Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЛОЗАП® 100 ПЛЮС

(LOZAP® 100 PLUS)

Состав

действующие вещества: лозартан калию, гидрохлоротиазид;

1 таблетка содержит лозартану калию 100 мг, гидрохлоротиазиду 25 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, магнию стеарат, Opadry 20A52184 желтый (гидроксипропилцеллюлоза, гипромелоза, титану диоксид (Е 171), хинолиновий желтый Aluminium Lake (E 104), железа оксид желтый (E 172), железа оксид черный (E 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: желтые таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой, с черточкой с обеих сторон.

Фармакотерапевтична группа. Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензина ІІ. Антагонисты ангиотензина ІІ и диуретики. Код АТХ C09D A01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Лозап® 100 Плюс - это комбинация лозартану и гидрохлоротиазиду. Компоненты препарата проявляют адитивний антигипертензивный эффект, снижая уровень артериального давления в большей степени, чем каждый из компонентов отдельно. В результате диуретического эффекта гидрохлоротиазид повышает активность ренину плазмы крови(АРП), стимулирует секрецию альдостерону, повышает уровень ангиотензина II и снижает уровень калия в сыворотке крови. Прием лозартану блокирует все физиологичные эффекты ангиотензина II и в результате притеснения эффектов альдостерону может способствовать уменьшению потери калия, связанной с применением диуретика.

Лозартан делает умеренную урикозуричну действую, что проходит в случае отмены препарата.

Гідрохлоротіазид незначительной мерой повышает уровень мочевой кислоты в крови; комбинация лозартану и гидрохлоротиазиду ослабляет гиперурикемию, вызванную диуретиком.

Лозартан

Лозартан - это синтетический антагонист рецептора ангиотензина II(рецепторов типа AT1), предназначенный для перорального приложения. Ангиотензин II - мощное сосудосуживающее вещество - является основным активным гормоном ренин-ангиотензиновой системы и определяющим фактором в патофизиологии артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с рецепторами AT1, которые содержатся во многих видах тканей(например в тканях гладких мышц сосудов, надпочечников, почек и сердца), что приводит к возникновению целого ряда важных биологических эффектов, в том числе к сужению сосудов и стимуляции секреции альдостерону. Ангиотензин ІІ также стимулирует пролиферацию клеток гладких мышц. Лозартан селективно блокирует рецепторы АТ1. Исследованиями in vitro и in vivo доказано, что лозартан и его фармакологически активный метаболит карбоновой кислоты E - 3174 блокируют все физиологически важные эффекты ангиотензина ІІ независимо от его источника или происхождения. Лозартан не связывается с рецепторами других гормонов и не блокирует их или ионные каналы, важные для сердечно-сосудистой регуляции. Кроме того, лозартан не ингибуе АПФ(киназу ІІ) - фермент, который раскладывает брадикинин. Соответственно, не происходит усиления нежелательных эффектов, опосредствованных брадикинином.

При применении лозартану притеснения негативного обратного влияния ангиотензина ІІ на секрецию ренину приводит к повышению активности ренину плазмы крови(АРП). Повышение АРП вызывает увеличение концентрации ангиотензина ІІ в плазме крови. Невзирая на увеличение концентрации этих веществ, антигипертензивная активность и уменьшение концентрации альдостерону в плазме крови хранятся, что свидетельствует об эффективном блокировании рецепторов ангиотензина ІІ. После прекращения приема лозартану значения АРП и ангиотензину ІІ снижаются к начальным уровням в трехдневный период.

Как лозартан, так и его основной активный метаболит, имеют большую афинность к рецепторам АТ1, чем к рецепторам АТ2. Активный метаболит в 10-40 разы активнее, чем лозартан, при пересчете на массу тела.

По результатам исследования, проведенного специально для оценки частоты возникновения кашля у пациентов, которые принимали лозартан, сравнительно с пациентами, которые получали ингибиторы АПФ, частота возникновения кашля у пациентов, которые принимали лозартан или гидрохлоротиазид, была приблизительно одинаковой и в то же время статистически значимо ниже, чем у пациентов, которые принимали ингибиторы АПФ.

Применение лозартану калия у пациентов, которые не болеют сахарным диабетом и которые страдают на артериальную гипертензию с протеинурией, снижает уровень протеинурии, а также фракционную экскрецию альбумина и иммуноглобулина IgG на статистически значимую величину. Лозартан поддерживает скорость клубочковой фильтрации и уменьшает фильтрационную фракцию плазмы крови. Как правило, лозартан снижает концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови(обычно <0,4 мг/дл), и этот эффект является стойким при применении длительной терапии.

