Лемтрада

Инструкция по применению

ЛЕМТРАДА

(LEMTRADA®)

Состав

действующее вещество: алемтузумаб;

1,2 мл концентрата содержит алемтузумабу12 мг;

1 флакон содержит 12 мг алемтузумабу;

вспомогательные вещества: натрию гидрофосфат(E 339); динатрию едетат дигидрат; калию хлорид(E 508); калию дигидрофосфат(E 340); полисорбат 80(E 433); натрию хлорид; вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный концентрат от бесцветного к слегка желтому цвету, pH 7,0-7,4.

Фармакотерапевтична группа. Імуносупресанти, селективные имуносупресанти. Алемтузумаб. Код АТХ L04A A34.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Алемтузумаб является гуманизированным моноклональным антителом, полученным по технологии рекомбинантной ДНК и нацеленным на гликопротеин CD52, который находится на поверхности клетки и имеет молекулярную массу 21 − 28 кД. Алемтузумаб являет собой антитело класса IgG1 каппа с человеческими вариабельными каркасными и константными участками и участками, которые определяют комплиментарность, полученными от мышиного моноклонального антитела(продуцируемой в организме крысы). Приблизительная молекулярная масса антитела представляет 150 кД.

Алемтузумаб связывается из CD52 - антиген клеточной поверхности, который в высоких концентрациях присутствующий на лимфоцитах T(CD3+) и B(CD19+) и в низших концентрациях, - на естественных клетках-киллерах, моноцитах и макрофагах. CD52 оказывается в незначительных концентрациях или не оказывается совсем на нейтрофилах, плазмоцитах и стволовых клетках костного мозга. Действие алемтузумабу реализуется через антитилозалежний цитолиз клеток и комплементопосередкований лизис потом поверхневоклитинного связывание с Т- и В-лимфоцитами.

Механизм, за счет которого препарат Лемтрада обеспечивает свои терапевтические эффекты при рассеянном склерозе(РС), теперь точно не выяснен. Однако исследования указывают на наличие иммуномодулирующих эффектов путем элиминации и репопуляции лимфоцитов, в том числе :

- изменения в количестве, соотношении и свойствах некоторых подгрупп лимфоцитов после применения препарата;

- увеличение количества регуляторных подгрупп Т-клітин;

- увеличение количества Т- и В-лимфоцитов памяти;

- транзиторное влияние на компоненты врожденного иммунитета(то есть на нейтрофилы, макрофаги, NK- клетки).

Изменение количества циркулирующих В- и Т-клітин под действием препарата Лемтрада и их дальнейшая репопуляция могут уменьшать потенциал для рецидива заболевания, что в конечном счете замедляет прогресс заболевания.

Фармакодинамічні эффекты. Препарат Лемтрада уменьшает уровни циркулирующих Т- и В-лимфоцитов после каждого курса лечения, при этом самые низкие уровни этих клеток отмечаются через 1 месяц после курса лечения(это отвечало наиболее ранней часовой точке при выполнении оценок после лечения в исследованиях III фазы). Со временем происходит репопуляция лимфоцитов, при этом возобновление уровней В-клітин, как правило, происходит в пределах 6 месяцев. Уровни CD3+ и CD4+ лимфоцитов увеличиваются к нормальным медленнее, но обычно они не возвращаются к исходным уровням через 12 месяцы после лечения. Приблизительно у 40% пациентов общее содержимое лимфоцитов достигало нижнего предела нормы(НМН) через 6 месяцы после каждого курса лечения, и приблизительно у 80% пациентов общее содержимое лимфоцитов достигало НМН через 12 месяцы после каждого курса лечения.

Нейтрофилы, моноциты, эозинофилы, базофилы и естественные клетки-киллеры испытывают лишь транзиторные изменения под действием препарата Лемтрада.

Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность алемтузумабу при РС оценивались в 3 рандомизированных, слепых для оценщика, клинических исследованиях с использованием активного препарата сравнения и 1 неконтролируемому, слепому для оценщика, расширенном исследовании при участии пациентов с рецидивуюче-ремитуючим рассеянным склерозом(РРРС).

В таблице 1 представлена информация о дизайне исследований/ демографические данные пациентов(исследование 1, 2, 3 и 4).

Таблица 1

* Определялись как пациенты, в которых наблюдался по меньшей мере 1 рецидив во время лечения интерфероном бета или глатирамеру ацетатом по получении такой терапии в течение не менее 6 месяцев.

‡ Первичная конечная точка исследования оценивалась через 3 годы. Дополнительное наблюдение предоставило данные для периода с медианой длительности 4,8 года(с максимальным сроком наблюдения 6,7 года).

В таблице 2 показанные результаты, полученные в исследованиях 1 и 2.

Таблица 2.

1 Составляющими первичной конечной точки были РЧР и ППІ. Исследование признавалось успешным, если была достигнута хотя бы одна из этих двух составляющих первичной конечной точки.

2 ППІ определялось как увеличение показателей хотя бы за одним пунктом Расширенной шкалы степени инвалидизации(EDSS) на ≥ 1,0 балл в сравнении с исходными значениями оценки за шкалой EDSS(для пациентов с исходными значениями оценки за шкалой EDSS на уровне 0 учитывалось увеличение на 1,5 балла), которое удерживалось в течение 6 месяцев.

3 Оценивалось с использованием смешанной модели для повторных измерений.

Рис Время до подтвержденного ухудшения инвалидизации(в течение ≥ 6 месяцев) в исследовании 2

Тяжесть рецидива.

В исследовании влияния лечения на частоту рецидивов вспомогательные анализы, проведенные в рамках исследования 1(CAMMS323), показали, что применение препарата Лемтрада в дозе 12 мг/сутки приводило к статистически значимо меньшему количеству пациентов, у которых были тяжелые рецидивы(снижение на 61%, p =3D 0,0056), и к статистически значимо меньшему количеству рецидивов, которые обусловливали необходимость применения стероидных препаратов(снижение на 58%, p < 0,0001), в сравнении с группой применения IFNB - 1a.

Вспомогательные анализы, проведенные в рамках исследования 2(CAMMS32400507), показали, что применение препарата Лемтрада в дозе 12 мг/сутки приводило к статистически значимо меньшему количеству пациентов, у которых были тяжелые рецидивы(снижение на 48%, p =3D 0,0121), и к статистически значимо меньшему количеству рецидивов, которые обусловливали необходимость применения стероидных препаратов(снижение на 56%, p < 0,0001) или госпитализации(снижение на 55%, p =3D 0,0045), в сравнении с группой применения IFNB - 1a.

Подтвержденное уменьшение степени инвалидизации(ПЗІ)

Время до наступления ПЗІ определялось как уменьшение показателей хотя бы за одним пунктом шкалы EDSS на ≥ 2 баллы в сравнении с исходными значениями оценки за шкалой EDSS, которое удерживалось в течение по крайней мере 6 месяцы. ПЗІ является показателем стойкого уменьшения степени инвалидизации. В исследовании 2 ПЗІ достигли 29% пациентов, которые получали препарат Лемтрада, тогда как в группе применения подкожно IFNB - 1a этой конечной точки достигли лишь 13% пациентов. Это отличие было статистически значимым(р =3D 0,0002).

В исследовании 3(исследование II фазы CAMMS223) оценивали беспечность и эффективность препарата Лемтрада у пациентов из РРРС в течение 3 лет. На время включения в исследование у пациентов показатель за шкалой EDSS представлял 0 − 3,0 балла, были по крайней мере 2 клинические эпизоды РС в предыдущие 2 годы и ≥ 1 очаг поражения, которые накапливали гадолиний. Пациенты раньше не получали никакой терапии по поводу РС. Пациенты получали препарат Лемтрада в дозе 12 мг/сутки(N =3D 108) или 24 мг/сутки(N =3D 108), который вводился один раз на сутки в течение 5 дней в месяц 0 и в течение 3 дней в месяц 12, или подкожные инъекции IFNB - 1a в дозе 44 мкг(N =3D 107), который вводился три раза на неделю в течение 3 лет. 46 пациенты получили третий курс лечения препаратом Лемтрада в дозе 12 мг/сутки или 24 мг/сутки в течение 3 дней в месяц 24.

