Стендра

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

СТЕНДРА

(STENDRA®)

Состав

действующее вещество: аванафил(avanafil);

1 таблетка содержит 50 мг, 100 мг или 200 мг аванафилу;

вспомогательные вещества: маннит(Е 421), кислота фумаровая, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза низькозамищена, кальцию карбонат осажден, магнию стеарат, железа оксид желт(Е172).

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки 50 мг: бледно-желтые овальные таблетки с гравированием "50" с одной стороны.

Таблетки 100 мг: бледно-желтые овальные таблетки с гравированием "100" с одной стороны. Таблетки 200 мг: бледно-желтые овальные таблетки с гравированием "200" с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа. Препараты для лечения эректильной дисфункции.

Код ATХ G04BE10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Аванафіл является высокоселективным и мощным оборотным ингибитором фосфодиэстеразы типа 5(ФДЕ5), специфической к циклическому гуанозинмонофосфату(цГМФ). Когда сексуальная стимуляция вызывает местное высвобождение оксида азота, ингибування ФДЕ5 аванафилом обусловливает увеличение уровней цГМФ в пещеристых телах полового члена. Это способствует расслаблению гладких мышц и притеканию крови в ткани полового члена, который вызывает эрекцию. Аванафіл не обнаруживает эффекта при отсутствии сексуальной стимуляции.

Фармакодинамічні эффекты

Исследование in vitro показали, что аванафил является высокоселективным относительно ФДЕ5. Его эффект относительно ФДЕ5 является мощнее, чем относительно других известных фосфодиэстераз(в > 100 разы мощнее, чем относительно ФДЕ6; в > 1000 разы мощнее, чем относительно ФДЕ4, ФДЕ8 и ФДЕ10; в > 5000 разы мощнее, чем относительно ФДЕ2 и ФДЕ7; в > 10 000 разы мощнее, чем относительно ФДЕ1, ФДЕ3, ФДЕ9 и ФДЕ11). Аванафіл в > 100 разы более мощный относительно ФДЕ5, чем относительно ФДЕ6, которая оказывается в сетчатке и отвечает за фотопревращение. Селективность эффекта относительно ФДЕ5, который в приблизительно 20 000 разы мощнее, чем эффект относительно ФДЕ3(фермент, который оказывается в сердце и кровеносных сосудах), важна ввиду того, что ФДЕ3 участвует в контроле сократительной функции миокарда.

В исследовании с проведением плетизмографии полового члена(с помощью прибора RigiScan) аванафил в дозе 200 мг вызывал у некоторых мужчин эрекции, которые расценивались как достаточные для проникновения(60% жесткости по данным RigiScan), уже через 20 минуты после приема препарата. Общий ответ этих пациентов на аванафил был статистически значимым в сравнении из плацебо в интервале 20─40 минуты после приема препарата.

Клиническая эффективность и беспечность

В клинических исследованиях оценивали влияние аванафилу на способность мужчин с эректильной дисфункцией(ЭД) к достижению и поддержанию эрекции, достаточной для удовлетворительной сексуальной активности. Действую аванафилу оценивали в 4 рандомизированных, вдвойне слепых, плацебо-контролируемых исследованиях с параллельными группами длительностью до 3 месяцев в общей популяции лиц из ЭД, у пациентов с сахарным диабетом 1-го или 2-го типа и из ЭД и у пациентов из ЭД после двусторонней нервозберигаючеи радикальной простатэктомии. В четвертом исследовании изучалось наступление действия аванафилу при применении в двух дозах(100 и 200 мг) за частью попыток сексуальной активности, которые приводили к удовлетворительному выполнению полового акта. В целом 1774 пациенты получали аванафил, который принимали при необходимости в дозах 50 мг(в одном исследовании), 100 мг и 200 мг(в четырех исследованиях). Пациентов инструктировали, что необходимо принять 1 дозу исследуемого препарата примерно за 30 минуты до начала сексуальной активности. В четвертом исследовании пациентам предложили попробовать приступить к половому акту приблизительно через 15 минуты после приема препарата с целью оценки еректогенного эффекта аванафилу, который принимали при необходимости в дозах 100 и 200 мг.

Кроме того, одна подгруппа пациентов была включена в открытое продленное исследование, в котором 493 пациенты принимали аванафил в течение по крайней мере 6 месяцы и 153 пациенты, - в течение по крайней мере 12 месяцы. Пациентам сначала назначали аванафил в дозе 100 мг, и в любое время в течение исследования они могли попросить повысить их дозу аванафилу до 200 мг или снизить ее до 50 мг в зависимости от их индивидуального ответа на лечение.

Во всех исследованиях наблюдалось статистически значимое улучшение по всем основным показателям эффективности при применении всех трех доз аванафилу в сравнении из плацебо. Эти отличия удерживались в течение долгосрочного лечения(по результатам исследований в общей популяции пациентов из ЭД, в популяции больных диабетом из ЭД и в популяции мужчин из ЭД после двусторонней нервозберигаючеи радикальной простатэктомии и открытого продленного исследования).

