови является многофазным. Через мощное насичувальне связывание из АПФ и медленную диссоциацию из связи с ферментом рамиприлат имеет пролонгированную терминальную фазу выведения при очень низких концентрациях в плазме крови.

После приема повторных доз рамиприлу 1 раз в сутки эффективный период полувыведения представляет 13 − 17 часы для доз 5 − 10 мг и больше для низших доз(1,25 − 2,5 мг). Разница предопределена тем, что способность фермента к связыванию из рамиприлатом есть насичувальной.

При пероральном приеме разовой дозы препарата ни рамиприл, ни его метаболит не оказывались в грудном молоке. Однако неизвестно, какой эффект имеет прием повторных доз.

Пациенты с нарушением функции почек(см. раздел "Способ применения и дозы"). У пациентов с нарушением функции почек почечная экскреция рамиприлату снижена, а почечный клиренс рамиприлату пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации рамиприлату в плазме, которая снижается медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушением функции печенки(см. раздел "Способ применения и дозы"). У пациентов с нарушением функции печенки метаболизм рамиприлу с образованием рамиприлату был замедлен через снижение активности печеночных эстераз, а уровни рамиприлу в плазме крови у этих пациентов были повышены. Впрочем максимальные концентрации рамиприлату у этих пациентов не отличались от таких у лиц с нормальной функцией печенки.

Кормление груддю. После применения однократной дозы рамиприлу перорально его уровни в грудном молоке были ниже границе выявления. Однако эффект при многократном приложении не известен.

Педиатрическая популяция. Фармакокінетичний профиль рамиприлу исследовался в 30 педиатрических пациентов с артериальной гипертензией возрастом 2 − 16 годы с массой тела >10 кг. После применения доз от 0,05 до 0,2 мг/кг рамиприл быстро и в значительной мере метаболизувався к рамиприлату. Максимальная концентрация рамиприлату в плазме крови достигалась через 2 − 3 часы. Клиренс рамиприлату в значительной мере коррелировал с логарифмом массы тела(p<0,01), а также с дозой препарата(p<0,001). Клиренс и объем распределения увеличивались прямо пропорционально возраста детей в каждой группе дозирования. При применении дозы 0,05 мг/кг у детей были достигнуто уровни экспозиции, которые были сравнимыми с экспозицией у взрослых при применении дозы 5 мг рамиприлу. В результате применения дозы 0,2 мг/кг у детей достигались ровные экспозиции, которые были выше, чем при применении максимальной рекомендованной дозы 10 мг на сутки у взрослых.

Доклинические данные из безопасности. При пероральном приложении грызунам и собакам выяснилось, что рамиприл не вызывает острых токсичных явлений. Исследования с длительным пероральным введением препарата проводили на крысах, собаках и обезьянах. Во всех этих трех видов животных наблюдались изменения электролитного баланса и картины крови. У собак и обезьян, которые получали препарат в дозе 250 мг/кг массы тела на сутки, было замечено значительное увеличение юкстагломерулярного аппарата, который является проявлением фармакодинамичной активности рамиприлу. Крысе, собаки и обезьяны переносили суточные дозы препарата, которые представляли 2; 2,5 и 8 мг/кг массы тела на сутки соответственно. При этом нежелательные эффекты у них не возникали.

Исследования репродуктивной токсичности, проведенные на крысах, кролях и обезьянах, не выявили никаких тератогенных свойств препарата. Негативного влияния на фертильность не наблюдалось ни у самцов, ни у самок крыс.

Введение рамиприлу самкам крыс во время беременности и лактации приводило к необоротному повреждению почек(расширение почечной миски) в потомства при применении доз 50 мг/кг массы тела на сутки и выше.

Многочисленные испытания на мутагенность с применением разных тест-систем не выявили мутагенных или генотоксичних свойств рамиприлу.

Клинические характеристики

Показание

Лечение артериальной гипертензии.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний : снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов из:

- выраженным сердечно-сосудистым заболеванием атеротромботичного генеза(наличие в анамнезе ишемической болезни сердца или инсульта или заболевания периферических сосудов);

- диабетом, которые имеют по меньшей мере один фактор сердечно-сосудистого риска(см. раздел "Фармакологические свойства").