Через 3 годы лечения препаратом Лемтрада уменьшило риск ППІ, что удерживалось в течение 6 месяцев, на 76%(отношение рисков 0,24 [95% ДІ : 0,110, 0,545], p < 0,0006) и уменьшило РЧР на 67%(отношение частоты 0,33 [95% ДІ : 0,196, 0,552], p < 0,0001) в сравнении с подкожными инъекциями IFNB‑1a. Применение препарата Лемтрада в дозе 12 мг/сутки приводило к статистически значимо низшим показателям за шкалой EDSS(улучшение в сравнении с исходным уровнем) в течение 2 лет наблюдения в сравнении из IFNB - 1a(p < 0,0001).

Долгосрочные данные из эффективности

Исследование 4 было исследованием III фазы, многоцентровым, открытым, слепым для оценщика, расширенным из оценки эффективности и безопасности, которое включало пациентов из РРРС, которые участвовали в исследованиях 1, 2 и 3(раньше проведенные исследования II и III фаз), с целью определения долгосрочной эффективности и безопасности препарата Лемтрада. Это исследование обеспечило получение данных из эффективности и безопасности препарата в течение периода, медиана длительности которого представляла 6 годы, начиная с момента включения в исследование 1 и 2. Пациенты в этом расширенном исследовании(исследование 4) могли при необходимости получать дополнительный(-і) курс(-и) лечения препаратом Лемтрада при задокументированном возобновлении активности заболевания, которое определялось как возникновение ≥ 1 рецидива РС та/або появления ≥ 2 новых или увеличение ≥ 2 существующих очагов поражения в головном или спинном мозге по результатам магнитно-резонансной томографии(МРТ). Дополнительный(-і) курс(-и) лечения препаратом Лемтрада назначался(-лися) в дозе 12 мг/сутки в течение 3 последовательных дней(общая доза - 36 мг) не раньше чем через 12 месяцы после предыдущего курса лечения.

91,8% пациентов, которые получали препарат Лемтрада в дозе 12 мг в исследованиях 1 и 2, были включены в исследование 4. 82,7% этих пациентов завершили исследование. Приблизительно половина(51,2%) пациентов, которые изначально получали препарат Лемтрада в дозе 12 мг/сутки в исследованиях 1 и 2 и которые были включены в исследование 4, получили лишь эти начальные 2 курсы лечения препаратом Лемтрада и не получали никаких других препаратов, хворобомодификуючеи терапии, в течение 6 лет наблюдения.

46,6% пациентов, которые изначально получали препарат Лемтрада в дозе 12 мг/сутки в исследованиях 1 и 2, получили дополнительные курсы при задокументированных доказательствах активации хода РС(возникновение рецидива та/або изменения на МРТ) и согласно решению лечащего врача относительно назначения повторного курса лечения. Ни одна из характеристик в начале исследования не давала возможность идентифицировать пациентов, которые позже получали один или больше дополнительные курсы лечения.

В течение 6 лет после начального лечения препаратом Лемтрада пациенты, за которыми продолжалось наблюдение, демонстрировали одинаковые частоты рецидивов РС, образования очагов поражения в головном мозге по данным МРТ и потерь тканей головного мозга, что согласовалось с эффектами лечения препаратом Лемтрада во время исследований 1 и 2, а также преимущественно стабильные или лучшие показатели степени инвалидизации. С учетом периода наблюдения в исследовании 4, пациенты, которые изначально получали препарат Лемтрада в исследованиях 1 и 2, соответственно имели РЧР 0,17 и 0,23, ППІ было отмечено в 22,3% и 29,7%, а ПЗІ достигли 32,7% и 42,5%. Каждый год в рамках исследования 4 пациенты из обоих основных исследований продолжали демонстрировать низкий риск образования новых очагов поражения на T2‑взвешенных изображениях(от 27,4% к 33,2%) или очагов поражения, которые накапливают гадолиний(от 9,4% к 13,5%), и медиана годового изменения паренхимальной части головного мозга в процентах находилась в диапазоне от 0,19% к ‑0,09%.

У пациентов, которые получили один или два дополнительных курса лечения препаратом Лемтрада, было отмечено улучшение со стороны частоты рецидивов, активности заболевания по данным МРТ и среднего количества баллов по показателю степени инвалидизации после первого или второго повторного курса лечения препаратом Лемтрада(курсы 3 и 4) в сравнении с результатами в предыдущем году. У этих пациентов РЧР снизилась с 0,79 в году, который предшествовал курсу 3, до 0,18 в году после этого курса, а среднее количество баллов по результатам оценки за шкалой EDSS - с 2,89 до 2,69. Процент пациентов с образованием новых или увеличением уже существующих очагов поражения на T2‑взвешенных изображениях снизился из 50,8% в году, который предшествовал курсу 3, к 35,9% в году после этого курса, а для очагов поражения, которые накапливают гадолиний, это снижение было с 32,2% до 11,9%. Подобные улучшения со стороны РЧР, среднего количества баллов по результатам оценки за шкалой EDSS и очагов поражения на T2- взвешенных изображениях и очагов поражения, которые накапливают гадолиний, наблюдались и после курса 4 в сравнении с предыдущим годом. Эти улучшения хранились и в дальнейшем, однако нельзя сделать четких выводов относительно долгосрочной эффективности лечения(например, через 3 и 4 годы после дополнительных курсов лечения), поскольку многие пациенты завершили свое участие в исследовании к достижению этих часовых точек.

Польза и риски 5 и больше курсы лечения теперь не установлены.

Иммуногенность

Как и другие белковые лекарственные средства, этот препарат является потенциально иммуногенным. Существующие данные указывают на наличие определенного процента пациентов, в которых были получены позитивные результаты анализов на антитела к алемтузумабу при использовании имуноферментного анализа(ІФА) с дальнейшим подтверждением с помощью метода конкурентного связывания. Образцы, для которых были получены позитивные результаты, дополнительно оценивались на наличие ингибування in vitro с помощью метода проточной цитометрии. В клинических исследованиях РС у пациентов брали образцы сыворотки крови через 1, 3 и 12 месяцы после каждого курса лечения с целью определения наличия антител к алемтузумабу. Приблизительно у 85% пациентов, которые получали препарат Лемтрада, во время исследования были получены позитивные результаты относительно наличия антител к алемтузумабу, при этом в ≥ 90% из этих пациентов также были получены позитивные результаты анализа на наличие антител, которые ингибували связывание алемтузумабу in vitro. У пациентов, в которых производились антитела к алемтузумабу, это происходило в пределах 15 месяцев после первичного применения препарата. Во время 2 курсов лечения не было отмечено никакой связи между наличием антител к алемтузумабу или ингибуючих антител к алемтузумабу и снижением эффективности препарата, изменениями в его фармакодинамике или возникновением нежелательных реакций, в том числе ассоциируемых с инфузиями. Высокие титры антител к алемтузумабу, которые наблюдались у некоторых пациентов, ассоциировались с неполной элиминацией лимфоцитов после третьего или четвертого курса лечения, однако не было отмечено четкого влияния антител к алемтузумабу на клиническую эффективность или профиль безопасности препарата Лемтрада.

Данные относительно частоты образования антител в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, на полученные данные относительно частоты позитивных результатов анализа на наличие антител(в том числе ингибуючих антител) могут влиять разные факторы, такие как методология анализа, особенности обращения с образцами, время отбора образцов, сопутствующие лекарственные средства и основное заболевание. В связи с этим сравнение частоты образования антител к препарату Лемтрада с частотой образования антител к другим лекарственным средствам может быть некорректным.