Лозартан не влияет на рефлексы вегетативной нервной системы и не имеет пролонгированного влияния на концентрацию норэпинефрина в плазме крови. У пациентов с недостаточностью левого желудочка применения лозартану в дозах 25 мг и 50 мг обнаруживает позитивный гемодинамический и нейрогормональный эффект, который характеризуется повышением индекса объемной скорости кровотока сердца и снижением давления в конечных капиллярах легких, уменьшением системного сосудистого сопротивления, снижением среднего системного артериального давления и скорости сердечных сокращений, а также уменьшением уровней циркулирующих у крови альдостерону и норэпинефрина соответственно. У таких пациентов с сердечной недостаточностью частота возникновения артериальной гипотензии была дозозависимой.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид является тиазидним диуретиком. Механизм антигипертензивного действия тиазидних диуретиков до конца не изучен. Тіазиди нарушают механизм канальцевой реабсорбции электролитов в почках, непосредственно увеличивая экскрецию натрия и хлорида в приблизительно одинаковых объемах. Диуретическое действие гидрохлоротиазиду уменьшает объем плазмы крови, увеличивает активность плазменного ренину и повышает секрецию альдостерону с соответствующим увеличением концентрации калия в моче и потерей бикарбоната, а также увеличением концентрации калия в сыворотке крови. Ренін-альдостероновий цепь является опосредствованным ангиотензином II, потому одновременное применение антагонистов рецептора ангиотензина II может повлечь обратную потерю калия, связанную с применением тиазидних диуретиков.

После перорального приема диурез начинается в течение двух часов, достигает максимума приблизительно через 4 часы и длится приблизительно от 6 до 12 часов. Антигипертензивный эффект хранится до 24 часов.

Немеланомний рак кожи : На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдается кумулятивная дозозависимая связь между ГХТЗ и НМРШ. Одно исследование включало популяцию, которая состояла из 71533 случаев БКК и 8629 случаи ПКК, а контрольная группа - с 1430833 и 172462 случаев, соответственно. Высокий объем применения ГХТЗ(>50000 мг кумулятивный) ассоциировался с откорректированным ВШ 1,29(95% ДІ : 1,23-1,35) при БКК и 3,98(95% ДІ : 3,68-4,31) для ПКК. Четкая зависимость "кумулятивный доза-ответ" наблюдался как для БКК, так и для ПКК. Другое исследование продемонстрировало наличие возможной взаимосвязи между раком губы(ПКК) и применением ГХТЗ : 633 случаи рака губы отвечали 63067 случаям в контрольной группе(использовалась стратегия выборки с учетом риска). Зависимость "кумулятивная доза-эффект" была продемонстрирована с помощью откорректированного отношения шансов(ВШ), которое представляло 2,1(95% ДІ : 1,7-2,6) с увеличением к ВШ 3,9(3,0-4,9) для высокого объема применения(~25000 мг) и ВШ 7,7(5,7-10,5) для наивысшей кумулятивной дозы(~100000 мг) (см. также раздел "Особенности применения").

Фармакокинетика.

Абсорбция

Лозартан

При пероральном приеме лозартан хорошо всасывается и поддается метаболизму при первом прохождении через печенку, в результате чего образуется активный карбоксилированный метаболит и неактивные метаболити. Системная биодоступность лозартану в таблетированной форме представляет приблизительно 33 %. Средние максимальные концентрации лозартану и его активных метаболиту достигаются через 1 час и через 3-4 часы соответственно. При применении лозартану во время обычного приема еды клинически значимого влияния на концентрацию лозартану в плазме крови выявлено не было.

Распределение

Лозартан

Лозартан и его активные метаболит связываются с белками плазмы крови(в основном с альбумином) больше чем на 99 %. Объем распределения лозартану представляет 34 л. Исследования на крысах показали, что лозартан практически не проникает сквозь гематоэнцефалический барьер.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид проникает сквозь плацентный(но не гематоэнцефалический) барьер и в грудное молоко.

Биотрансформация

Лозартан

Приблизительно 14 % дозы лозартану превращается в его активный метаболит. После перорального введения лозартану, меченого 14С, радиоактивность циркулирующей плазмы в первую очередь связана с наличием в ней лозартану и его активного метаболиту.

Кроме активного метаболиту, образуются биологически неактивные, в том числе два основных метаболити, что образуются в результате гидроксилирования бутиловой боковой цепи, и один второстепенный - N- 2-тетразол-глюкуронид.

Выведение

Лозартан

Плазменный клиренс лозартану и его активного метаболиту представляет приблизительно 600 мл/хв и
50 мл/хв соответственно. Почечный клиренс лозартану и его активного метаболиту представляет приблизительно 74 мл/хв и 26 мл/хв соответственно. При пероральном приеме лозартану почти
4 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой и почти 6 % дозы выводится с мочой в виде активного метаболиту. Лозартан и его активные метаболит имеют линейную фармакокинетику при пероральном приеме лозартану в дозах до 200 мг.

После приема плазменные концентрации лозартану и его активных метаболиту снижаются полиекспоненцийно с конечным периодом полувыведения приблизительно 2 и 6 - 9 часы соответственно. При приеме 100 мг препарата 1 раз в сутки ни лозартан, ни его активные метаболит существенно не накапливаются в плазме крови.