Лечение заболевания почек :

- начальная клубочковая диабетическая нефропатия, о которой свидетельствует наличие микроальбуминурии;

- выражена клубочковая диабетическая нефропатия, о которой свидетельствует наличие макропротеинурии, у пациентов, которые имеют по меньшей мере один фактор сердечно-сосудистого риска(см. раздел "Фармакологические свойства");

- выражена клубочковая недиабетическая нефропатия, о которой свидетельствует наличие макропротеинурии ≥ 3 г/на сутки(см. раздел "Фармакологические свойства").

Лечение сердечной недостаточности, которая сопровождается клиническими проявлениями.

Вторичная профилактика после перенесенного острого инфаркта миокарда : уменьшение смертности во время острой стадии инфаркта миокарда у пациентов с клиническими признаками сердечной недостаточности при условии начала лечения больше чем через 48 часы после возникновения острого инфаркта миокарда.

Противопоказание

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, которые входят в состав препарата, или к другим ингибиторам АПФ(ангиотензинпревращающего фермента) (см. раздел "Состав").

Наличие в анамнезе ангионевротического отека(наследственного, идиопатического или ранее перенесенного на фоне применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ).

Одновременное приложение из сакубитрилом/валсартаном(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии при наличии единственной функционирующей почки.

Беременность и планирование беременности(см. раздел "Применения в период беременности и кормления груддю").

Раміприл не следует применять пациентам с артериальной гипотензией или гемодинамически нестабильными состояниями.

Одновременное применение препарата Тритаце® с препаратами, которые содержат алискирен, противопоказанное пациентам с сахарным диабетом или почечной дисфункцией(скорость клубочковой фильтрации(ШКФ) < 60 мл/хв/1,73 м2) (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакодинамика").

Необходимо избегать одновременного применения ингибиторов АПФ и экстракорпоральных методов лечения, которые приводят к контакту крови с негативно заряженными поверхностями(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Данные клинических исследований продемонстрировали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС) путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирену ассоциируется с повышенной частотой возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек(в том числе острая почечная недостаточность), в сравнении с применением лишь одного средства, которое влияет на РААС(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения" и "Фармакодинамика").

Противопоказанные комбинации.

Одновременное применение ингибиторов АПФ из сакубитрилом/валсартаном противопоказанное через повышенный риск развития ангионевротического отека(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения"). Лечение рамиприлом следует начинать лишь через 36 часы после приема последней дозы сакубитрилу/валсартану. Лечение сакубитрилом/валсартаном следует начинать лишь через 36 часы после приема последней дозы рамиприл.

Методы экстракорпоральной терапии, в результате которых происходит контакт крови с негативно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой интенсивностью потока(например мембран из полиакрилонитрила) и аферез липопротеина низкой плотности с применением декстрана сульфата, учитывая повышенный риск развития тяжелых анафилактоидних реакций(см. раздел "Противопоказания"). Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос об использовании другой диализной мембраны или применении другого класса антигипертензивных средств.

Комбинации, которые требуют мер предосторожностей.

Соли калия, гепарин, калийзберигаючи диуретики и другие активные вещества, которые увеличивают уровень калия в плазме крови(включая антагонисты ангиотензина ІІ, триметоприм и его фиксированные комбинации из сульфаметоксазолом, такролимус, циклоспорин). Может возникнуть гиперкалиемия, потому нужно тщательным образом контролировать уровень калия в плазме крови.

Антигипертензивные лекарственные средства(например диуретики) и другие вещества, способные снижать артериальное давление(например нитраты, трициклични антидепрессанты, анестетики, алкоголь, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Следует ожидать увеличения риска возникновения артериальной гипотензии(см. раздел "Особенности применения" относительно диуретиков).

Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества(например изопротеренол, добутамин, допамин, эпинефрин), которые могут уменьшить антигипертензивный эффект препарата Тритаце®. Рекомендуется тщательным образом контролировать артериальное давление.

Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут вызывать изменения картины крови. Повышенная вероятность возникновения гематологических реакций(см. раздел "Особенности применения").

Соле лития. Ингибиторы АПФ могут уменьшить экскрецию лития, который может привести к увеличению токсичности лития. Необходимо тщательным образом контролировать уровень лития.