Пациенты детского возраста

Европейское агентство лекарственных средств освободило производителя от обязательства предоставить результаты исследований применения алемтузумабу детям в возрасте от рождения к менее 10 лет для лечения рассеянного склероза(информация относительно применения препарата у детей приведена в разделе "Способ применения и дозы").

Европейское агентство лекарственных средств предоставило производителю видтерминування относительно обязательства предоставить результаты исследований из изучения применения препарата Лемтрада в одной или в нескольких подгруппах педиатрической популяции при РРРС(информация относительно применения препарата у детей приведена в "Способ применения и дозы").

Фармакокинетика. Фармакокінетичні свойства алемтузумабу оценивались в целом в 216 пациентов из РРРС, которые получали препарат в виде внутривенных инфузий в дозе или 12 мг/сутки, или 24 мг/сутки в течение 5 последовательных дней, а в дальнейшем - в течение 3 последовательных дней через 12 месяцы после начального курса лечения. Концентрации препарата в сыворотке крови росли с каждой следующей дозой в течение курса лечения, при этом наивысшие концентрации отмечались после последней инфузии в рамках курса лечения. Применение препарата в дозе 12 мг/сутки приводило к средней Cmax 3014 нг/мл на день 5 начального курса лечения и 2276 нг/мл на день 3 второго курса лечения. Альфа-фаза периода полувыведения представляла приблизительно 4 − 5 дни и была сравнимой между разными курсами лечения, обусловливая достижение низких или неопределяемых концентраций в сыворотке крови приблизительно через 30 дни после каждого курса лечения.

Алемтузумаб является белком, ожидаемым путем метаболизма для которого является расщепление к мелким пептидам и отдельным аминокислотам широким диапазоном протеолитических ферментов. Классические исследования биотрансформации не проводились.

Учитывая доступные данные нельзя сделать определенных выводов относительно влияния расовой принадлежности и пола пациента на фармакокинетику алемтузумабу. Фармакокинетика алемтузумабу не изучалась у пациентов в возрасте от 55 лет.

Доклинические данные из безопасности

Канцерогенез и мутагенез

Теперь не проводились никакие исследования канцерогенного или мутагенного потенциала алемтузумабу.

Фертильность и репродукция

Внутривенное введение алемтузумабу в дозах до 10 мг/кг/сутки в течение 5 последовательных дней(увеличение уровня AUC в 7,1 разы в сравнении с применением рекомендованной суточной дозы препарата) не обусловливало никакого влияния на фертильность и репродуктивные функции у самцов трансгенных мышей huCD52. Количество нормальных сперматозоидов значимо уменьшились(< 10%) в сравнении с контрольными животными, а процент аномальных сперматозоидов(с отсоединенными головками или без головок) значимо увеличился(к 3%). Однако эти изменения не влияли на фертильность и потому не были расценены как неблагоприятные.

У самок мышей, которые получали алемтузумаб внутривенно в дозах до 10 мг/кг/сутки(увеличение уровня AUC в 4,7 разы в сравнении с применением рекомендованной суточной дозы препарата) в течение 5 последовательных дней перед случанием с самцами мышей дикого типа, среднее количество желтых тел и участков имплантации на мышь значимо уменьшались в сравнении с животными, которые получали плацебо. У беременных мышей, которым препарат вводился в дозе 10 мг/кг/сутки, наблюдалось снижение набора массы тела во время беременности в сравнении с контрольными животными, которые получали плацебо.

В исследовании репродуктивной токсичности препарата у беременных мышей, которые получали алемтузумаб внутривенно в дозах до 10 мг/кг/сутки(увеличение уровня AUC в 2,4 разы в сравнении с применением рекомендованной дозы препарата 12 мг/сутки) в течение 5 последовательных дней во время беременности, наблюдалось значимое увеличение количества самок, в которых все эмбрионы/плоды погибли или испытали резорбции, вместе с сопутствующим снижением количества самок с жизнеспособными плодами. При применении препарата в дозах до 10 мг/кг/сутки не были отмечены никаких изъянов развития или вариантных отклонений от нормы со стороны внешних тканей, мягких тканей или скелетных тканей.

Во время беременности и после рождения потомства было отмеченное проникновение препарата через плаценту и потенциальная фармакологическая активность алемтузумабу. В исследованиях на мышах у приплода, который испытывал влияние алемтузумабу во время внутриутробного развития при его приложении в дозах 3 мг/кг/сутки в течение 5 последовательных дней(увеличение уровня AUC в 0,6 разы в сравнении с применением рекомендованной дозы препарата 12 мг/сутки), наблюдались изменения со стороны количества лимфоцитов. При применении алемтузумабу в дозах до 10 мг/кг/сутки не были отмечены никаких нарушений когнитивного, физического и полового развития в потомства, которое испытывало влияние алемтузумабу во время грудного выкармливания.

Клинические характеристики

Показание

Препарат Лемтрада показан для применения взрослым пациентам с рецидивуюче-ремитуючим рассеянным склерозом(РРРС), в которых наблюдается активное течение заболевания по клиническим признакам или данным визуализирующих обследований(см. разделы "Фармакологические свойства/Фармакодинамика" и "Особенности применения").

Противопоказание

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, которые входят в состав препарата.

Вирус иммунодефицита человека(ВИЧ).

Тяжелая активная инфекция(до выздоровления пациента).

Особенные меры безопасности

Содержимое флакона перед введением необходимо осмотреть на наличие посторонних частей и изменения цвета. Нельзя использовать препарат в случае наличия посторонних частей или неподобающей расцветки.

Не стряхивать флаконы перед использованием.

Для внутривенного введения отбирают 1,2 мл препарата Лемтрада из флакона в шприц с использованием асептической методики. Вводят препарат в 100 мл раствора натрия хлорида концентрацией 9 мг/мл(0,9%) для инфузий или раствора глюкозы(5%) для инфузий. Это лекарственное средство нельзя разводить другими растворителями. Для перемешивания раствора следует осторожно переворачивать пакет.

Необходимо соблюдать осторожность для обеспечения стерильности приготовленного раствора. Разведенный препарат рекомендуется использовать немедленно. Каждый флакон препарата предназначен только для разового использования.

Любые остатки неиспользованного лекарственного средства или отходы необходимо уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Теперь не проводились никакие формальные исследования врачебного взаимодействия при применении препарата Лемтрада в рекомендованных дозах пациентам из РС. В одном контролируемом клиническом исследовании РС пациентам, которые недавно получали интерферон бета и глатирамеру ацетат, нужно было прекратить лечение этими препаратами за 28 дни до начала лечения препаратом Лемтрада.

Особенности применения

Не рекомендуется применять препарат Лемтрада пациентам с неактивным заболеванием и у пациентов, заболевание которых является стабильным на их текущей терапии.

Пациентам, которые лечатся препаратом Лемтрада, нужно выдать Инструкцию для медицинского применения лекарственного средства, Карточку-достопримечательность пациента и Рекомендации для пациента. К началу лечения пациентам необходимо предоставить информацию о рисках и пользе применения препарата и о необходимости проходить обследование от начала лечения и до завершения 48-месячного срока после последней инфузии второго курса лечения препаратом Лемтрада. В случае назначения дополнительного курса лечения период наблюдения для оценки безопасности должен быть продлен до завершения 48-месячного срока после последней инфузии препарата.

Аутоімунні реакции

Лечение этим препаратом может приводить к образованию аутоантител и увеличивать риск возникновения состояний, опосредствованных аутоимунними реакциями, таких как иммунная тромбоцитопеническая пурпура(ІТП), расстройства со стороны щитообразной железы или, в редких случаях, нефропатии(например заболевание с образованием антител к базальной мембране почечных клубочков). Необходимо соблюдать осторожность относительно пациентов, в анамнезе которых отмечались другие аутоимунни состояния, кроме РС, хотя доступные на сегодня данные указывают на то, что после лечения препаратом Лемтрада не наблюдается ухудшения хода предварительно существующих аутоимунних состояний.