Лозартан и его метаболити выводятся с желчью и мочой. После перорального приема лозартану, меченого 14С, приблизительно 35 % радиоактивности оказывается в моче и 58 % - в калении.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид не поддается метаболизму и быстро выводится почками. При контроле уровня препарата в плазме крови в течение как минимум 24 часов период полувыведения варьировал от 5,6 до 14,8 часа. Не менее 61 % принятой дозы выводилось в неизмененном виде в течение 24 часов.

Особенные группы пациентов

Лозартан-гідрохлоротіазид

Концентрации лозартану и его активного метаболиту в плазме крови, а также уровень всасывания гидрохлоротиазиду у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензию статистически значимо не отличаются от этих показателей у молодых пациентов с артериальной гипертензией.

Лозартан

У пациентов с легким или умеренным алкогольным циррозом печенки концентрации лозартану и его активного метаболиту в плазме крови после перорального приложения были соответственно у
5 и 1,7 раза выше, чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола. Ни лозартан, ни его активные метаболит не выводятся при гемодиализе.

Клинические характеристики

Показание

Эссенциальная артериальная гипертензия у пациентов, в которых монотерапия лозартаном или гидрохлоротиазидом не дает возможность адекватно контролировать артериальное давление.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к лозартану или к любым компонентам препарата.

Повышенная чувствительность к производным сульфаниламидам(таких как гидрохлоротиазид).

Резистентные к терапии гипокалиемия или гиперкальциемия.

Анурия.

Тяжелое нарушение функции печенки : холестаз и расстройства, связанные с обструкцией желчных путей.

Рефрактерная гипонатриемия.

Симптоматическая гиперурикемия/подагра.

Тяжелое нарушение функции почек(клиренс креатинина <30 мл/минуту).

Беременность или планирование беременности(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Одновременное применение препарата с лекарственными средствами, которые содержат алискирен, в случае наличия сахарного диабета или нарушений функции почек(ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Детский возраст.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лозартан

Сообщалось, что рифампицин и флуконазол снижают уровень активного метаболиту. Клинические последствия этих взаимодействий не изучены.

Сочетание лозартану, как и других средств, которые блокируют ангиотензин II или его эффекты, с калийзберигаючими диуретиками(такими как спиронолактон, триамтерен, амилорид) может приводить к повышению уровня калия в сыворотке крови. Сопутствующее применение таких средств не рекомендовано.

Как и другие лекарственные средства, которые ухудшают выведение натрия из организма, данный препарат может снижать выведение лития. Тому, если планируется сопутствующее введение солей лития и антагонистов рецепторов ангиотензина II, необходимо тщательным образом контролировать сывороточные уровни лития.

При применении антагонистов рецепторов ангиотензина II вместе с нестероидными противовоспалительными препаратами(НПЗП) (например селективными ингибиторами ЦОГ- 2, ацетилсалициловой кислотой в противовоспалительных дозах) и неселективными НПЗП возможное послабление антигипертензивного эффекта. Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II или диуретиков и НПЗП может привести к ухудшению функции почек, в том числе к острой почечной недостаточности, а также к повышению концентрации калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с существующей сниженной функцией почек. Такую комбинацию лекарственных средств следует применять с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Пациент должен получать достаточное количество жидкости, также следует рассмотреть возможность контроля функции почек сразу после начала одновременного применения этих препаратов и периодически в дальнейшем.

У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек, которые лечились НПЗП(включая селективные ингибиторы циклооксигенази- 2), терапия антагонистами рецепторов ангиотензина II может вызывать дальнейшее ухудшение функции почек. Эти эффекты обычно оборотны.

При одновременном приложении с лекарственными средствами, которые способствуют снижению артериального давления через терапевтический эффект или побочные эффекты, такими как трициклични антидепрессанты, антипсихотики, баклофен, амифостин, может повышаться риск возникновения артериальной гипотензии.Другие вещества, которые вызывают артериальную гипотензию.

Двойная блокада(например назначение ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина ІІ) должна ограничиваться отдельно определенными случаями и сопровождаться с тщательным контролем артериального давления, функции почек и уровня электролитов. У пациентов с атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы связывается с высшей частотой возникновения артериальной гипотензии, обмороком, гиперкалиемией и нарушением функции почек(включая острую почечную недостаточность) в сравнении с применением одного средства.

Противопоказано применять алискирен одновременно с препаратом пациентам с сахарным диабетом. Противопоказано применять алискирен вместе с препаратом пациентам с почечной недостаточностью(скорость клубочковой фильтрации <60 мл/хв).

Гідрохлоротіазид

При совместимом применении тиазидних диуретиков с этанолом, барбитуратами, наркотическими средствами и антидепрессантами может повышаться риск развития ортостатической артериальной гипотензии.

Гипогликемические средства(пероральные и инсулин) могут влиять на толерантность к глюкозе. Может быть нужная коррекция дозы гипогликемических средств. Метформин следует применять с осторожностью через риск возникновения лактоцидозу, вызванного функциональной почечной недостаточностью, которая может возникнуть под действием гидрохлоротиазиду.