Противодиабетические средства, включая инсулин. Могут возникнуть гипогликемические реакции. Рекомендуется тщательным образом контролировать уровень глюкозы в крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП) и ацетилсалициловая кислота. Ожидается снижение антигипертензивного эффекта препарата Тритаце®. Более того, одновременное применение ингибиторов АПФ и НПЗП может сопровождаться повышенным риском ухудшения функции почек и увеличением уровня калия в крови.

Соль. При чрезмерном потреблении соли возможное послабление гипотензивного эффекта препарата.

Специфическая гипосенсибилизация. В результате ингибування АПФ растет вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидних реакций на яд насекомых. Считается, что такой эффект может также наблюдаться и относительно других аллергенов.

Ингибиторы мишени рапамицину у млекопитающих(mTOR) или вилдаглиптин. Возможное повышение риска развития ангионевротического отека у пациентов, которые одновременно получают такие средства, как ингибиторы mTOR(например темсиролимус, еверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин. Начинать такую терапию следует с осторожностью(см. раздел "Особенности применения").

Рацекадотрил. Сообщалось о потенциальном росте риска развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибитора НЭП(нейтральной ендопептидази), например рацекадотрилу(см. раздел "Особенности применения").

Сакубітрил/валсартан. Одновременное применение ингибиторов АПФ из сакубитрилом / валсартаном противопоказанное через повышенный риск развития ангионевротического отека.

Особенности применения

Особенные группы пациентов

Беременность. Лечения ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина ІІ не следует начинать в период беременности. За исключением случаев, когда продолжения лечения ингибитором АПФ / антагонистами рецепторов ангиотензина ІІ являются абсолютно необходимым, пациенток, которые планируют забеременеть, необходимо перевести на другой антигипертензивный препарат, применение которого в период беременности признано безопасным. Как только будет диагностирована беременность, лечение ингибиторами АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина ІІ следует немедленно прекратить и в случае необходимости начать лечение другим препаратом(см. разделы "Противопоказания" и "Применения в период беременности или кормления груддю").

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС). Существуют доказательные данные в пользу того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирену повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек(в том числе развитию острой почечной недостаточности). В связи с этим двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирену не рекомендуется(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакодинамика").

Если терапия в виде такой двойной блокады расценивается как абсолютно необходима, она должна применяться лишь под надзором специалиста и при условии частого и тщательного контроля функции почек, содержимого электролитов и уровня артериального давления.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Пациенты, в которых существует особенный риск возникновения артериальной гипотензии.

Пациенты со значительным повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. У пациентов со значительным повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы существует риск внезапного значительного снижения артериального давления и ухудшения функции почек в результате притеснения АПФ, особенно если ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик назначают впервые или впервые повышают дозу. Существенного повышения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которое нуждается медицинского надзора, в том числе постоянного контроля артериального давления, можно ожидать, например, у пациентов:

- с тяжелой артериальной гипертензией;

- с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью;

- с гемодинамически значимым препятствием для притоку или оттока крови из левого желудочка(например со стенозом аортального или митрального клапана);

- с односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки;

- в которых существует или может развиться недостаток жидкости или электролитов(включая тех, кто получает диуретики);

- с циррозом печенки та/або асцитом;

- которым выполняют большие хирургические вмешательства или во время анестезии с применением препаратов, которые вызывают артериальную гипотензию.

Как правило, рекомендуется провести коррекцию дегидратации, гиповолемии или недостатка электролитов к началу лечения(однако для пациентов с сердечной недостаточностью такие корегуючи мероприятия следует тщательным образом взвесить относительно риска возникновения перегрузки объемом).

Транзиторная или персистуюча сердечная недостаточность после инфаркта миокарда.

Пациенты, в которых существует риск возникновения сердечной или церебральной ишемии в случае острой артериальной гипотензии. В начальной фазе лечения нужен особенный медицинский надзор.

Пациенты пожилого возраста. См. раздел "Способ применения и дозы".

Хирургическое вмешательство. Если это возможно, то лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, такими как рамиприл, следует прекратить за 1 день до проведения хирургического вмешательства.