В общей популяции пациентов из ЭД средний процент попыток, которые заканчивались успешным половым актом, был приблизительно 47%, 58% и 59% в группах приема аванафилу в дозах 50 мг, 100 мг и 200 мг соответственно в сравнении из приблизительно 28% в группе приема плацебо.

У мужчин с сахарным диабетом 1-го или 2-го типа средний процент попыток, которые заканчивались успешным половым актом, был приблизительно 34% и 40% в группах приема аванафилу в дозах 100 мг и 200 мг соответственно в сравнении из приблизительно 21% в группе приема плацебо.

У мужчин из ЭД после двусторонней нервозберигаючеи радикальной простатэктомии средний процент попыток, которые заканчивались успешным половым актом, был приблизительно 23% и 26% в группах приема аванафилу в дозах 100 мг и 200 мг соответственно в сравнении из приблизительно 9% в группе приема плацебо.

В исследовании с изучения времени до наступления эффекта аванафил продемонстрировал статистически значимое улучшение по основному показателю эффективности(средняя часть успешных ответов на пациента по времени после приема дозы препарата согласно Дневнику половых отношений версии 3 [Sexual Encounter Profile 3, SEP3]) в сравнении из плацебо, обеспечив успешный половой акт у 24,71% попыток при применении дозы 100 мг и у 28,18% попыток при применении дозы 200 мг через приблизительно 15 минуты после приема препарата в сравнении из 13,78% при применении плацебо.

Во всех базовых исследованиях из изучения аванафилу процент успешных попыток половых актов при применении всех доз аванафилу был статистически значимо выше, чем при применении плацебо, для попыток во всех интервалах времени после приема препарата, что оценивались.

Педиатрическая популяция. Европейское агентство лекарственных средств освободило производителя от обязательства предоставить результаты исследований из изучения применения препарата Стендра для лечения эректильной дисфункции во всех подгруппах педиатрической популяции(относительно применения препарата детям см. раздел "Деть").

Фармакокинетика.

Аванафіл быстро всасывается после перорального приема, с медианой Tmax от 30 до 45 минут. Его фармакокинетика есть дозопропорцийной в рекомендованном диапазоне доз. Он выводится преимущественно путем печеночного метаболизма(главным образом с помощью фермента CYP3A4). Одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4(например, кетоконазолу и ритонавиру) ассоциирует с повышением экспозиции аванафилу в плазме крови(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Терминальный период полувыведения аванафилу представляет приблизительно 6─17 часы.

Абсорбция. Аванафіл быстро всасывается. Максимальные наблюдаемые концентрации в плазме крови достигаются на протяжении 0,5─0,75 часа после перорального приема натощак. В случае приема аванафилу вместе с едой с высоким содержанием жиров скорость всасывания снижается, при этом Tmax замедляется в среднем на 1,25 часы, а Cmax уменьшается в среднем на 39%(при применении дозы 200 мг). При этом влияние на величину экспозиции(AUC) отсутствовало. Небольшие изменения Cmax аванафилу расцениваются как таковые, что имеют минимальную клиническую значимость.

Распределение. Аванафіл связывается с белками плазмы крови приблизительно на 99%. Связывание с белками не зависит от общих концентраций действующего вещества, возраста, функции почек и печенки. Аванафіл не продемонстрировал кумуляции в плазме крови при применении в дозе 200 мг дважды на сутки в течение 7 дней. По результатам определения содержимого аванафилу в сперме здоровых добровольцев через 45─90 минуты после приема препарата, в сперме пациентов может находиться менее чем 0,0002% принятой дозы.

Биотрансформация. Аванафіл выводится из организма по большей части с помощью микросомальних изоферментов печенки CYP3A4(основной путь) и CYP2C9(второстепенный путь). Концентрации основных циркулирующих метаболитив - M4 и M16 - в плазме крови представляют приблизительно 23% и 29% от концентрации исходного соединения соответственно. Метаболіт M4 имеет профиль селективности относительно фосфодиэстераз, подобный такому в аванафилу, а его ингибуюча активность относительно ФДЕ5 в условиях in vitro равняется 18% от активности аванафилу. Таким образом, M4 обеспечивает приблизительно 4% от общей фармакологической активности препарата. Метаболіт M16 был неактивным относительно ФДЕ5.

Выведение. У людей аванафил в значительной мере метаболизуеться. После перорального приема аванафил екскретуеться в виде метаболитив преимущественно с калом(приблизительно 63% принятой перорально дозы) и меньшей мерой - с мочой(приблизительно 21% принятой перорально дозы).