Другие антигипертензивные средства дают адитивний эффект.

Холестирамину и колестиполови смолы. В присутствии анионных обменных смол всасывания гидрохлоротиазиду ослабляется. Разовые дозы холестираминових и колестиполових смол связывают гидрохлоротиазид и уменьшают его всасывание в желудочно-кишечном тракте на 85 и 43 % соответственно.

Кортикостероиды, АКТГ. Выраженное снижение уровня электролитов, в частности гипокалиемия.

Пресорні амины(например адреналин). Возможное снижение выраженности ответа на применение пресорних аминов, но недостаточное для того, чтобы исключить их приложение.

Миорелаксанты недеполяризующего типа действия(например тубокурарин). Возможное усиление эффекта миорелаксанту.

Литий. Диуретики снижают почечный клиренс лития и повышают риск возникновения токсичного действия лития; их комбинированное приложение не рекомендуется.

Лекарственные средства для лечения подагры(пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол).

Может быть нужная коррекция дозы урикозуричних лекарственных средств(для выведения мочевой кислоты из организма), поскольку гидрохлоротиазид может вызывать повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови. Может быть нужное увеличение дозы пробенециду или сульфинпиразону. Одновременное введение из тиазидами может увеличивать риск гиперчувствительности к аллопуринолу.

Антихолінергічні средства(например атропин, бипериден).

Увеличение биодоступности тиазидних диуретиков через снижение моторики желудочно-кишечного тракта и скорости опорожнения желудка.

Цитотоксические средства(например циклофосфамид, метотрексат).

Тіазиди могут уменьшать выведение цитотоксических лекарственных средств почками и потенцировать их миелосупрессивные эффекты.

Салицилаты

При применении салицилатов в высоких дозах в сочетании с гидрохлоротиазидом может усиливаться токсичное влияние салицилатов на центральную нервную систему.

Метилдопа

Зафиксированные отдельные сообщения о возникновении гемолитической анемии во время одновременного применения гидрохлоротиазиду и метилдопи.

Циклоспорин

Одновременное приложение с циклоспорином может повышать риск гиперурикемии и подагроподибних осложнений.

Гликозиды наперстянки

Индуктируемая тиазидом гипокалиемия или гипомагниемия могут способствовать возникновению дигиталисних сердечных аритмий.

Лекарственные средства, на которые влияют изменения концентрации калия в сыворотке крови

Рекомендуется периодический контроль концентрации калия в сыворотке крови и выполнения ЭКГ, когда лозартан/гидрохлоротиазид применяются одновременно с лекарственными средствами, на которые влияют изменения концентрации калия в сыворотке крови(например гликозиды наперстянки и антиаритмичные средства), и когда в дальнейшем применяются лекарственные средства, которые вызывают полиморфную желудочковую тахикардию(torsades de pointes) (в том числе некоторые антиаритмичные средства), поскольку гипокалиемия является фактором, который содействует развитию torsades de pointes, :

- антиаритмичные средства класса Ia(хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

- антиаритмичные средства класса III(амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);

- некоторые антипсихотики(например тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);

- другие средства(например бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин для внутривенного введения).

Соле кальция

Тіазидні диуретики могут повышать сывороточные уровни кальция через снижение его выведения из организма. Если применение препаратов кальция является необходимым, следует контролировать уровень кальция в сыворотке крови, а также откорректировать дозу кальция.

Влияние препарата на результаты лабораторных исследований

В связи с влиянием тиазидив на метаболизм кальция их прием может изменить результаты исследования функции паращитовидних желез(см. раздел "Особенности применения").

Карбамазепин

Существует риск возникновения симптоматической гипонатриемии. Необходимы клинический и биологический контроль.

Йодосодержащие контрастные средства

При наличии обусловленной диуретиками дегидратации существует повышенный риск возникновения острой почечной недостаточности, особенно при применении продуктов йода в высоких дозах. Перед введением препарата необходимо компенсировать обезвоживание организма у пациентов.

Амфотерицин B(для парентерального введения), кортикостероиды, адренокортикотропный гормон(АКТГ), стимулирующие слабительные средства или глициризин(содержится в локрици)

Гідрохлоротіазид может ухудшать электролитный дисбаланс, а именно ухудшать состояние при гипокалиемии, гипонатриемии, гипохлоремии, алкалозе, повышенном уровне азота мочевины в крови(в основном при почечной недостаточности).

Блокаторы Беты и диазоксид

Одновременное применение тиазидних диуретиков, в том числе гидрохлоротиазиду, с блокаторами беты может повышать риск гипергликемии. Тіазидні диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемичний эффект диазоксиду.

Амантадин

Тіазиди, в том числе гидрохлоротиазид, могут увеличивать риск побочных эффектов, вызванных амантадином.

Особенности применения

Лозартан

Ангионевротический отек

Состояние пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе(припухлость лица, губ, глотки та/або языка) необходимо постоянно контролировать(см. раздел "Побочные реакции").

