Стендра

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

СТЕНДРА

(STENDRA®)

Склад

діюча речовина: аванафіл (avanafil);

1 таблетка містить 50 мг, 100 мг або 200 мг аванафілу;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), кислота фумарова, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, кальцію карбонат осаджений, магнію стеарат, заліза оксид жовтий (Е172).

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

Таблетки 50 мг: блідо-жовті овальні таблетки з гравіруванням "50" з одного боку.

Таблетки 100 мг: блідо-жовті овальні таблетки з гравіруванням "100" з одного боку. Таблетки 200 мг: блідо-жовті овальні таблетки з гравіруванням "200" з одного боку.

Фармакотерапевтична група. Препарати для лікування еректильної дисфункції.

Код ATХ G04BE10.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Аванафіл є високоселективним та потужним оборотним інгібітором фосфодіестерази типу 5 (ФДЕ5), специфічної до циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ). Коли сексуальна стимуляція спричиняє місцеве вивільнення оксиду азоту, інгібування ФДЕ5 аванафілом обумовлює збільшення рівнів цГМФ в печеристих тілах статевого члена. Це сприяє розслабленню гладких м'язів та притоку крові у тканини статевого члена, що викликає ерекцію. Аванафіл не виявляє ефекту за відсутності сексуальної стимуляції.

Фармакодинамічні ефекти

Дослідження in vitro показали, що аванафіл є високоселективним щодо ФДЕ5. Його ефект щодо ФДЕ5 є більш потужним, ніж щодо інших відомих фосфодіестераз (у > 100 разів більш потужний, ніж щодо ФДЕ6; у > 1000 разів більш потужний, ніж щодо ФДЕ4, ФДЕ8 і ФДЕ10; у > 5000 разів більш потужний, ніж щодо ФДЕ2 і ФДЕ7; у > 10 000 разів більш потужний, ніж щодо ФДЕ1, ФДЕ3, ФДЕ9 і ФДЕ11). Аванафіл у > 100 разів більш потужний щодо ФДЕ5, ніж щодо ФДЕ6, яка виявляється у сітківці та відповідає за фотоперетворення. Селективність ефекту щодо ФДЕ5, який у приблизно 20 000 разів потужніший, ніж ефект щодо ФДЕ3 (фермент, який виявляється в серці та кровоносних судинах), важлива з огляду на те, що ФДЕ3 бере участь у контролі скорочувальної функції міокарда.

У дослідженні з проведенням плетизмографії статевого члена (за допомогою приладу RigiScan) аванафіл у дозі 200 мг викликав у деяких чоловіків ерекції, які розцінювалися як достатні для проникнення (60% жорсткості за даними RigiScan), вже через 20 хвилин після прийому препарату. Загальна відповідь цих пацієнтів на аванафіл була статистично значущою у порівнянні з плацебо у інтервалі 20─40 хвилин після прийому препарату.

Клінічна ефективність та безпечність

У клінічних дослідженнях оцінювали вплив аванафілу на здатність чоловіків з еректильною дисфункцією (ЕД) до досягнення і підтримання ерекції, достатньої для задовільної сексуальної активності. Дію аванафілу оцінювали у 4 рандомізованих, подвійно сліпих, плацебо-контрольованих дослідженнях з паралельними групами тривалістю до 3 місяців у загальній популяції осіб з ЕД, у пацієнтів з цукровим діабетом 1-го або 2-го типу і з ЕД та у пацієнтів з ЕД після двобічної нервозберігаючої радикальної простатектомії. У четвертому дослідженні вивчалося настання дії аванафілу при застосуванні у двох дозах (100 і 200 мг) за часткою спроб сексуальної активності, що приводили до задовільного виконання статевого акту. Загалом 1774 пацієнти отримували аванафіл, який приймали за потреби у дозах 50 мг (в одному дослідженні), 100 мг і 200 мг (у чотирьох дослідженнях). Пацієнтів інструктували, що необхідно прийняти 1 дозу досліджуваного препарату приблизно за 30 хвилин до початку сексуальної активності. У четвертому дослідженні пацієнтам запропонували спробувати приступити до статевого акту приблизно через 15 хвилин після прийому препарату з метою оцінки еректогенного ефекту аванафілу, який приймали за потреби у дозах 100 і 200 мг.

Крім того, одна підгрупа пацієнтів була включена у відкрите подовжене дослідження, в якому 493 пацієнти приймали аванафіл протягом принаймні 6 місяців і 153 пацієнти - протягом принаймні 12 місяців. Пацієнтам спочатку призначали аванафіл у дозі 100 мг, і у будь-який час протягом дослідження вони могли попросити підвищити їхню дозу аванафілу до 200 мг або знизити її до 50 мг залежно від їхньої індивідуальної відповіді на лікування.