Другие отдельные категории пациентов

Мужчины старшего возраста. Пациенты старшего возраста(65 годы или больше) имели экспозицию препарата, сравнимую с экспозицией, которая наблюдается у пациентов более молодого возраста(18─45 годы). Однако даны относительно лиц в возрасте от 70 лет теперь ограничены.

Нарушение функции почек. У пациентов с легкой(клиренс креатинина ≥ 50 ─< 80 мл/хв) и умеренной(клиренс креатинина ≥ 30 ─< 50 мл/хв) дисфункцией почек фармакокинетика аванафилу после однократного приема дозы 200 мг не изменялась. Относительно пациентов с тяжелой дисфункцией почек и пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которые получают гемодиализ, данные отсутствуют.

Нарушение функции печенки. После однократного приема дозы 200 мг пациенты с легкой дисфункцией печенки(класс А за классификацией Чайлда─Пью) имели экспозицию препарата, сравнимую с экспозицией, которая наблюдается у лиц с нормальной функцией печенки. Пациенты с умеренной дисфункцией печенки(класс В за классификацией Чайлда─Пью) через 4 часы после однократного приема аванафилу в дозе 200 мг имели экспозицию препарата, сравнимую с экспозицией, которая наблюдается у лиц с нормальной функцией печенки. Максимальная концентрация и экспозиция были подобными таким, которые наблюдались у лиц с нормальной функцией печенки после приема аванафилу в эффективной дозе 100 мг.

Доклинические данные из безопасности.

Доклинические данные, полученные в стандартных исследованиях фармакологической беспечности, токсичности после многократного введения препарата, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности, свидетельствуют об отсутствии каких-либо специфических рисков для человека.

В исследовании из изучения влияния препарата на фертильность и ранние этапы эмбрионного развития у крыс наблюдали уменьшение фертильности и активности сперматозоидов, изменение эстрального цикла и увеличение процента сперматозоидов с отклонениями от нормы при применении препарата в дозе 1000 мг/кг/сутки - дозе, которая также обусловливала токсичность для родительского и материнского организмов у самцов и самок, которые получали препарат. При дозах до 300 мг/кг/сутки(какие у самцов крыс вызывают экспозицию, в 9 разы больше экспозиции у человека, что согласно результатам определения уровня AUC несвязанного вещества наблюдается при применении дозы 200 мг) не отмечалось ни одно влияние на фертильность или параметры сперматозоидов. Не было выявлено никаких связанных с применением препарата изменений со стороны яичек у мышей и крыс, которые получали препарат в дозах до 600 или до 1000 мг/кг/сутки в течение 2 лет, и у собак, которые получали аванафил в течение 9 месяцев в дозах, которые вызывали экспозицию, в 110 разы больше экспозиции у человека, который наблюдается при применении максимальной рекомендованной для человека дозы(МРЛД).

У беременных самок крыс при применении доз до 300 мг/кг/сутки(что приблизительно в 15 разы выше за МРЛД в пересчете на мг/м2 для человека массой 60 кг) не наблюдалось никаких признаков тератогенности, эмбриотоксичности или фетотоксичности. При применении токсичной для материнского организма дозы 1000 мг/кг/сутки(что приблизительно в 49 разы выше за МРЛД в пересчете на мг/м2) отмечалось уменьшение массы тела плода без признаков тератогенности. У беременных самок кролей при применении доз до 240 мг/кг/сутки(что приблизительно в 23 разы выше за МРЛД в пересчете на мг/м2) не наблюдалось никаких признаков тератогенности, эмбриотоксичности или фетотоксичности. В этом исследовании на кролях токсичность для материнского организма наблюдалась при применении дозы 240 мг/кг/сутки.

В исследовании из изучения влияния препарата на пренатальное и постнатальное развитие потомства у крыс у детенышей определяли стойкое снижение массы тела при применении доз 300 мг/кг/сутки и выше(что приблизительно в 15 разы выше за МРЛД в пересчете на мг/м2) и задержку полового развития при применении дозы 600 мг/кг/сутки(что приблизительно в 29 разы выше за МРЛД в пересчете на мг/м2).

Клинические характеристики

Показание

Лечение эректильной дисфункции у взрослых мужчин.

Для обеспечения эффективности препарата Стендра нужна сексуальная стимуляция.

Противопоказание. Гиперчувствительность к действующему веществу или любого из вспомогательных веществ.

Одновременный прием любых форм органических нитратов или доноров оксида азота(например, амилнитрит) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Сопутствующее применение ингибиторов ФДЕ5, включая аванафил, со стимуляторами гуанилатциклази, такими как риоцигуат, противопоказанное, поскольку это может потенциально привести к развитию симптомной артериальной гипотензии(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Врачи должны взвешивать потенциальный риск сексуальной активности для сердечной функции у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, прежде чем назначать препарат Стендра.