Артериальная гипотензия и внутрисосудистая гиповолемия

Симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы, может возникнуть у пациентов с гиповолемией та/або гипонатриемиею через терапию диуретиками, диетические ограничения потребления соли, диарею или блюет. Такие состояния необходимо откорректировать перед началом применения препарата(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Противопоказания").

Электролитный дисбаланс

Электролитный дисбаланс часто наблюдается у пациентов с нарушением функции почек, на фоне сахарного диабета или без него. Необходимо тщательным образом контролировать показатели концентрации калия в плазме крови, а также клиренсу креатинина, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью и клиренсом креатинина в пределах 30-50 мл/минуту. Не рекомендуется одновременное применение лозартану/гидрохлоротиазиду с калийзберигаючими диуретиками, пищевыми добавками с содержимым калия, а также заменителями соли, которые содержат калий(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Нарушение функции печенки

Фармакокінетичні данные свидетельствуют о том, что у пациентов с циррозом печенки значительно повышается концентрация лозартану в плазме крови, потому препарат следует применять с осторожностью пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печенки в анамнезе. Терапевтический опыт применения лозартану пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки отсутствует. Поэтому препарат противопоказан для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печенки(см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказание" и "Фармакокинетика").

Нарушение функции почек

Сообщалось о случаях ухудшения функции почек, в том числе почечную недостаточность, в результате ингибування ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(в частности у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или существующей почечной дисфункцией). Как и при применении других лекарственных средств, которые влияют на ренин-ангиотензин-альдостеронову систему, также сообщалось об увеличении уровней мочевины крови и креатинина сыворотки крови у пациентов с билатеральным стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки. Эти изменения почечной функции могут быть оборотными после прекращения применения препарата.

Лозартан следует с осторожностью применять пациентам с билатеральным стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки.

Трансплантация почки

Опыт применения препарата больным, которые недавно перенесли трансплантацию почки, отсутствующий.

Первичный гиперальдостеронизм

Обычно у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом не наблюдается ответа на терапию антигипертензивными препаратами, механизм действия которых заключается в ингибуванни ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому применение препарата им не рекомендовано.

Ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярные расстройства

Чрезмерное снижение артериального давления у пациентов с ишемическими заболеваниями сердечно-сосудистой системы и цереброваскулярными расстройствами может привести к инфаркту миокарда или инсульта.

Сердечная недостаточность

У пациентов с сердечной недостаточностью, которая сопровождается или не сопровождается нарушением функции почек, как и при применении других препаратов, которые влияют на ренин-ангиотензинову систему, существует риск возникновения тяжелой артериальной гипотензии и(часто острой) почечной недостаточности.

Стеноз аорты и митрального клапана сердца, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Как и другие сосудорасширяющие средства, применять препарат пациентам со стенозом аорты и митрального клапана сердца или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией следует с особенной осторожностью.

Влияние факторов этнического характера

Как и все ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, лозартан и другие антагонисты ангиотензина значительно менее эффективны для снижения артериального давления у представителей негроидной расы, чем у представителей других рас. Возможно, это предопределено тем, что в популяции темнокожих пациентов с артериальной гипертензией преобладает низькоренинова форма артериальной гипертензии.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС)

Есть доказательные данные о том, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина ІІ или алискирену повышает риск возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и подавляет функцию почек(включая развитие острой почечной недостаточности). В связи с этим двойная блокада РААС комбинированным применением ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина ІІ или алискирену не рекомендуется(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

В случае неотложной потребности двойной блокады РААС ее нужно проводить под надзором специалиста и с тщательным мониторингом функции почек, электролитного баланса и артериального давления.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Гідрохлоротіазид

Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса

Как и при приеме любых антигипертензивных средств, у некоторых пациентов может наблюдаться симптоматическая артериальная гипотензия. Пациенты должны находиться под надзором с целью своевременного выявления клинических признаков нарушения водно-электролитного баланса, например обезвоживание, гипонатриемии, гипохлоремичного алкалозу, гипомагниемии или гипокалиемии, которые могут развиваться при интеркуррентной диарее или блюет. У таких пациентов необходимо осуществлять контроль уровня электролитов сыворотки крови. У пациентов, которые страдают на отеки, в жаркую погоду может развиться гипонатриемия разведение.

Метаболические и эндокринные эффекты

Терапия тиазидами может нарушать толерантность к глюкозе. В некоторых случаях может быть нужная коррекция дозы гипогликемических средств, в том числе инсулину(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Во время терапии тиазидами сахарный диабет может из латентной формы перейти в явно выраженную.

Тіазиди могут уменьшать выведение кальция с мочой и вызывать эпизодическое и незначительное повышение уровня кальция сыворотки крови. Выражена гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Необходимо прекратить прием тиазидного диуретика перед исследованием функций паращитовидних желез.

Повышение уровня холестерина и триглицеридов крови также может быть связано с терапией тиазидними диуретиками.