Иммунная тромбоцитопеническая пурпура(ІТП)

Серьезные случаи ІТП наблюдались в 12(1%) пациентов, которые получали лечение во время контролируемых клинических исследований РС(что отвечает годовой частоте 4,7 случаю/1000 пацієнто-років). В течение периода дальнейшего наблюдения, медиана которого представляла 6,1 года(при этом максимальный срок наблюдения был 12 годы), наблюдалось дополнительные 12 серьезные случаи ІТП(совокупная годовая частота - 2,8 случаи/1000 пацієнто-років). У одного пациента развилась ІТП, которая оставалась нераспознанной, пока еще не было внедрено требование ежемесячного контроля показателей крови, и этот пациент умер от внутримозгового кровоизлияния. У 79,5% случаев развитие ІТП наблюдалось в пределах 4 лет после первого применения препарата. Однако в некоторых случаях ІТП возникала на несколько лет позже. Из симптомов ІТП могут наблюдаться такие(не ограничиваясь перечисленным) : повышенная склонность к образованию кровоподтеков, петехии, спонтанные кровотечения на коже и слизистых оболочках(например носовое кровотечение, кровохарканье), усиления менструальных кровотечений(в сравнении с обычными) или нерегулярность менструальных кровотечений. Кровохарканье также может свидетельствовать о заболевании с образованием антител к базальной мембране почечных клубочков(см. ниже), потому необходимо провести надлежащую дифференциальную диагностику. Следует напомнить пациентам о необходимости отслеживать симптомы, которые могут у них возникать, и немедленно обращаться за медицинской помощью в случае любых причин для тревоги.

Прежде чем начинать лечение препаратом, необходимо выполнить развернутый анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и повторять его ежемесячно на фоне лечения и до завершения 48-месячного срока после последней инфузии препарата. После этого анализы следует выполнять с учетом клинических данных, которые могут свидетельствовать о возникновении ІТП. В случае подозрения на ІТП необходимо немедленно выполнить развернутый анализ крови.

При подтверждении развития ІТП показано неотложное надлежащее лечение, в том числе немедленное направление пациента к специалисту. Результаты клинических исследований РС продемонстрировали, что соблюдение требований относительно мониторирования показателей крови и учебы пациентов относительно появления и симптомов ІТП обеспечивает раннее выявление и лечение ІТП, при этом большинство случаев отвечают на медикаментозную терапию первой линии.

Потенциальный риск, ассоциируемый с повторным назначением препарата Лемтрада после случая возникновения ІТП, неизвестен.

Нефропатии

Нефропатии, в том числе заболевание с образованием антител к базальной мембране почечных клубочков(анти-БМК), наблюдались в 6(0,4%) пациентов в ходе клинических исследований РС при применении препарата в течение периода дальнейшего наблюдения, медиана которого представляла 6,1 годы(при этом максимальный срок наблюдения был 12 годы), и обычно развивались в пределах 39 месяцев после последнего применения препарата Лемтрада. Во время клинических исследований были зарегистрированы 2 случаи заболевания с образованием анти-БМК. Оба этих случая были серьезными, оказывались на ранних сроках благодаря клиническому и лабораторному мониторированию и после лечения завершились благоприятно.

Клинические проявления нефропатии могут включать повышение уровня креатинина в сыворотке крови, гематурию та/або протеинурию. Хотя в клинических исследованиях таких случаев не наблюдалось, при заболевании с образованием анти-БМК может возникать альвеолярное кровотечение, которое манифестирует в виде кровохарканья. Кровохарканье также может свидетельствовать о ІТП(см. выше), потому необходимо провести надлежащую дифференциальную диагностику. Следует напомнить пациентам о необходимости отслеживать симптомы, которые могут у них возникать, и немедленно обращаться за медицинской помощью в случае любых причин для тревоги. Заболевание с образованием анти-БМК может приводить к почечной недостаточности, которая будет требовать диализа та/або трансплантации почки, если не применить немедленные терапевтические мероприятия, и может быть опасным для жизни, если останется нелеченым.

Прежде чем начинать лечение препаратом, необходимо определить уровни креатинина в сыворотке крови и повторять этот анализ ежемесячно на фоне лечения и до завершения 48-месячного срока после последней инфузии препарата. Прежде чем начинать лечение препаратом, необходимо выполнить общий анализ мочи с микроскопией осадка мочи и повторять его ежемесячно на фоне лечения и до завершения 48-месячного срока после последней инфузии препарата. Выявление клинически значимых изменений уровней креатинина в сыворотке крови в сравнении с исходными уровнями, гематурии незъясованого происхождения та/або протеинурии требует немедленного обследования относительно наличия нефропатии, в том числе неотложного направдення пациента к специалисту. Раннее выявление и лечение нефропатий может снизить риск неблагоприятных клинических последствий. После этого анализы следует выполнять с учетом клинических данных, которые могут свидетельствовать о возникновении нефропатий.

Потенциальный риск, ассоциируемый с повторным назначением препарата Лемтрада после случая возникновения нефропатий, неизвестен.

Нарушение со стороны щитообразной железы

Эндокринные нарушения со стороны щитообразной железы, в том числе аутоимунни нарушение со стороны щитообразной железы, наблюдались у 36,8% пациентов, которые получали препарат Лемтрада в дозе 12 мг в ходе клинических исследований РС, где медиана длительности периода наблюдения представляла 6,1 годы(с максимальным сроком наблюдения 12 годы) после первого применения препарата Лемтрада. Частота нежелательных явлений со стороны щитообразной железы была выше у пациентов, в которых отмечались нарушения со стороны щитообразной железы в анамнезе, как в группе применения препарата Лемтрада, так и в группе применения интерферона бета 1a(IFNB - 1a). Пациентам которые имеют текущие нарушения со стороны щитообразной железы, препарат Лемтрада следует назначать лишь тогда, когда потенциальная польза превышает потенциальные риски. Зарегистрированы аутоимунни нарушения со стороны щитообразной железы включали гипертиреоз и гипотиреоз. Большинство случаев были легкой или средней степени тяжести. Серьезные эндокринные нежелательные явления развились у 4,4% пациентов, при этом такие явления, как базедовая болезнь(также известна как болезнь Грейвса), гипертиреоз, гипотиреоз, аутоимунний тиреоидит и зоб, наблюдались в больше чем 1 пациент. Большинство нежелательных явлений со стороны щитообразной железы лечились с помощью стандартных медикаментозных вмешательств, однако некоторым пациентам было необходимым хирургическое вмешательство. В клинических исследованиях пациентам, в которых возникали нежелательные явления со стороны щитообразной железы, позволялось назначать препарат Лемтрада повторно. Хотя такой опыт является ограниченным, у пациентов, которым препарат назначался повторно, не отмечалось усиление тяжести нарушений со стороны щитообразной железы. Вопрос дальнейшего лечения препаратом Лемтрада должен решаться на индивидуальной основе, с учетом клинического состояния пациента.

Прежде чем начинать лечение препаратом, необходимо выполнить анализы из оценки функции щитообразной железы, такие как определение уровней тиреотропного гормона, и повторять их каждые 3 месяцы на фоне лечения и до завершения 48-месячного срока после последней инфузии препарата. После этого анализы следует выполнять с учетом клинических данных, которые могут свидетельствовать о возникновении нарушений функции щитообразной железы.

Заболевания щитообразной железы являют собой особенный риск для беременных женщин(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

В клинических исследованиях нежелательные явления со стороны щитообразной железы возникали у 74% пациентов с позитивными результатами определения антител к тиреоидной пероксидази(ТПО) на выходном уровни в сравнении из 38% пациентов с негативными результатами определения этих антител на выходном уровни. Подавляющее большинство(приблизительно 80%) пациентов, в которых после лечения возникали нежелательные явления со стороны щитообразной железы, имели негативные результаты определения антител к ТПО на выходном уровни. Таким образом, нежелательная реакция со стороны щитообразной железы может возникнуть у пациентов независимо от статуса относительно наличия антител к ТПО к лечению препаратом, потому необходимо периодически выполнять все надлежащие анализы, как описано выше.