Применение аванафилу противопоказано таким категориям пациентов :

- пациенты, что в течение последних 6 месяцы перенесли инфаркт миокарда, инсульт или опасную для жизни аритмию;

- пациенты с артериальной гипотензией(артериальное давление < 90/50 мм рт. ст.) или артериальной гипертензией(артериальное давление > 170/100 мм рт. ст.) в состоянии спокойствия;

- пациенты с нестабильной стенокардией, стенокардией при сексуальной активности или застойной сердечной недостаточностью функционального класса 2 или выше(за классификацией Нью-йоркской ассоциации кардиологов).

Тяжелое нарушение функции печенки(класс С за классификацией Чайлда─Пью).

Тяжелое нарушение функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв).

Потеря зрения в одном глазу в результате передней ишемической нейропатии зрительного нерва неартериального генеза(NAION), независимо от наличия связи этого случая с предыдущим применением ингибиторов ФДЕ5(см. раздел "Особенности применения").

Наследственное дегенеративное заболевание сетчатки.

Одновременный прием мощных ингибиторов CYP3A4(таких как кетоконазол, ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, саквинавир и телитромицин) (см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Потенциальные фармакодинамични взаимодействия из аванафилом

Нитраты. Было показано, что у здоровых лиц аванафил усиливает гипотензивные эффекты нитратов в сравнении из плацебо. Считается, что это обусловленно комбинированным влиянием нитратов и аванафилу на механизм оксида азота/цГМФ. В связи с этим назначение аванафилу пациентам, которые принимают любые формы органических нитратов или доноров оксида азота(например, амилнитрит), противопоказано. У пациента, который принимал аванафил в последние 12 часы, при медицинский обоснованном назначении нитратов в случае опасного для жизни состояния растет вероятность значимого и потенциально опасного снижения артериального давления. Даже в таких обстоятельствах нитраты следует применять лишь при условии тщательного медицинского наблюдения и с надлежащим мониторингом гемодинамики(см. раздел "Противопоказания").

Лекарственные средства, которые снижают системное артериальное давление. Как вазодилататор, аванафил может снижать системное артериальное давление. Если препарат Стендра применяют в комбинации с другим лекарственным средством, которое снижает системное артериальное давление, адитивни эффекты могут приводить к симптоматической артериальной гипотензии(например, до умопомрачения, ощущения неги, синкопе или состояния, близкого к синкопе). В клинических исследованиях III фазы не наблюдалось никаких случаев развития артериальной гипотензии, однако были отмечены отдельные эпизоды головокружения(см. раздел "Побочные реакции"). Во время клинических исследований III фазы был зарегистрирован один эпизод синкопе в группе плацебо и один эпизод синкопе в группе приема аванафилу в дозе 100 мг.

Пациенты с обструкцией исходного тракта левого желудочка(например, стенозом аортального клапана, идиопатическим гипертрофическим субаортальным стенозом) и пациенты с тяжелыми нарушениями вегетативного контроля артериального давления могут быть особенно чувствительными к действию вазодилататорив, в том числе к аванафилу.

Альфа-блокатори. Гемодинамические взаимодействия препарата из доксазозином и тамсулозином изучали у здоровых лиц в одном перекрестном исследовании с двумя периодами. У пациентов, которые получали стабильную терапию доксазозином, среднее максимальное снижение систолического артериального давления в положениях, стоя и лежа на спине(с поправкой на плацебо) после приема аванафилу представляло 2,5 мм рт. ст. и 6,0 мм рт. ст. соответственно. В целом в 7 из 24 участников исследования после приема аванафилу отмечались такие ровные снижения этого показателя от исходных значений, которые имели потенциальную клиническую значимость(см. раздел "Особенности применения").

У пациентов, которые получали стабильную терапию тамсулозином, среднее максимальное снижение систолического артериального давления в положениях, стоя и лежа на спине(с поправкой на плацебо) после приема аванафилу представляло 3,6 мм рт. ст. и 3,1 мм рт. ст. соответственно, и в 5 из 24 участников исследования после приема аванафилу отмечались такие ровные снижения этого показателя от исходных значений, которые имели потенциальную клиническую значимость(см. раздел "Особенности применения"). Ни в одной группе участников исследования не было сообщений о синкопе или другие тяжелые нежелательные явления, связанные со снижением артериального давления.

Другие антигипертензивные препараты, кроме альфа-блокаторив. Было проведено клиническое исследование для оценки влияния аванафилу на потенцирование эффектов отдельных антигипертензивных лекарственных средств(амлодипину и еналаприлу) из снижения артериального давления. Результаты исследования показали, что при одновременном применении аванафилу среднее максимальное снижение артериального давления в положении, лежа на спине представляло 2/3 мм рт. ст. в сравнении из плацебо в группе применения еналаприлу и 1/-1 мм рт.ст. в группе применения амлодипину. Статистически значимая разница в максимальном снижении диастоличного артериального давления в положении, лежа на спине в сравнении из плацебо наблюдалась лишь в группе комбинированного применения еналаприлу и аванафилу, при этом уровень снижения артериального давления возвращался к исходным значениям через 4 часы после приема дозы аванафилу. В обеих группах было по одному пациенту, в которых отмечалось снижение артериального давления без симптомов артериальной гипотензии, что устранялось в течение 1 часа после начала. Аванафіл не оказывал никакого влияния на фармакокинетику амлодипину, однако амлодипин увеличивал максимальную и общую экспозицию аванафилу на 28% и 60% соответственно.