У некоторых пациентов терапия тиазидами может убыстрять развитие гиперурикемии та/або подагры. Поскольку лозартан снижает уровень мочевой кислоты, лозартан в комбинации из гидрохлоротиазидом уменьшает проявления гиперурикемии, предопределенной применением диуретиков.

Нарушение функции печенки

Тіазиди следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции печенки или с прогрессирующим заболеванием печенки, поскольку они могут повлечь внутрипеченочный холестаз, и небольшие отклонения от нормы со стороны жидкостного и электролитного баланса могут убыстрять возникновение печеночной запятой.

Препарат противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки(см. разделы "Противопоказания" и "Фармакокинетика").

Немеланомний рак кожи

В двух эпидемиологических исследованиях, основанных на данных Датского национального реестра онкологических заболеваний, был выявлен повышенный риск развития немеланомного рака кожи(НМРШ) [базальноклитинной карциномы(БКК) и плоскоклеточной карциномы(ПКК)] при увеличении кумулятивной дозы гидрохлортиазиду(ГХТЗ). В качестве возможного механизма развития НМРШ может выступать фотосенсибилизирующее действие ГХТЗ.

Пациентов, которые принимают ГХТЗ, следует поинформировать о риске НМРШ и посоветовать регулярно проверять состояние кожных покровов на наличие новых образований, и немедленно сообщать о появлении любых подозрительных образований на коже. С целью уменьшения риску развития рака кожи пациентов следует сообщить о возможных мерах предосторожностей, такие как ограничение влияния солнечных и ультрафиолетовых лучей и обеспечения надлежащей защиты кожи в случае такого влияния. Необходимо как можно быстрее провести исследование подозрительных образований на коже, в том числе выполнить биопсию с гистологическим исследованием материала. Применение ГХТЗ может также нуждаться пересмотра у пациентов, у которых раньше был имеющимся НМРШ(см. также раздел "Побочные реакции").

Лабораторные исследования

Препарат может снижать уровень йода в плазме крови. Лечение препаратом следует прекратить перед проведением лабораторного обследования с целью оценки функции паращитовидних желез. Это лекарственное средство способно повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке крови.

Другие эффекты

У пациентов, которые применяют тиазидни диуретики, реакции гиперчувствительности могут наблюдаться даже в случае отсутствия проявлений аллергии или бронхиальной астмы в анамнезе. Есть сообщение об обострении или прогрессе системного красного вовчака при применении тиазидних диуретиков.

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы саамов или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать данное лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Применение ингибиторов ангиотензина ІІ противопоказано во время беременности(см. разделы "Противопоказания").

Пациенток, которые планируют беременность, следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение, которое имеет утвержденный профиль безопасности применения во время беременности. Если выявленная беременность, лечение ингибитором ангиотензина ІІ следует немедленно прекратить и, если это возможно, начать альтернативную терапию.

Известно, что применение ингибиторов ангиотензина ІІ во время ІІ и ІІІ триместру беременности может вызывать фетотоксичнисть(снижение функции почек, олигогидрамнион с гипоплазией легких, задержку окостенения черепа) и неонатальную токсичность(почечную недостаточность, артериальную гипотензию, гиперкалиемию).

Если применение ингибиторов ангиотензина ІІ состоялось в ІІ триместре беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование функции почек и черепа.

Младенцев, матери которых принимали ингибиторы ангиотензина ІІ, следует тщательным образом контролировать относительно артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Гідрохлоротіазид

Существует ограниченный опыт применения гидрохлоротиазиду во время беременности, особенно под время И триместру. Исследования на животных ограничены.

Гідрохлоротіазид проникает через плацентный барьер. Учитывая фармакологический механизм действия гидрохлоротиазиду, его приложения во время ІІ и ІІІ триместру может навредить кровоснабжению между плацентой и плодом и повлечь в плода и младенца желтуху, расстройство электролитного баланса и тромбоцитопению.

Период кормления груддю

Неизвестно, или выделяется лозартан/гидрохлоротиазид в грудное молоко. Не рекомендуется применять препарат в период кормления груддю. Пациента следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение, которое имеет утвержденный профиль безопасности применения в период кормления груддю, особенно новорожденных или недоношенных детей.

Способность влиять на скорость реакций при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований относительно изучения влияния на способность руководить транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводилось. Однако пациентам, которые планируют руководить транспортом или работать с другими механизмами, следует помнить, что на фоне антигипертензивной терапии иногда могут возникать головокружение или сонливость, в частности в начале лечения и при увеличении дозы.

Способ применения и дозы

Препарат можно применять независимо от приема еды. Таблетку следует глотать, запивая водой.

Препарат можно назначать совместимо с другими антигипертензивными средствами.

Комбинация лозартану и гидрохлоротиазиду не предназначена для применения как начальная терапия. Она показана только пациентам, в которых артериальное давление не удается адекватно контролировать с помощью монотерапии лозартаном калию или монотерапии гидрохлоротиазидом. Рекомендуется осуществить титрование дозы для каждого компонента отдельно(для лозартану и гидрохлоротиазиду). В клинически приемлемых случаях целесообразность непосредственного перехода от монотерапии к фиксированной комбинации может рассматриваться для пациентов, в которых не удается адекватно контролировать уровень артериального давления.