Контроль за функцией почек. Функцию почек нужно оценивать к и во время проведения лечения и корегувати дозу, особенно в первые недели лечения. Особенно тщательный контроль нужен по состоянию пациентов с нарушением функции почек(см. раздел "Способ применения и дозы"). Существует риск ухудшения почечной функции, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после трансплантации почки, а также в случае поражении почечных сосудов, в том числе у пациентов с гемодинамически значимым односторонним стенозом почечной артерии.

Ангионевротический отек. У пациентов, которые получали ингибиторы АПФ, включая рамиприл, наблюдался ангионевротический отек(см. раздел "Побочные реакции"). Этот риск повышается у пациентов, которые одновременно получают такие лекарственные средства, как ингибиторы мишени рапамицину у млекопитающих(mTOR) (например темсиролимус, еверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин или рацекадотрил.

Комбинация рамиприлу из сакубитрилом/валсартаном противопоказанная через повышенный риск развития ангионевротического отека(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

В случае развития ангионевротического отека прием препарата Тритаце® следует прекратить. Нужно немедленно начать неотложную терапию. Пациент должен находиться под медицинским надзором в течение по меньшей мере 12 − 24 часов и может быть выписан после полного исчезновения симптомов.

У пациентов, которые получали ингибиторы АПФ, включая Тритаце®, наблюдались случаи ангионевротического отека кишечнику(см. раздел "Побочные реакции"). Эти пациенты жаловались на боль в животе(с тошнотой/блюет или без них).

Анафилактические реакции во время десенсибилизации. При применении ингибиторов АПФ вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидних реакций на яд насекомых и другие аллергены увеличивается. Перед проведением десенсибилизации следует временно прекратить прием препарата Тритаце®.

Контроль электролитного равновесия. Гиперкалиемия. У некоторых пациентов, которые получали ингибиторы АПФ, включая препарат Тритаце®, наблюдалось возникновение гиперкалиемии. К группе риска возникновения гиперкалиемии принадлежат пациенты с почечной недостаточностью, пациенты в возрасте от 70 лет, пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом, пациенты, которые принимают соли калия, калийзберигаючи диуретики, а также другие активные вещества, которые повышают содержимое калия в плазме крови, или пациенты с такими состояниями, как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз. Если совместимое применение вышеупомянутых препаратов считается целесообразным, то рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в плазме крови(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Контроль электролитного равновесия. Гіпонатріємія. У некоторых пациентов, которые получали рамиприл, наблюдался синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона с дальнейшим развитием гипонатриемии. Рекомендуется регулярно контролировать сывороточные уровни натрия у лиц пожилого возраста и у других пациентов, которые имеют риск развития гипонатриемии.

Нейтропения/агранулоцитоз. Случаи нейтропении/агранулоцитоза, а также тромбоцитопении и анемии наблюдались редко. Также сообщалось о подавлении функции костного мозга. С целью выявления возможной лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в крови. Более частый контроль желательно проводить в начале лечения и за пациентами с нарушенной функцией почек, сопутствующим коллагенозом(например системной красной волчанкой или склеродермией) или теми, кто принимает другие лекарственные средства, которые могут повлечь изменения картины крови(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Побочные реакции").

Этнические отличия. Ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, гипотензивное действие рамиприлу может быть менее выраженным у пациентов негроидной расы в сравнении с представителями других рас. Это может быть обусловлено тем, что у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией чаще наблюдается артериальная гипертензия с низкой активностью ренину.

Кашель. При применении ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении кашля. Характерным является то, что кашель непродуктивен, длителен и исчезает после прекращения терапии. При дифференциальной диагностике кашля следует помнить при возможность возникновения кашля в результате применения ингибиторов АПФ.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Препарат противопоказано применять беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если беременность установлена во время терапии, прием препарата следует немедленно прекратить и, если необходимо, заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным(см. раздел "Противопоказания").

Кормление груддю. Через нехватку информации относительно применения рамиприлу во время кормления груддю(см. раздел "Фармакологические свойства") не рекомендуется назначать этот препарат женщинам, которые кормят груддю, и желательно предоставлять преимущество другим лекарственным средствам, применение которых во время лактации является безопаснее, особенно при грудном выкармливании новорожденных или недоношенных младенцев.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Некоторые побочные эффекты(например симптомы снижения артериального давления, такие как головокружение) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и снижать скорость его реакции, которая является рискованным в ситуациях, когда эти качества имеют особенно большое значение(например при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами).