Алкоголь. Потребление алкоголя в комбинации с применением аванафилу увеличивает риск развития симптоматической артериальной гипотензии. В одном перекрестном исследовании, в котором здоровым лицам однократно применяли дозу препарата, среднее максимальное снижение диастоличного артериального давления было статистически значимо больше после приема аванафилу с алкоголем, чем после приема лишь аванафилу(на 3,2 мм рт. ст.) или лишь алкоголю(на 5,0 мм рт. ст.) (см. раздел "Особенности применения").

Другие средства лечения эректильной дисфункции. Беспечность и эффективность применения аванафилу в комбинации с другими ингибиторами ФДЕ5 или с другими средствами для лечения эректильной дисфункции не изучались(см. раздел "Особенности применения").

Влияние других веществ на аванафил

Аванафіл является субстратом CYP3A4 и метаболизуеться преимущественно этим ферментом. Исследования показали, что лекарственные средства, какие ингибують CYP3A4, могут увеличивать экспозицию аванафилу(см. раздел "Способ применения и дозы").

Ингибиторы CYP3A4. Кетоконазол(400 мг на сутки), который является селективным и очень мощным ингибитором CYP3A4, увеличивал Cmax и экспозицию(AUC) аванафилу после него однократного приема в дозе 50 мг в 3 разы и в 14 разы соответственно и продлевал период полувыведения аванафилу до приблизительно 9 часов. Ритонавір(600 мг дважды на сутки), который является очень мощным ингибитором CYP3A4 и также ингибуе CYP2C9, увеличивал Cmax и AUC аванафилу после него однократного приема в дозе 50 мг приблизительно в 2 разы и в 13 разы соответственно и продлевал период полувыведения аванафилу до приблизительно 9 часов. Ожидается, что другие мощные ингибиторы CYP3A4(например, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, нефазодон, саквинавир, нелфинавир, индинавир, атазанавир и телитромицин) будут обусловливать подобные эффекты. Таким образом, одновременное применение аванафилу с мощными ингибиторами CYP3A4 противопоказано(см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказания" и "Особенности применения").

Эритромицин(500 мг дважды на сутки), который является умеренным ингибитором CYP3A4, увеличивал Cmax и AUC аванафилу после него однократного приема в дозе 200 мг приблизительно в 2 разы и в 3 разы соответственно и продлевал период полувыведения аванафилу до приблизительно 8 часов. Ожидается, что другие умеренные ингибиторы CYP3A4(например, ампренавир, апрепитант, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир и верапамил) будут обусловливать подобные эффекты. Учитывая это для пациентов, которые одновременно принимают умеренные ингибиторы CYP3A4, максимальная рекомендованная доза аванафилу представляет 100 мг каждые 48 часы(см. раздел "Способ применения и дозы").

Хотя взаимодействия с конкретными препаратами не изучались, другие ингибиторы CYP3A4, в том числе грейпфрутовый сок, вероятно, будут увеличивать экспозицию аванафилу. Пациентов следует предостеречь от употребления грейпфрутового сока в течение 24 часов до приема аванафилу.

Субстрат CYP3A4. Амлодипін(5 мг на сутки) увеличивал Cmax и AUC аванафилу после него однократного приема в дозе 200 мг приблизительно на 28% и 60% соответственно. Эти изменения экспозиции не расцениваются как клинически значимые. Однократный прием аванафилу не влиял на уровне амлодипину в плазме крови.

Хотя взаимодействия аванафилу из ривароксабаном и апиксабаном(оба - субстраты CYP3A4) специально не изучались, такие взаимодействия не ожидаются.

Индукторы ферментов цитохрома Р450. Потенциальное влияние индукторов ферментов CYP, особенно индукторов CYP3A4(например, бозентан, карбамазепин, ефавиренц, фенобарбитал и рифампин), на фармакокинетику и эффективность аванафилу не изучался. Одновременное применение аванафилу и индукторов ферментов CYP не рекомендованное, поскольку это может снизить эффективность аванафилу.

Влияние аванафилу на другие лекарственные средства

Інгібування ферментов цитохрома Р450. В исследованиях in vitro на микросомах печенки человека аванафил продемонстрировал незначащий потенциал врачебных взаимодействий, опосредствованных ферментами CYP1A1/2, 2A6, 2B6 и 2E1. Кроме того, метаболити аванафилу(M4, M16 и M27) также продемонстрировали минимальное ингибування ферментов CYP 1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4. Учитывая эти данные не ожидается, чтобы аванафил обнаруживал значимое влияние на другие лекарственные средства, какие метаболизуються этими ферментами.