Обычная начальная и пидтримуюча доза - 50 мг лозартану и 12,5 мг гидрохлоротиазиду 1 раз в сутки. Для пациентов без адекватного терапевтического ответа доза комбинации может быть увеличена до 100 мг лозартану/25 мг гидрохлоротиазиду 1 раз в сутки.

Максимальная доза - 1 таблетка 100 мг лозартану/25 мг гидрохлоротиазиду 1 раз в сутки. Как правило, стабильный антигипертензивный эффект достигается в течение 3-4 недель от начала лечения.

Применение пациентам с нарушением функции почек и пациентам, которые находятся на гемодиализе

Пациентам с умеренным нарушением функции почек(то есть когда клиренс креатинина представляет 30-50 мл/минуту) коррекция начальной дозы не нужна. Не рекомендуется применять таблетки, которые содержат лозартан и гидрохлоротиазид, пациентам, которые находятся на гемодиализе. Противопоказано применять препарат пациентам с тяжелым нарушением функции почек(то есть когда клиренс креатинина <30 мл/минуту) (см. раздел "Противопоказания").

Применение пациентам с внутрисосудистой гиповолемией

Перед тем как применять препарат, необходимо сначала откорректировать внутрисосудистую гиповолемию та/або гипонатриемию.

Применение пациентам с нарушением функции печенки

Препарат противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печенки(см. раздел "Противопоказания").

Применение пациентам пожилого возраста

Летним пациентам коррекция дозы не нужна.

Деть.

Безопасность и эффективность применения препарата детям(в возрасте до 18 лет) не установлены, потому его не следует применять детям.

Передозировка. Нет данных о специфическом лечении передозировки препаратом. В случае передозировки терапию следует прекратить, а за пациентом следует установить наблюдение. Если препарат принят недавно, нужно вызывать блюет и принять меры, направленные на устранение дегидратации, электролитных нарушений, печеночной запятой и артериальной гипотензии. Лечение симптоматическое и пидтримуюче.

Лозартан

Даны о передозировке лозартаном человека ограничены. Самыми вероятными проявлениями передозировки являются артериальная гипотензия, тахикардия; брадикардия может быть следствием парасимпатической(вагусной) стимуляции. В случае симптоматической артериальной гипотензии показана пидтримуюча терапия. Лозартан и его активные метаболит не удаляются путем гемодиализа.

Гідрохлоротіазид

Самые частые симптомы передозировки являются следствием дефицита электролитов(гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратации в результате чрезмерного мочеотделения(полиурия, олигурия) или анурия, алкалоз, повышенный уровень азота мочевины крови(в основном почечная недостаточность). При одновременном приеме сердечных гликозидов гипокалиемия может повлечь усиление аритмий, тахикардию, артериальную гипотензию, шок, также могут наблюдаться слабость, тошнота, блюет, жажда, спутывание сознания, головокружения, спазмы мышц, парестезия, истощение, расстройства сознания. Гідрохлоротіазид удаляется путем гемодиализа, однако степень удаления не установлена.

Побочные реакции.

Нижеследующие побочные реакции классифицированы за категориями система-орган-класс и за частотой возникновения, с использованием таких критериев оценки частоты : очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 к < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 к < 1/100), редко(≥ 1/10 000 к < 1/1000), очень редко(< 1/10 000), частота неизвестна(не может быть оценена по доступным данным).

Со стороны нервной системы.

Частота неизвестна: дисгевзия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Частота неизвестна: дозозависимые ортостатические эффекты.

Гепатобіліарні расстройства.

Редко: гепатит.

Со стороны кожи и иммунной системы.

Частота неизвестна: кожная красная волчанка.

Результаты исследований

Редко: гиперкалиемия, увеличение уровня аланинаминотрансферази(АЛТ).

Побочные реакции, которые наблюдались при применении одной из действующих веществ отдельно и которые потенциально могут возникать при применении комбинации лозартану калия / гидрохлоротиазиду, включают:

Побочные реакции, связанные с лозартаном

Со стороны крови и лимфатической системы.

Нечасто: анемия, болезнь Шенлейна-Геноха, экхимоз, гемолиз.

Частота неизвестна: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Редко: гиперчувствительность - анафилактические реакции, ангионевротический отек, включая отек гортани и голосовых связок, что приводит к обструкции дыхательных путей и/или отекания лица, губ, глотки и/или языка; у кое-кого из таких пациентов об ангионевротическом отеке сообщалось в прошлом с указанием связи с приемом других лекарственных средств, включая ингибиторы АПФ.

Метаболические и алиментарные расстройства.

Нечасто: отсутствие аппетита, подагра.

Со стороны психики.

Часто: бессонница.