Цитопении

Во время клинических исследований РС наблюдались нечастые случаи подозреваемых аутоимунних цитопений, таких как нейтропения, гемолитическая анемия и панцитопения. Необходимо выполнять развернутые анализы крови(см. выше в подразделении о ІТП) для мониторирования цитопений. При подтверждении развития цитопении показано неотложное надлежащее лечение, в том числе направление пациента к специалисту.

Ассоциируемые с инфузиями реакции(АІР)

В клинических исследованиях ассоциируемые с инфузиями реакции(АІР) определялись как любое нежелательное явление, которое возникает под время или в пределах 24 часов после инфузии препарата Лемтрада. Большинство этих явлений могут быть обусловлены высвобождением цитокинов во время инфузии. В большинстве пациентов, которые получали препарат Лемтрада во время клинических исследований РС, наблюдались АІР легкой или средней степени тяжести под время или в пределах 24 часов после введения препарата Лемтрада в дозе 12 мг. Частота АІР во время первого курса лечения препаратом была выше в сравнении со следующими курсами. Учитывая все доступные данные относительно дальнейшего наблюдения, в том числе за пациентами, которые получали дополнительные курсы лечения препаратом, наиболее частыми АІР были головная боль, высыпание, пирексия, тошнота, крапивница, зуд, бессонница, озноб, гиперемия, повышенная утомляемость, одышка, дисгевзия, ощущение дискомфорта в грудной клетке, генерализуемое высыпание, тахикардия, брадикардия, диспепсия, головокружение и боль. Серьезные реакции возникали у 3% пациентов и включали головную боль, пирексию, крапивницу, тахикардию, фибрилляцию передсердь, тошноту, ощущение дискомфорта в грудной клетке и артериальную гипотензию. Клинические проявления анафилаксии могут быть подобными клиническим проявлениям ассоциируемых с инфузиями реакций, но склонны быть тяжелее или потенциально опасными для жизни. Реакции, обусловленные анафилаксией, регистрировались редко в сравнении с ассоциируемыми с инфузиями реакциями.

Для ослабления эффектов инфузионных реакций у пациентов рекомендуется выполнять премедикацию(см. раздел "Способ применения и дозы").

Большинство пациентов в контролируемых клинических исследованиях получали антигистаминные средства та/або антипиретики перед хотя бы одной инфузией препарата Лемтрада. АІР могут возникать у пациентов невзирая на премедикацию. Рекомендуется осуществлять наблюдение за пациентами относительно возникновения инфузионных реакций под время и в течение 2 часов после инфузии препарата Лемтрада. Врачи должны знать историю болезни пациента, поскольку реакции, связанные с инфузией, могут включать симптомы со стороны сердца, такие как тахикардия. Необходимо контролировать жизненно важные функции перед инфузией и периодически во время инфузии. В случае возникновения АІР следует при необходимости назначить надлежащее симптоматическое лечение. Если инфузия плохо переносится пациентом, можно увеличить длительность инфузии. В случае возникновения тяжелых инфузионных реакций следует рассмотреть возможность немедленного прекращения внутривенной инфузии. В ходе клинических исследований случаи анафилаксии или серьезных реакций, которые обусловливали необходимость прекращения применения препарата, были очень редкими.

Врачи должны знать анамнез пациента относительно сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку ассоциируемые с инфузиями реакции могут включать симптомы со стороны сердца, такие как тахикардия.

Должны быть доступными средства для лечения проявлений анафилаксии и других тяжелых реакций.

Инфекции

В контролируемых клинических исследованиях РС длительностью до 2 лет инфекции возникали у 71% пациентов, которые получали препарат Лемтрада в дозе 12 мг, в сравнении из 53% пациентов, которые получали подкожные инъекции интерферона бета 1a [IFNB - 1a] (44 мкг 3 разы на неделю)и они были преимущественно легкой или средней степени тяжести. К инфекциям, которые у пациентов, которые получали препарат Лемтрада, наблюдались чаще, чем у пациентов, которые получали IFNB, - 1a, принадлежали назофарингит, инфекция мочевыводящих путей, инфекция верхних дыхательных путей, синусит, оральный герпес, грипп и бронхит. Серьезные инфекции в контролируемых клинических исследованиях РС возникали у 2,7% пациентов, которые получали препарат Лемтрада, в сравнении из 1% пациентов, которые получали IFNB, - 1a. Серьезные инфекции в группе приема препарата Лемтрада включали аппендицит, гастроэнтерит, пневмонию, опоясывающий герпес и инфекцию зубов. Инфекции, как правило, имели типичную длительность и вылечивались стандартными медикаментозными средствами.

Совокупная годовая частота инфекций представляла 0,99 при медиане длительности периода наблюдения 6,1 годы(с максимальным сроком наблюдения 12 годы) после первого применения препарата Лемтрада в сравнении с 1,27 в контролируемых клинических исследованиях.

В клинических исследованиях серьезные инфекции, вызванные вирусом ветреной оспы, в том числе первичная ветреная оспа и реактивация вирусу ветреной оспы, у пациентов, которые получали препарат Лемтрада в дозе 12 мг, наблюдались чаще(0,4%), чем у пациентов, которые получали IFNB, - 1a(0%). Также у пациентов, которые получали препарат Лемтрада в дозе 12 мг, регистрировались случаи(2%) инфекции шейки матки, вызванные вирусом папилломы человека(ВПЛ), в том числе дисплазии шейки матки и аногенитальни бородавки. Пациенткам женского пола рекомендуется ежегодно выполнять скрининг на ВПЛ.

Цитомегаловирусные инфекции(ЦМВ), включая случаи реактивации ЦМВ, были зарегистрированы у пациентов, которые получали препарат Лемтрада. Большинство случаев наблюдалось в течение 2 месяцев приема алемтузумабу. Перед началом терапии можно оценить иммунологическое(серологический) состояние в соответствии с местными рекомендациями.

В контролируемых клинических исследованиях сообщалось о случаях туберкулеза у пациентов, которые получали препарат Лемтрада или IFNB, - 1a. Случаи активного и латентного туберкулеза, в том числе несколько случаев дисеминованого туберкулеза, наблюдались у 0,3% пациентов, которые получали препарат Лемтрада, чаще − в эндемических относительно этого заболевания регионах. К началу применения препарата у всех пациентов необходимо проверить наличие активной или неактивной(латентной) туберкулезной инфекции в соответствии с местными наставлениями.

У пациентов, которые получали препарат Лемтрада, регистрировались случаи листериоза / листериозного менингита, а как правило, в пределах 1 месяца после инфузии препарата Лемтрада. Для снижения риска инфекции пациентам, которые получают препарат Лемтрада, необходимо избегать потребления мяса, которое не поддавалось кулинарной обработке или кулинарная обработка которого была недостаточной, мягких сыров и непастеризованных молочных продуктов в течение 2 недель до, под время и в течение по крайней мере 1 месяца после инфузии препарата Лемтрада.

В контролируемых клинических исследованиях РС поверхностные грибковые инфекции, особенно оральный и влагалищный кандидоз, у пациентов, которые получали препарат Лемтрада, наблюдались чаще(12%), чем у пациентов, которые получали IFNB‑1a(3%).

Сообщалось о случаях пневмонита у пациентов, которые получали инфузии препарата Лемтрада. Большинство таких случаев возникали в течение первого месяца после лечения препаратом Лемтрада. Пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать о симптомах пневмонита, к которым могут принадлежать одышка, кашель, свистящее дыхание, боль в грудной клетке или ощущение сжимания в грудной клетке и кровохарканья.

Для пациентов с тяжелыми активными инфекциями следует отложить начало терапии препаратом Лемтрада к выздоровлению. Пациентов, которые получают препарат Лемтрада, следует проинструктировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекций.