Хотя даны, полученные в исследованиях in vitro, выявили потенциальные взаимодействия аванафилу, опосредствованные ферментами CYP 2C19, 2C8/9, 2D6 и 3A4, дальнейшие клинические исследования с использованием омепразолу, розиглитазону и дезипрамину не выявили клинически значимых взаимодействий, опосредствованных ферментами CYP 2C19, 2C8/9 и 2D6.

Индукция ферментов цитохрома Р450. Оценка потенциала индуктирования ферментов CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 аванафилом, которая выполнялась на первичных гепатоцитах человека в исследованиях in vitro, не выявила никакого потенциала индуктирования этих ферментов в клинически значимых концентрациях.

Транспортеры. Результаты исследований in vitro продемонстрировали умеренный потенциал действия аванафилу в качестве субстрата P- гликопротеина(P - gp) и ингибитора P - gp вместе с дигоксином как субстратом в концентрациях, ниже рассчитанных концентраций в кишечнике. Потенциал аванафилу влиять на транспорт других лекарственных средств, опосредствованный P, - gp, неизвестный.

Влияние аванафилу на другие транспортеры теперь неизвестно.

Ріоцигуат

Доклинические исследования продемонстрировали адитивний эффект снижения системного артериального давления при применении ингибиторов ФДЕ5 в комбинации из риоцигуатом. В клинических исследованиях было показано, что риоцигуат усиливает гипотензивные эффекты ингибиторов ФДЕ5. Не было получено доказательных данных в пользу благоприятного клинического эффекта применения такой комбинации в исследуемых популяциях. Сопутствующее применение риоцигуату и ингибиторов ФДЕ5, в том числе аванафилу, противопоказанное(см. раздел "Противопоказания").

Особенности применения

Прежде чем назначать медикаментозное лечение, необходимо собрать медицинский анамнез и провести общий медицинский обзор для диагностики эректильной дисфункции и определения ее возможных первичных причин.

Сердечно-сосудистая функция. Перед началом любой терапии по поводу эректильной дисфункции врач должен оценить состояние сердечно-сосудистой системы своих пациентов, поскольку сексуальная активность обусловливает определенный риск для сердечной функции(см. раздел "Противопоказания"). Аванафіл имеет вазодилататорни свойству, которое приводит к легкому временному снижению артериального давления(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), и потенцирует гипотензивный эффект нитратов(см. раздел "Противопоказания"). Пациенты с обструкцией исходного тракта левого желудочка, например со стенозом аортального клапана или с идиопатическим гипертрофическим субаортальным стенозом, могут быть чувствительными к действию вазодилататорив, в том числе к ингибиторам ФДЕ5.

Приапизм. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью, если эрекция длится 4 часы и больше(приапизм). Если в случае приапизма не назначить надлежащее неотложное лечение, может возникнуть повреждение ткани полового члена и необоротная потеря потенции. Аванафіл следует применять с осторожностью пациентам с анатомической деформацией полового члена(такой как ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейроні) и пациентам с заболеваниями, которые могут способствовать развитию приапизма(такими как серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкоз).

Нарушение зрения. В связи с применением других ингибиторов ФДЕ5 сообщалось о нарушении зрения и случаях развития передней ишемической нейропатии зрительного нерва неартериального генеза. Пациенту следует сообщить о том, что в случае внезапного ухудшения зрения необходимо прекратить применение препарата Стендра и немедленно обратиться к врачу(см. раздел "Противопоказания").

Влияние на сворачивание крови. Исследование in vitro на тромбоцитах человека указывают на то, что ингибиторы ФДЕ5 не влияют на агрегацию тромбоцитов сами по себе, однако в супратерапевтичних дозах они потенцируют антиагрегантный эффект донора оксида азота натрия нитропруссида. У людей ингибиторы ФДЕ5 не влияют на время сворачивания крови ни при монотерапии, ни при применении вместе с ацетилсалициловой кислотой.

Сведения относительно безопасности применения аванафилу пациентам с нарушением функции свертывания крови или с активной пептической язвой желудка отсутствуют. В связи с этим аванафил следует назначать таким пациентам лишь после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Ухудшение или внезапная потеря слуха. Пациентам следует сообщить о необходимости прекращения приема ингибиторов ФДЕ5, в том числе аванафилу, и немедленного обращения за медицинской помощью в случае внезапного ухудшения или исчезновения слуха. Об этих явлениях, которые могут сопровождаться шумом/звоном в ушах и головокружением, сообщалось как о связанных во времени с приемом ингибиторов ФДЕ5. Невозможно установить, или существует прямая связь между этими явлениями и применением ингибиторов ФДЕ5 или другими факторами.