Нечасто: тревожность, тревожное расстройство, паническое расстройство, спутывание сознания, депрессия, необычные сновидения, нарушения сна, сонливость, нарушение памяти.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль, головокружение.

Нечасто: нервозность, парестезия, периферическая нейропатия, тремор, мигрень, синкопе.

Со стороны органов зрения.

Нечасто: нечеткость зрения, ощущения печиння или поколювання в глазах, конъюнктивит, снижение остроты зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия.

Нечасто: вертиго, ощущение шума/звона в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Нечасто: артериальная гипотензия, ортостатическая артериальная гипотензия, стерналгия, стенокардия, атриовентрикулярная(АВ) блокада II степени, цереброваскулярное событие, инфаркт миокарда, усиленное сердцебиение, аритмии(фибрилляция передсердь, синусовая брадикардия, тахикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков), васкулит.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто: кашель, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа, синусит, синусовое нарушение.

Нечасто: ощущение дискомфорта в глотци, фарингит, ларингит, одышка, бронхит, носовое кровотечение, ринит, застойные явления в легких.

Со стороны пищеварительной системы.

Часто: боль в животе, тошнота, диарея, диспепсия.

Нечасто: запор, зубная боль, сухость в рту, метеоризм, гастрит, блюет, кишечная непроходимость.

Частота неизвестна: панкреатит.

Гепатобіліарні расстройства.

Частота неизвестна: нарушение функции печенки.

Со стороны кожи и ее производных.

Нечасто: аллопеция, дерматит, сухость кожи, эритема, гиперемия, повышенная чувствительность к свету, зуд, высыпание, крапивница, чрезмерная потливость.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Часто: мышечные спазмы, боль в спине, боль в ногах, миалгия.

Нечасто: боль в руках, отекание суставов, боль в коленях, мышечно-скелетная боль, боль в плечах, ригидность опорно-двигательного аппарата, артралгия, артрит, боль в тазобедренных суставах, фибромиалгия, мышечная слабость.

Частота неизвестна: рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Часто: нарушение функции почек, почечная недостаточность.

Нечасто: никтурия, частое мочеотделение, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Нечасто: снижение либидо, эректильная дисфункция / импотенция.

Общие расстройства.

Часто: астения, утомляемость, боль в груди.

Нечасто: отек лица, отек, повышение температуры тела.

Частота неизвестна: гриппоподобные симптомы, общее недомогание.

Результаты исследований.

Часто: гиперкалиемия, небольшое снижение гематокритного числа и уровня гемоглобина, гипогликемия.

Нечасто: небольшое увеличение уровней мочевины и креатинина в сыворотке крови.

Очень редко: увеличение уровней ферментов печенки и билирубина.

Частота неизвестна: гипонатриемия.

Побочные реакции, связанные с гидрохлоротиазидом

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования(в т.ч. кисты и полипы).

Частота неизвестна: немеланомний рак кожи(базально-клеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома).

Со стороны крови и лимфатической системы.

Нечасто: агранулоцитоз, апластична анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, пурпура, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Редко: анафилактические реакции.

Метаболические и алиментарные расстройства.

Нечасто: отсутствие аппетита, гипергликемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны психики.

Нечасто: бессонница.

Со стороны нервной системы.

Часто: цефалгия(головная боль).

Со стороны органов зрения.

Нечасто: транзиторная нечеткость зрения, ксантопсия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Нечасто: некротизирующий ангиит(васкулит, кожный васкулит).

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения.

Нечасто: респираторный дистрес-синдром, в том числе пневмонит и отек легких.

Со стороны пищеварительной системы.

Нечасто: воспаление слюнной железы, спазмы, раздражения слизистой оболочки желудка, тошнота, блюет, диарея, запор.

Гепатобіліарні расстройства.

Нечасто: желтуха(внутрипеченочный холестаз), панкреатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Нечасто: повышенная чувствительность к свету, крапивница, токсичный эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Нечасто: мышечные спазмы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Нечасто: глюкозурия, интерстицийний нефрит, почечная дисфункция, почечная недостаточность.

Общие расстройства.

Нечасто: повышение температуры тела, головокружения.

Описание отдельных нежелательных реакций.

Немеланомний рак кожи : на основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдается кумулятивная дозозависимая связь между ГХТЗ и НМРШ(см. также разделы "Особенности применения" и "Фармакодинамика").

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после утверждения лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения "польза/риск" для данного лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать обо всех подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Не нуждается специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

№ 10(10x1), № 30(10х3), № 90(10х9) : по 10 таблетки в блистере; по 1, 3 или 9 блистеры в картонной коробке.

№15(15х1), №30(15x2), №90(15x6) : по 15 таблетки в блистере; по 1, 2 или 6 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Санофі-Авентісо Сп. из о.о.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Ул. Любельська 52, 35-233 Жешув, Польша.

Заявитель

ООО "Санофі-Авентіс Украина".

Местонахождение заявителя.

Украина, 01033, г. Киев, ул. Жилянская, 48-50А.