Необходимо начать профилактическое применение перорального антигерпетического препарата с первого дня лечения препаратом Лемтрада и продолжать его по меньшей мере в течение 1 месяца после каждого курса лечения. Во время клинических исследований пациентам назначался цикловир в дозе 200 мг дважды на сутки или эквивалентный препарат.

Препарат Лемтрада не предназначался для лечения РС одновременно с противоопухолевыми или иммуносупрессивными препаратами или после их приложения. Как и при применении других иммуномодуляторов, необходимо принимать во внимание потенциальное влияние комбинации этих препаратов на иммунную систему пациента при рассмотрении вопроса о назначении препарата Лемтрада. Одновременное применение препарата Лемтрада с любыми из таких препаратов может увеличивать риск иммуносупрессии.

Теперь отсутствующие даны относительно связи между применением препарата Лемтрада и реактивациею вирусу гепатита В(ВГВ) или вирусу гепатита С(ВГС), поскольку пациенты с признаками активной или хронической инфекции, вызванной этими вирусами, исключались из клинических исследований. Следует рассмотреть возможность проведения скрининга среди пациентов с высоким риском инфекции ВГВ та/або ВГС к началу применения препарата Лемтрада, а при назначении препарата Лемтрада пациентам, которые были идентифицированы как носителе ВГВ та/або ВГС, следует соблюдать осторожность, поскольку эти пациенты могут иметь повышенный риск развития необоротного поражения печенки, связанного с потенциальной реактивациею вируса в результате уже существующего у них состояния инфицированности вирусом.

Инсульт и расслоение аорты.

Инсульт:

В условиях постмаркетингового приложения сообщалось о серьезном и опасном для жизни инсульте(включая ишемический и геморрагический инсульт), некоторые случаи происходили в течение 3 дней после введения препарата Лемтрада.

Расслоение аорты :

В условиях постмаркетингового приложения случаи расслоения аорты(например, вертебральной, сонной) были зарегистрированы в течение 3 дней после введения препарата Лемтрада. Пациентов необходимо ознакомить из симптомам инсульта и расслоения аорты(например, сонной, вертебральной). Пациентам необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью, если появляются симптомы инсульта или расслоения аорты.

Острый акалькулезний холецистит

Препарат Лемтрада может увеличивать риск развития острого акалькулезного(без формирования камней) холецистита. В контролируемых клинических исследованиях у 0,2% пациентов из РС, которые получали препарат Лемтрада, развился острый акалькулезний холецистит, в сравнении из 0% пациентов, которые получали INFB, - 1a. В ходе писляреестрацийного применения препарата приходили сообщения о дополнительных случаях острого акалькулезного холецистита у пациентов, которые получали препарат Лемтрада. Время до появления симптомов варьировало от меньше чем 24 часов до 2 месяцев после инфузии препарата Лемтрада. Большинство пациентов получали консервативное лечение антибиотиками и выздоровели без хирургического вмешательства, хотя у некоторых пациентов была выполненная холецистэктомия. К симптомам острого акалькулезного холецистита принадлежат боль в животе, болезненность при пальпации живота, повышения температуры тела, тошнота и блюет. Острый акалькулезний холецистит является состоянием, которое может ассоциироваться с высокой заболеваемостью и смертностью в случае отсутствия ранней диагностики и лечения. В случае подозрения на острый акалькулезний холецистит необходимо безотлагательно выполнить оценку состояния пациента и назначить надлежащее лечение.

Злокачественные заболевания

Как и при применении других иммуномодуляторов, необходимо соблюдать осторожность в начале лечения препаратом Лемтрада пациентов с предварительно существующими та/або текущими злокачественными заболеваниями. Теперь неизвестно, или обусловливает применение препарата Лемтрада повышенный риск развития злокачественных заболеваний щитообразной железы, поскольку аутоимунни реакции со стороны щитообразной железы сами по себе могут быть фактором риска развития злокачественных заболеваний щитообразной железы.

Контрацепция

У мышей во время гестации и после рождения потомства наблюдалось проникновение препарата Лемтрада через плаценту и потенциальная фармакологическая активность. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные контрацептивные средства во время лечения и в течение 4 месяцев после курса лечения препаратом Лемтрада(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Вакцины

Рекомендуется, чтобы пациенты завершили все процедуры из иммунизации, необходимые по местным требованиям, не позже чем за 6 месяцы до начала терапии препаратом Лемтрада. Способность организма к иммунному ответу на любые вакцины после лечения препаратом Лемтрада теперь не изучалась.

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после курса лечения препаратом Лемтрада не изучалась формально в контролируемых клинических исследованиях у пациентов из РС, потому такие вакцины не следует назначать пациентам из РС, которые недавно получали курс лечения препаратом Лемтрада.

Анализы на наличие антител к вирусу ветреной оспы / вакцинация против вируса ветреной оспы. Как и при применении любого иммуномодулирующего лекарственного средства, перед началом курса лечения препаратом Лемтрада у пациентов, которые не болели ветреной оспой и не вакцинировались против вируса ветреной оспы(ВОВ), необходимо выполнить анализ с определения антител до ВОВ. У пациентов с негативными результатами анализов на такие антитела следует рассмотреть возможность выполнения вакцинации против ВОВ перед началом лечения препаратом Лемтрада. Чтобы обеспечить полный эффект вакцинации против ВОВ, лечение препаратом Лемтрада следует отложить на срок 6 недели после вакцинации.

Рекомендованные лабораторные анализы для мониторинга пациентов

Лабораторные анализы, которые следует выполнять с регулярной частотой до завершения срока 48 месяцы после последнего курса лечения препаратом Лемтрада с целью осуществления мониторинга относительно ранних признаков аутоимунного заболевания, :

· развернутый анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы(перед началом лечения препаратом и ежемесячно в дальнейшем);

· определение уровней креатинина в сыворотке крови(перед началом лечения препаратом и ежемесячно в дальнейшем);

· общий анализ мочи с микроскопией осадка мочи(перед началом лечения препаратом и ежемесячно в дальнейшем);

· анализ для оценки функции щитообразной железы, например определение уровня тиреотропного гормона(перед началом лечения препаратом и каждые 3 месяцы в дальнейшем).

По завершению этого периода времени необходимо выполнять дальнейшие анализы в случае возникновения любых клинических признаков, которые указывают на нефропатии или нарушения функции щитообразной железы.

Информация относительно применения алемтузумабу к получению торговой лицензии на препарат Лемтрада за пределами исследований, спонсируемых компанией

Нижеприведены нежелательные реакции были идентифицированы к регистрации препарата Лемтрада, при применении алемтузумабу для лечения В-клітинного хронического лимфоцитарного лейкоза(В-ХЛЛ), а также для лечения других расстройств, как правило, в высших дозах(например, 30 мг) и с большей частотой введения препарата, чем это рекомендовано для лечения РС. Поскольку об этих реакциях сообщалось в добровольном порядке, а популяция пациентов была неопределенной чисельностиу, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением алемтузумабу.

Аутоімунне заболевания

У пациентов, которые получали алемтузумаб, регистрировались аутоимунни расстройства, такие как нейтропения, гемолитическая анемия(в том числе один летальный случай), приобретенная гемофилия, заболевание с образованием анти-БМК и заболевание щитообразной железы. У пациентов без РС, которые получали алемтузумаб, регистрировались серьезные и иногда летальные аутоимунни расстройства, такие как аутоимунна гемолитическая анемия, аутоимунна тромбоцитопения, апластична анемия, синдром Гійєна−Барре и хроническая зажигательная демиелинизирующая полирадикулонейропатия. У онкологических пациентов, которые получали алемтузумаб, регистрировались случаи получения позитивных результатов теста Кумбса. У одного онкологического пациента, который получал алемтузумаб, была зарегистрирована летальная реакция "трансплантат против хозяина", ассоциируемую с трансфузиею.