Одновременное применение альфа-блокаторив. Одновременное применение альфа-блокаторив и аванафилу может приводить у некоторых пациентов к симптоматической артериальной гипотензии через адитивни вазодилатационные эффекты(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Необходимо принимать во внимание такое:

• Прежде чем начинать лечение препаратом Стендра, состояние пациента, которое проходит терапию альфа-блокатором, должно быть стабилизировано. У пациентов, которые демонстрируют гемодинамическую нестабильность на фоне монотерапии альфа-блокатором, наблюдается повышенный риск развития симптоматической артериальной гипотензии при одновременном применении аванафилу.
• Для тех пациентов, состояние которых является стабильным во время терапии альфа-блокатором, терапию аванафилом следует начинать с самой низкой дозы - 50 мг.
• Для тех пациентов, которые уже принимают оптимизированную дозу препарата Стендра, терапию альфа-блокатором следует начинать с самой низкой дозы. Постепенное повышение дозы альфа-блокатора на фоне приема аванафилу может сопровождаться дополнительным снижением артериального давления.
• На беспечность комбинированного применения аванафилу и альфа-блокаторив могут влиять и другие факторы, в том числе снижение объема циркулирующей крови и применения других антигипертензивных лекарственных средств.

Одновременное применение ингибиторов CYP3A4. Одновременное применение аванафилу с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол или ритонавир, противопоказанное(см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказание" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Одновременное применение других средств для лечения эректильной дисфункции. Беспечность и эффективность применения препарата Стендра в комбинации с другими ингибиторами ФДЕ5 или с другими средствами для лечения эректильной дисфункции не изучались. Пациентов следует предостеречь от применения препарата Стендра в комбинации с такими средствами.

Одновременное применение алкоголя. Потребление алкоголя в комбинации с применением аванафилу увеличивает риск развития симптоматической артериальной гипотензии(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Пациентов следует предостеречь, что одновременное применение аванафилу и алкоголю увеличивает вероятность развития артериальной гипотензии, головокружения или синкопе. Врачи также должны проинструктировать пациентов о том, что нужно делать в случае возникновения симптомов постуральной гипотензии.

Популяции, в которых препарат действие препарата не изучалось. Действие аванафилу не изучалось у пациентов с эректильной дисфункцией, обусловленной повреждением спинного мозга или другим неврологическим расстройством, и у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или печенки.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Препарат Стендра не предназначен для применения женщинам.

Данных относительно применения аванафилу у беременных женщин нет. Результаты исследований на животных не указывают на существование какого-либо прямого или опосредствованного вредного влияния препарата на ход беременности, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие потомства(см. раздел "Фармакологические свойства. Доклинические данные из безопасности").

Кормление груддю. Данных относительно применения аванафилу во время грудного выкармливания нет.

Фертильность. После однократного перорального приема аванафилу в дозе 200 мг у здоровых добровольцев не наблюдалось никакого его влияния на подвижную или морфологию сперматозоидов. На это время отсутствующие даны относительно сперматогенеза у здоровых взрослых мужчин и у взрослых мужчин с легкой эректильной дисфункцией.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Препарат Стендра имеет незначительное влияние на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами. Поскольку в ходе клинических исследований аванафилу сообщалось о случаях головокружения и нарушения зрения, пациенты должны знать, как они реагируют на препарат Стендра, прежде чем руководить автомобилем или работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Дозирование.

Рекомендованная доза представляет 100 мг, которые принимают при необходимости примерно за 15─30 минуты до сексуальной активности(см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакодинамика"). Учитывая индивидуальную эффективность и переносимость дозу можно увеличить к максимальной - 200 мг или снизить до 50 мг. Максимальная рекомендованная частота применения - один раз на сутки. Для получения ответа на лечение нужна сексуальная стимуляция.

Особенные категории пациентов

Мужчины старшего возраста(≥ 65 годы). Для пациентов старшего возраста корректировки дозы не нужно. Относительно применения препарата пациентам в возрасте от 70 лет теперь доступные данные ограничены.

Нарушение функции почек. Коррекция дозы для пациентов с легкой и умеренной почечной дисфункцией(клиренс креатинина ≥ 30 мл/хв) не нужна. Препарат Стендра противопоказан пациентам с тяжелой почечной дисфункцией(клиренс креатинина < 30 мл/хв) (см. разделы "Противопоказания" и "Фармакологические свойства. Фармакокинетика"). У пациентов с легкой или умеренной почечной дисфункцией(клиренс креатинина ≥ 30 мл/хв, но < 80 мл/хв), которые были включены в исследование III фазы, наблюдалось снижение эффективности препарата в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек.