Это, как правило, возможное в начале лечения или при переходе из терапии другими препаратами на лечение препаратом Тритаце®. После приема первой дозы или дальнейшего повышения дозы не желательно руководить транспортным средством или работать с другими механизмами в течение нескольких часов.

Способ применения и дозы

Препарат для перорального приложения.

Препарат Тритаце® рекомендуется принимать ежедневно в одно и то же время. Препарат можно принимать к, под время и после еды, поскольку прием еды не влияет на биодоступность препарата. Таблетки Тритаце® следует глотать целыми, запивая водой. Их нельзя разжевывать или измельчать.

При невозможности применения назначенной дозы применять рамиприл в соответствующем дозировании.

Взрослые.

Пациенты, которые применяют диуретики. В начале лечения препаратом Тритаце® может возникать артериальная гипотензия, развитие которой является вероятнее у пациентов, которые одновременно получают диуретики. В подобных случаях рекомендуется обнаруживать осторожность, поскольку у этих пациентов возможное снижение ОЦК та/або количества электролитов.

Если возможно, желательно прекратить применение диуретика за 2 − 3 дни к началу лечения препаратом Тритаце® (см. раздел "Особенности применения").

У пациентов с артериальной гипертензией, которым нельзя отменить диуретик, лечение препаратом Тритаце® следует начинать с дозы 1,25 мг(применять рамиприл в соответствующем дозировании). Следует тщательным образом контролировать функцию почек и уровень калия в крови. Дальнейшее дозирование препарата Тритаце® следует корегувати в зависимости от целевого уровня артериального давления.

Артериальная гипертензия.

Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от особенностей состояния пациента(см. раздел "Особенности применения") и результатов контрольных измерений артериального давления. Тритаце® можно применять как монотерапию или в комбинации с другими классами антигипертензивных лекарственных средств(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения" "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакодинамика").

Начальная доза. Лечение препаратом Тритаце® следует начинать постепенно, начиная с рекомендованной начальной дозы 2,5 мг(применять рамиприл в соответствующем дозировании) на сутки.

У пациентов со значительной активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы после приема начальной дозы может возникать значительное снижение артериального давления. Для таких пациентов рекомендованная начальная доза представляет 1,25 мг(применять рамиприл в соответствующем дозировании), а их лечение нужно начинать под медицинским надзором(см. раздел "Особенности применения").

Титрование дозы и пидтримуюча доза. Дозу можно удваивать каждые 2 − 4 недели к достижению целевого уровня артериального давления; максимальная доза препарата Тритаце® представляет 10 мг на сутки. Как правило, препарат принимают 1 раз в сутки.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний.

Начальная доза. Рекомендованная начальная доза препарата Тритаце® представляет 2,5 мг(применять рамиприл в соответствующем дозировании) 1 раз в сутки.

Титрование дозы и пидтримуюча доза. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата дозу следует постепенно увеличивать. Рекомендуется удвоить дозу через 1 − 2 недели лечение, а потом - еще через 2 − 3 недели - увеличить ее к целевой пидтримуючеи дозе 10 мг 1 раз в сутки.

Лечение заболевания почек.

Пациенты с диабетом и микроальбуминуриею.

Начальная доза. Рекомендованная начальная доза препарата Тритаце® представляет 1,25 мг(применять рамиприл в соответствующем дозировании) 1 раз в сутки.

Титрование дозы и пидтримуюча доза. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата при дальнейшем лечении дозу увеличивают. Через 2 недели лечения разовую суточную дозу рекомендуется удвоить до 2,5 мг(применять рамиприл в соответствующем дозировании), а потом до 5 мг еще через 2 недели лечения.

Пациенты с диабетом и по меньшей мере одним фактором сердечно-сосудистого риска.

Начальная доза. Рекомендованная начальная доза препарата Тритаце® представляет 2,5 мг(применять рамиприл в соответствующем дозировании) 1 раз в сутки.