Ассоциируемые с инфузиями реакции

У пациентов без РС, которые получали алемтузумаб в высших дозах и с большей частотой введения препарата, чем используется при РС, наблюдались серьезные и иногда летальные АІР, в том числе бронхоспазм, гипоксия, синкопе, легочный инфильтрат, острый респираторный дистрес-синдром, остановка дыхания, инфаркт миокарда, аритмии, острая сердечная недостаточность и остановка сердца. Также сообщалось о случаях возникновения тяжелой анафилаксии и других реакций гиперчувствительности, в том числе анафилактического шока и ангионевротического отека.

Инфекционные и паразитарные заболевания

У пациентов без РС, которые получали алемтузумаб в высших дозах и с большей частотой введения препарата, чем используется при РС, наблюдались серьезные и иногда летальные вирусные, бактериальные, протозойные и грибковые инфекции, в том числе вызванные реактивациею латентных инфекций. У пациентов из B‑ХЛЛ, как при применении алемтузумабу, так и без него, наблюдались случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатии(ПМЛ). Частота возникновения ПМЛ у пациентов из В-ХЛЛ, которые получали алемтузумаб, была не выше, чем фоновая частота.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы

У пациентов без РС наблюдались тяжелые геморрагические реакции.

Расстройства со стороны сердца

У пациентов без РС, которые получали алемтузумаб и которые раньше лечились потенциально кардиотоксичними средствами, наблюдались случаи развития застойной сердечной недостаточности, кардиомиопатии и снижения фракции выбросов.

Лимфопролиферативные расстройства, ассоциируемые с вирусом Епштейна−Барр

За пределами исследований, спонсируемых компанией, наблюдались случаи лимфопролиферативных расстройств, ассоциируемых с вирусом Епштейна−Барр.

Препарат Лемтрада содержит натрий и калий

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль калию(39 мг) на одну инфузию, то есть он практически не содержит калия.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрию(23 мг) на одну инфузию, то есть он практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю

Женщины репродуктивного возраста

Через приблизительно 30 дни после каждого курса терапии концентрации препарата в сыворотке крови были низкими или не оказывались. Учитывая это женщины из репродуктивного возраста должны использовать эффективные контрацептивные средства во время курса лечения препаратом Лемтрада и в течение 4 месяцев после каждого курса лечения.

Беременность

Даны относительно применения алемтузумабу беременным женщинам теперь ограничены. Препарат Лемтрада следует назначать беременным женщинам исключительно в случаях, когда потенциальная польза превышает потенциальный риск для плода.

Известно, что IgG человека проникает через плацентный барьер; алемтузумаб также может проникать через плацентный барьер и потому потенциально может обусловливать риск для плода. В ходе исследований на животных было показано токсичное действие на репродуктивную функцию(см. подразделение "Доклинические данные из безопасности"). Неизвестно, или может алемтузумаб нанести вред плода при применении беременным женщинам или может ли он влиять на репродуктивную функцию.

Заболевание щитообразной железы(см. подразделение "Нарушения со стороны щитообразной железы") обусловливает особенные риски у беременных женщин. Без лечения гипотиреоза во время беременности отмечается повышенный риск выкидышей и нарушений развития плода, таких как задержка умственного развития и карликовость. У женщин с болезнью Грейвса антитела к рецепторам тиреотропного гормона беременной могут попадать к плода, что развивается внутришнеутробно, и приводить к транзиторной болезни Грейвса у новорожденного ребенка.

Грудное выкармливание

Алемтузумаб обнаруживали в молоке самок мышей во время периода лактации и в организме их приплода.

Неизвестно, или екскретуеться алемтузумаб в грудное молоко человека. Риск для новорожденных/младенцев, которые находятся на грудном выкармливании, исключить нельзя. В связи с этим грудное выкармливание нужно прекратить во время каждого курса лечения препаратом Лемтрада и в течение 4 месяцев после последней инфузии каждого курса лечения. Однако пользу от переданного через грудное молоко иммунитета может перевешивать риски потенциального попадания алемтузумабу к организму новорожденных/младенцев, которые находятся на грудном выкармливании.

Фертильность

Надлежащие клинические данные из безопасности относительно влияния препарата Лемтрада на фертильность отсутствуют. В одном субисследовании, в котором участвовали 13 пациенты мужского пола, которые получали препарат Лемтрада(в дозе или 12 мг, или 24 мг), не было выявлено никаких доказательств аспермии, азооспермии, стойкого снижения числа сперматозоидов, нарушений подвижности сперматозоидов или увеличения нарушений морфологии сперматозоидов.

Известно, что белок CD52 присутствующий в тканях репродуктивных органов у людей и у грызунов. Данные исследований на животных показали определенные эффекты препарату относительно фертильности у гуманизированных мышей(см. подразделение "Доклинические данные из безопасности"), однако потенциальное влияние на фертильность у людей во время периода применения препарата теперь неизвестно учитывая доступные на сегодня даны.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат Лемтрада обусловливает незначительное влияние на способность руководить транспортными средствами и работать с другими механизмами. В большинстве пациентов возникают АІР, которые развиваются во время введения препарата Лемтрада или в пределах 24 часов после этого. Некоторые из АІР(например головокружение) могут временно влиять на способность пациента руководить транспортными средствами или работать с другими механизмами, и потому необходимо соблюдать осторожность, пока эти явления не исчезнут.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Лемтрада следует начинать и проводить под надзором невролога, который имеет опыт лечения пациентов с рассеянным склерозом(РС). При этом должны быть доступными специалисты и оборудование, необходимое для своевременного диагностирования и лечения наиболее распространенных нежелательных реакций на препарат, особенно аутоимунних состояний и инфекций.

Должны быть доступными средства для лечения реакций гиперчувствительности та/або анафилактических реакций.

Пациентам, которые получают лечение препаратом Лемтрада, следует выдать Картку−пам'ятку пациента и Рекомендации для пациента, а также предоставить информацию о рисках применения препарата Лемтрада(см. также Инструкцию для медицинского применения лекарственного средства).

Дозирование

Рекомендованная доза алемтузумабу представляет 12 мг/сутки и вводится путем внутривенной инфузии в 2 курсах начального лечения с применением еще до 2 дополнительных курсов лечения при необходимости. Максимальная суточная доза отвечает одной инфузии.

Начальное лечение в 2 курсах

· Первый курс лечения : 12 мг/сутки в течение 5 последовательных дней(общая доза - 60 мг).

· Второй курс лечения : 12 мг/сутки в течение 3 последовательных дней(общая доза - 36 мг), которые вводятся через 12 месяцы после первого курса лечения.

При необходимости может быть рассмотренная целесообразность применения еще до 2 дополнительных курсов лечения(см. раздел "Фармакологические свойства / Фармакодинамика")

· Третий или четвертый курс: 12 мг/сутки в течение 3 последовательных дней(общая доза - 36 мг), которые вводятся через 12 месяцы после предыдущего курса лечения у пациентов, в которых наблюдается активное течение заболевания, определенное по клиническим признакам или данным визуализирующих обследований(см. раздел "Фармакологические свойства / Фармакодинамика").

Если какая-то доза была пропущена, ее нельзя вводить в тот же день, что и запланированную на этот день дозу.

Наблюдение за пациентами

Лечение препаратом рекомендуется осуществлять с применением 2 начальных курсов лечения и в случае необходимости до 2 дополнительных курсов лечения(см. подразделение "Дозирования"), при этом по состоянию пациентов необходимо наблюдать для оценки безопасности от начала лечения препаратом и к окончанию срока длительностью 48 месяцы после последней инфузии второго курса лечения. Если назначается дополнительный третий или четвертый курс лечения, следует продолжить наблюдение для оценки безопасности к окончанию срока длительностью 48 месяцы после последней инфузии препарата(см. раздел "Особенности применения").

Премедикация

Пациенты должны получить премедикацию кортикостероидами непосредственно перед введением препарата Лемтрада в каждый из первых 3 дней любого курса лечения препаратом. Во время клинических исследований пациенты получали премедикацию метилпреднизолоном в дозе 1000 мг в первые 3 дни каждого курса лечения препаратом Лемтрада.