Нарушение функции печенки. Препарат Стендра противопоказан пациентам с тяжелой печеночной дисфункцией(класс С за классификацией Чайлда─Пью) (см. разделы "Противопоказания" и "Фармакологические свойства. Фармакокинетика"). У пациентов с легкой или умеренной печеночной дисфункцией(класс А или В за классификацией Чайлда─Пью) лечения препаратом должен начинаться с минимальной эффективной дозы с дальнейшей корректировкой дозы, учитывая переносимость.

Применение мужчинам с сахарным диабетом. Для пациентов с сахарным диабетом корректировки дозы не нужно.

Применение пациентам, которые принимают другие лекарственные средства

Одновременное применение ингибиторов CYP3A4. Одновременное применение аванафилу с мощными ингибиторами CYP3A4(такими как кетоконазол, ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, саквинавир и телитромицин) противопоказано(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Для пациентов, которые получают сопутствующее лечение умеренными ингибиторами CYP3A4(такими как эритромицин, ампренавир, апрепитант, дилтиазем, флуконазол, фозампренавир и верапамил), максимальная рекомендованная доза аванафилу представляет 100 мг, и при этом необходимо придерживаться интервала между приемами доз в по меньшей мере 48 часы(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Способ применения

Для перорального приложения. В случае приема препарата Стендра во время еды начало действия может наступить позже сравнительно с приемом натощак(см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакокинетика").

Деть.

Не применяют детям(в возрасте до 18 лет).

Передозировка

В случаях передозировки при необходимости следует принимать стандартные поддерживающие меры. Не предусматривается, что гемодиализ будет убыстрять клиренс аванафилу, поскольку аванафил в значительной мере связывается с белками плазмы крови и не выводится с мочой.

Здоровым лицам аванафил назначался в однократных дозах до 800 мг, а пациентам - в многократных дозах до 300 мг на сутки. Нежелательные реакции были подобными тем, которые наблюдаются при применении низших доз, однако росла их частота и тяжесть.

Побочные реакции

Профиль безопасности препарата Стендра был определен на основе данных от 2436 лиц, которые получали аванафил в ходе программы клинического изучения препарата. Наиболее часто в клинических исследованиях регистрировались такие побочные эффекты, как головная боль, гиперемия, заложенность носа и синусов и боль в спине. В целом нежелательные явления и нежелательные реакции у лиц, которые получали аванафил, чаще возникали у пациентов с индексом массы тела(ІМТ) <25(то есть у пациентов с нормальным ІМТ).

В долгосрочном клиническом исследовании часть пациентов, в которых наблюдались нежелательные реакции, уменьшалась в меру увеличения длительности применения препарата.

В нижеприведенной таблице возведены нежелательные реакции, которые наблюдались в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, в соответствии с условными определениями частоты их возникновения за MedDRA: очень часто(≥1/10); часто(≥ 1/100 ─< 1/10); нечасто(≥ 1/1000 ─< 1/100); редко(≥ 1/10 000 ─< 1/1000); очень редко(< 1/10 000); частота неизвестна(нельзя оценить на основе имеющихся данных). В пределах каждой группы за частотой нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Описание отдельных нежелательных реакций, которые наблюдались при применении других ингибиторов ФДЕ5

В писляреестрацийних и клинических исследованиях из изучения других ингибиторов ФДЕ5 сообщалось о небольшом количестве случаев передней ишемической нейропатии зрительного нерва неартериального генеза и внезапной потери слуха. Во время клинических исследований из изучения аванафилу никаких случаев этих реакций не наблюдалось(см. раздел "Особенности применения").

В писляреестрацийних и клинических исследованиях из изучения других ингибиторов ФДЕ5 сообщалось о небольшом количестве случаев приапизма. Во время клинических исследований из изучения аванафилу никаких случаев этой реакции не наблюдалось.

В писляреестрацийних и клинических исследованиях из изучения других ингибиторов ФДЕ5 сообщалось о небольшом количестве случаев гематурии, гематоспермии и геморрагических явлений со стороны полового члена.

Во время применения других ингибиторов ФДЕ5 в писляреестрацийний период сообщалось о случаях артериальной гипотензии, а в клинических исследованиях из изучения аванафилу наблюдалось головокружение - симптом, который часто обусловливается сниженным артериальным давлением(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

q Данный лекарственное средство подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро идентифицировать новую информацию из безопасности. Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после одобрения лекарственного средства разрешительными органами являются важной процедурой. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения польза/риск применения этого лекарственного средства. Медицинским работникам просят сообщать обо всех подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок пригодности. 3роки.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Это лекарственное средство не нуждается специальных условий хранения.

Упаковка.

№2(2х1) или №4(4х1) : по 2 или по 4 таблетки в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Санофі Вінтроп Індастріа, Франция / Sanofi Winthrop Industrie, France.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

1, ру где ля Вірж АМБАРЕ ЕТ ЛАГРАВ 33565 КАРБОН БЛАН Седекс, Франция /

1, rue de la Vierge AMBARES ET LAGRAVE 33565 CARBON BLANC Cedex, France.