Титрование дозы и пидтримуюча доза. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата при дальнейшем лечении дозу увеличивают. Через 1 − 2 недели лечение суточную дозу препарата Тритаце® рекомендуется удвоить до 5 мг, а потом до 10 мг еще через 2 − 3 недели лечение. Целевая суточная доза представляет 10 мг.

Пациенты с недиабетической нефропатией, о которой свидетельствует наличие макропротеинурии ≥ 3 г/на сутки.

Начальная доза. Рекомендованная начальная доза препарата Тритаце® представляет 1,25 мг(применять рамиприл в соответствующем дозировании) 1 раз в сутки.

Титрование дозы и пидтримуюча доза. В зависимости от индивидуальной переносимости пациентом препарата при дальнейшем лечении дозу увеличивают. Через 2 недели лечения разовую суточную дозу рекомендуется удвоить до 2,5 мг(применять рамиприл в соответствующем дозировании), а потом до 5 мг еще через 2 недели лечения.

Сердечная недостаточность с клиническими проявлениями.

Начальная доза. Для пациентов, состояние которых стабилизировалось после лечения диуретиками, рекомендованная начальная доза представляет 1,25 мг(применять рамиприл в соответствующем дозировании) на сутки.

Титрование дозы и пидтримуюча доза. Дозу препарата Тритаце® титруют путем ее удваивания через каждые 1 − 2 недели к достижению максимальной суточной дозы 10 мг. Желательно распределить дозу на 2 приемы.

Вторичная профилактика после перенесенного острого инфаркта миокарда при наличии сердечной недостаточности.

Начальная доза. Через 48 часы после возникновения инфаркта миокарда пациентам, состояние которых есть клинически и гемодинамически стабильным, назначают начальную дозу 2,5 мг(применять рамиприл в соответствующем дозировании) 2 разы на сутки на протяжении 3 дней. Если начальная доза 2,5 мг(применять рамиприл в соответствующем дозировании) переносится плохо, тогда следует применять дозу 1,25 мг(применять рамиприл в соответствующем дозировании). 2 разы на сутки на протяжении 2 дней с дальнейшим повышением до 2,5 мг(применять рамиприл в соответствующем дозировании) и 5 мг 2 разы на сутки. Если дозу нельзя повысить до 2,5 мг(применять рамиприл в соответствующем дозировании) 2 разы на сутки, лечение следует отменить.

Титрование дозы и пидтримуюча доза. В дальнейшем суточную дозу повышают путем ее удваивания с интервалом в 1 − 3 дни к достижению целевой пидтримуючеи дозы 5 мг 2 разы на сутки.

Когда это возможно, пидтримуючу суточную дозу распределяют на 2 приемы.

Если дозу нельзя повысить до 2,5 мг(применять рамиприл в соответствующем дозировании) 2 разы на сутки, лечение следует отменить. Опыту лечения пациентов с тяжелой(IV функционального класса за классификацией Нью-йоркской кардиологической ассоциации(NYHA)) сердечной недостаточностью сразу после инфаркта миокарда все еще недостаточно. Если все же принято решение о лечении таких пациентов этим препаратом, рекомендуется начинать терапию с дозы 1,25 мг(применять рамиприл в соответствующем дозировании) 1 раз в сутки и любое ее увеличение проводить с чрезвычайной осторожностью.

Особенные категории пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек. Суточная доза для пациентов с нарушением функции почек зависит от показателя клиренса креатинина(см. раздел "Фармакологические свойства") :

- если клиренс креатинина представляет ≥ 60 мл/хв, необходимости в коррекции начальной дозы(2,5 мг/сутки(применять рамиприл в соответствующем дозировании)) нет, а максимальная суточная доза − 10 мг;

- если клиренс креатинина представляет 30 − 60 мл/хв, необходимости в коррекции начальной дозы(2,5 мг/сутки(применять рамиприл в соответствующем дозировании)) нет, а максимальная суточная доза − 5 мг;

- если клиренс креатинина представляет 10 − 30 мл/хв, начальная суточная доза представляет 1,25 мг/сутки(применять рамиприл в соответствующем дозировании), а максимальная суточная доза − 5 мг;

- пациенты с артериальной гипертензией, которые находятся на гемодиализе, : при гемодиализе рамиприл выводится незначительной мерой; начальная доза представляет 1,25 мг(применять рамиприл в соответствующем дозировании), а максимальная суточная доза - 5 мг; препарат следует принимать через несколько часов после проведения сеанса гемодиализа.