Также может быть рассмотренная возможность премедикации антигистаминными та/або антипиретическими препаратами перед введением препарата Лемтрада.

Всем пациентам необходимо назначить пероральные средства для профилактики герпеса, прием которых начинается в первый день каждого курса лечения и продолжается в течение по меньшей мере 1 месяца после окончания лечения препаратом Лемтрада(см. также раздел "Особенности применения / Инфекции"). Во время клинических исследований пациентам назначался ацикловир в дозе 200 мг дважды на сутки или эквивалентный препарат.

Особенные категории пациентов

Пациенты пожилого возраста

В клинические исследования этого препарата не включали пациентов возрастом свыше 61 году. На сегодня не установлено, или у этих пациентов наблюдаются какие-то отличия в ответе на препарат в сравнении с пациентами более молодого возраста.

Почечная или печеночная дисфункция

Препарат Лемтрада не изучался у пациентов с нарушениями функции почек или печенки.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность применения препарата Лемтрада детям из РС в возрасте от 0 до 18 лет теперь не установлены. Значимый опыт применения алемтузумабу детям в возрасте от рождения к менее чем 10 годы для лечения рассеянного склероза теперь отсутствует. Даны по этому поводу отсутствуют.

Способ применения

Препарат Лемтрада нужно разводить непосредственно перед инфузией. Разведенный раствор вводится путем внутривенной инфузии длительностью приблизительно 4 часы.

Инструкции относительно разведения этого лекарственного средства перед введением приведенные в разделе "Особенные меры безопасности".

Деть. Безопасность и эффективность применения препарата Лемтрада детям из РС в возрасте от 0 до 18 лет теперь не установлены. Значимый опыт применения алемтузумабу детям в возрасте от рождения до 10 лет для лечения рассеянного склероза теперь отсутствует. Даны по этому поводу отсутствуют.

Передозировка.

В контролируемых клинических исследованиях 2 пациенты из РС случайно получили до 60 мг препарата Лемтрада(то есть полную дозу для начального курса лечения) в одной инфузии и у них возникли серьезные реакции(головная боль, высыпание, а также или артериальная гипотензия, или синусовая тахикардия). Дозы препарата Лемтрада, выше тех, которые оценивались в клинических исследованиях, могут увеличивать интенсивность ассоциируемых с инфузиями нежелательных реакций та/або иммунных эффектов препарата.

Антидот для лечения передозировки алемтузумабом неизвестен. Лечение заключается в отмене этого лекарственного средства и назначении пидтримуючеи терапии.

Побочные реакции

Возведенный профиль безопасности по результатам клинических исследований. Популяция пациентов, которая использовалась для оценки безопасности в совокупном анализе данных клинических исследований РС с медианой длительности наблюдения 6,1 годы(и максимальным сроком наблюдения 12 годы), представляла в целом 1486 пациентов, которые получали препарат Лемтрада(в дозе 12 мг или 24 мг), что обеспечило 8635 пацієнто-років наблюдение для оценки безопасности.

Наиболее важными нежелательными реакциями являются аутоимунни реакции(ІТП, нарушение со стороны щитообразной железы, нефропатии, цитопении), АІР и инфекции(см. раздел "Особенности применения").

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении препарата Лемтрада(какие наблюдались у ≥ 20% пациентов) были высыпания, головная боль, пирексия и инфекции дыхательных путей.

Табличный перечень нежелательных реакций. Нижеприведена таблица 3 составлена на основе возведенных данных из безопасности, полученных от всех пациентов, которым применяли препарат Лемтрада в дозе 12 мг, по результатам всех доступных данных наблюдения в рамках клинических исследований. Нежелательные реакции перечислены в соответствии с категориями "Система-орган-класс"(SOC) и сроков, которые имеют преимущество, Медицинского словаря для регуляторной деятельности(MedDRA). Частота развития нежелательных явлений определялась учитывая такие условия: очень часто(≥ 1/10); часто(от ≥ 1/100 к < 1/10); нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100); редко(от ≥ 1/10 000 к < 1/1000); очень редко(< 1/10 000); частота неизвестна(нельзя оценить, на основе доступных данных). В пределах каждой частотной группы нежелательные реакции поданы в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 3

Нежелательные реакции, которые наблюдались в исследованиях 1, 2, 3 и 4 у пациентов, которые получали препарат Лемтрада в дозе 12 мг, и в ходе писляреестрацийного надзора

1 К инфекциям, вызванным вирусом герпеса, принадлежат(за сроками, которые имеют преимущество) : оральный герпес; простой герпес; генитальный герпес; инфекция, вызванная вирусом герпеса; простой генитальный герпес; герпетический дерматит; простой офтальмогерпес; позитивные результаты серологического анализа на простой герпес.

2 К инфекциям, вызванным вирусом ветреной оспы, принадлежат(за сроками, которые имеют преимущество) : опоясывающий герпес; кожный распространен опоясывающий герпес; опоясывающий офтальмогерпес; офтальмогерпес; нейроинфекция, вызванная вирусом опоясывающего герпеса; менингит, вызванный вирусом опоясывающего герпеса.

Описание отдельных нежелательных реакций. Сроки, обозначенные звездочкой(*) в таблице 3, включают нежелательные реакции, о которых сообщали как об ассоциируемых с инфузиями реакциях.

Профиль безопасности по результатам длительного дальнейшего наблюдения. По своему типу нежелательные реакции, в том числе за своей серьезностью и тяжестью, которые наблюдались у пациентов групп лечения препаратом Лемтрада по результатам всех доступных данных дальнейшего наблюдения, в том числе у пациентов, которые получали дополнительные курсы лечения препаратом, были подобными нежелательным реакциям, которые наблюдались в исследованиях с активным контролем. Частота АІР во время первого курса лечения препаратом была выше в сравнении со следующими курсами.

У пациентов, за которыми продолжали наблюдение после контролируемых клинических исследований и которые не получали никаких дополнительных курсов лечения препаратом Лемтрада после начальных 2 курсов лечения, частота(количество событий на пацієнто-рік) большинства нежелательных реакций годами 3 − 6 была сравнимой с такой частотой годами 1 и 2 или ниже ее. Частота нежелательных реакций со стороны щитообразной железы была наивысшей в течение третьего года и в дальнейшем снижалась.

Расстройства нервной системы : инсульт, включая геморрагический и ишемический инсульт, и расслоение аорты(см. раздел "Особенности применения").

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это дает возможность продолжать мониторинг соотношения польза/риск для этого лекарственного средства. Медицинским работникам просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконагляду.

Срок пригодности

Концентрат: 3 годы.

Разведенный раствор: продемонстрировано, что готовый к использованию препарат остается химически и физически стабильным в течение 8 часов при температуре 2 − 8 °C. С микробиологической точки зрения препарат рекомендуется использовать немедленно. Если он не используется сразу же, пользователь отвечает за сроки и условия его хранения к началу использования, которые не должны превышать 8 часы при температуре 2 − 8 °C, при условии обеспечения защиты от света.

Условия хранения. Хранить в холодильнике(при температуре 2 − 8 °C). Не замораживать. Не стряхивать. Хранить флакон во внешней картонной упаковке с целью его защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте и вне поля их зрения.

Несовместимость. Исследования совместимости не проводились, потому не рекомендуется смешивать это лекарственное средство с другими лекарственными средствами, кроме отмеченных в разделе "Особенные меры безопасности".

Упаковка.

№1: по 1,2 мл в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

1) ДЖЕНЗАЙМ ЛІМІТЕД.

2) Джензайм Iрланд Лімітед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

1) 37 ХОЛЛАНДС РОУД, ХАВЕРХІЛЛ, СВ9 8PU, Великая Британия.

2) IДА Iндастрiал Парк, Олд Кiлмеаден Роуд, Ватерфорд, Iрландiя.

Заявитель.

ООО "Санофі-Авентіс Украина", Украина.

Местонахождение заявителя

Украина, 01033, г. Киев, ул. Жилянская, 48-50А.