Пациенты с нарушением функции печенки(см. раздел "Фармакологические свойства"). Лечение препаратом Тритаце® пациентов с нарушениями функции печенки следует начинать под тщательным медицинским надзором, а максимальная суточная доза в таких случаях должна представлять 2,5 мг(применять рамиприл в соответствующем дозировании).

Пациенты пожилого возраста. Начальная доза должна быть ниже, а дальнейшее титрование дозы следует осуществлять более постепенно учитывая высшую вероятность возникновения нежелательных эффектов, особенно у очень старых и немощных пациентов. В таких случаях следует назначать низшую начальную дозу − 1,25 мг рамиприлу(применять рамиприл в соответствующем дозировании).

Также смотрите вышеприведенную информацию относительно дозирования препарата для пациентов, которые получают диуретики.

Деть. Препарат Тритаце® не рекомендуется применять детям(в возрасте до 18 лет), поскольку данных относительно эффективности и безопасности этого препарата для таких пациентов недостаточно.

Передозировка

Симптомами, связанными с передозировкой ингибиторов АПФ, могут быть чрезмерная периферическая вазодилатация(с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардия, нарушение электролитного баланса и почечная недостаточность. По состоянию пациента следует тщательным образом наблюдать и проводить симптоматическую и пидтримуючу терапию. К предложенным лечебным мероприятиям принадлежат первичная детоксикация(промывание желудка, введения адсорбентов), а также мероприятия, направленные на возобновление стабильной гемодинамики, в том числе введение агонистов альфа-1 адренорецепторов или ангиотензина ІІ(ангиотензинамиду). Раміприлат, активный метаболит рамиприлу, плохо выводится из системного кровотока путем гемодиализа.

Побочные реакции

Профиль безопасности препарата Тритаце® содержит данные о постоянном кашле и реакциях, вызванных артериальной гипотензией. К серьезным побочным реакциям принадлежат ангионевротический отек, гиперкалиемия, нарушение функции печенки или почек, панкреатит, тяжелые реакции со стороны кожи и нейтропения/агранулоцитоз.

Частота возникновения побочных реакций классифицируется таким образом: очень часто(≥ 1/10); часто(от ≥ 1/100 к < 1/10); нечасто(от ≥ 1/1 000 к < 1/100); редко(от ≥ 1/10 000 к < 1/1 000); очень редко(< 1/10 000), неизвестно(нельзя рассчитать по имеющимся данным). В каждой группе побочные явления представленные в порядке уменьшения степени их серьезности.

Таблица 2.

Педиатрическая популяция. Безопасность применения рамиприлу изучалась при участии 325 детей и подростков возрастом 2 − 16 годы в ходе 2 клинических исследований. Согласно результатам, характер и степень тяжести нежелательных реакций у детей были подобными тем, которые наблюдаются у взрослых, но частота возникновения некоторых реакций у детей была выше, чем у взрослых, а именно:

Тахикардия, заложенность носа и ринит : часто(то есть от ≥ 1/100 к < 1/10) в педиатрической популяции и нечасто(то есть от ≥ 1/1000 к < 1/100) у взрослых пациентов.

Конъюнктивит: часто(то есть от ≥ 1/100 к < 1/10) в педиатрической популяции и редко(то есть от ≥ 1/10 000 к < 1/1000) у взрослых пациентов.

Тремор и крапивница : нечасто(то есть от ≥ 1/1000 к < 1/100) в педиатрической популяции и редко(то есть от ≥ 1/10 000 к < 1/1000) у взрослых пациентов.

Общий профиль безопасности рамиприлу у детей и взрослых значимо не отличается.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в период после регистрации препарата является важным мероприятием. Они дают возможность продолжать мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства.

Медицинским работникам необходимо сообщать о случаях любых побочных реакций с помощью системы фармаконагляду Украины.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Упаковка. № 28(14х2) : по 14 таблетки в блистере; по 2 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. САНОФІ С.П.А.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

С.С. 17 КМ 22 - 67019 СКОППІТО(АКВИЛА), Италия.