В усіх дослідженнях спостерігалося статистично значуще покращення за усіма основними показниками ефективності при застосуванні усіх трьох доз аванафілу у порівнянні з плацебо. Ці відмінності утримувалися протягом довгострокового лікування (за результатами досліджень у загальній популяції пацієнтів з ЕД, у популяції хворих діабетом з ЕД та у популяції чоловіків з ЕД після двобічної нервозберігаючої радикальної простатектомії та відкритого подовженого дослідження).

У загальній популяції пацієнтів з ЕД середній відсоток спроб, що закінчувалися успішним статевим актом, був приблизно 47%, 58% і 59% в групах прийому аванафілу в дозах 50 мг, 100 мг і 200 мг відповідно у порівнянні з приблизно 28% в групі прийому плацебо.

У чоловіків з цукровим діабетом 1-го або 2-го типу середній відсоток спроб, що закінчувалися успішним статевим актом, був приблизно 34% і 40% в групах прийому аванафілу в дозах 100 мг і 200 мг відповідно у порівнянні з приблизно 21% в групі прийому плацебо.

У чоловіків з ЕД після двобічної нервозберігаючої радикальної простатектомії середній відсоток спроб, що закінчувалися успішним статевим актом, був приблизно 23% і 26% в групах прийому аванафілу в дозах 100 мг і 200 мг відповідно у порівнянні з приблизно 9% в групі прийому плацебо.

У дослідженні з вивчення часу до настання ефекту аванафіл продемонстрував статистично значуще покращення за основним показником ефективності (середня частка успішних відповідей на пацієнта за часом після прийому дози препарату згідно з Щоденником статевих стосунків версії 3 [Sexual Encounter Profile 3, SEP3]) у порівнянні з плацебо, забезпечивши успішний статевий акт у 24,71% спроб при застосуванні дози 100 мг і у 28,18% спроб при застосуванні дози 200 мг через приблизно 15 хвилин після прийому препарату у порівнянні з 13,78% при застосуванні плацебо.

В усіх базових дослідженнях з вивчення аванафілу відсоток успішних спроб статевих актів при застосуванні усіх доз аванафілу був статистично значущо вищим, ніж при застосуванні плацебо, для спроб в усіх інтервалах часу після прийому препарату, що оцінювалися.

Педіатрична популяція. Європейське агентство лікарських засобів звільнило виробника від зобов'язання надати результати досліджень з вивчення застосування препарату Стендра для лікування еректильної дисфункції в усіх підгрупах педіатричної популяції (щодо застосування препарату дітям див. розділ «Діти»).

Фармакокінетика.

Аванафіл швидко всмоктується після перорального прийому, з медіаною Tmax від 30 до 45 хвилин. Його фармакокінетика є дозопропорційною у рекомендованому діапазоні доз. Він виводиться переважно шляхом печінкового метаболізму (головним чином за допомогою ферменту CYP3A4). Одночасне застосування потужних інгібіторів CYP3A4 (наприклад, кетоконазолу і ритонавіру) асоційоване з підвищенням експозиції аванафілу в плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Термінальний період напіввиведення аванафілу становить приблизно 6─17 годин.

Абсорбція. Аванафіл швидко всмоктується. Максимальні спостережувані концентрації в плазмі крові досягаються впродовж 0,5─0,75 години після перорального прийому натще. У разі прийому аванафілу разом з їжею з високим вмістом жирів швидкість всмоктування знижується, при цьому Tmax сповільнюється в середньому на 1,25 години, а Cmax зменшується в середньому на 39% (при застосуванні дози 200 мг). При цьому вплив на величину експозиції (AUC) був відсутній. Невеликі зміни Cmax аванафілу розцінюються як такі, що мають мінімальну клінічну значущість.

Розподіл. Аванафіл зв'язується з білками плазми крові приблизно на 99%. Зв'язування з білками не залежить від загальних концентрацій діючої речовини, віку, функції нирок та печінки. Аванафіл не продемонстрував кумуляції в плазмі крові при застосуванні у дозі 200 мг двічі на добу протягом 7 днів. За результатами визначення вмісту аванафілу в спермі здорових добровольців через 45─90 хвилин після прийому препарату, в спермі пацієнтів може знаходитися менш ніж 0,0002% прийнятої дози.

Біотрансформація. Аванафіл виводиться з організму здебільшого за допомогою мікросомальних ізоферментів печінки CYP3A4 (основний шлях) та CYP2C9 (другорядний шлях). Концентрації основних циркулюючих метаболітів - M4 і M16 - в плазмі крові становлять приблизно 23% і 29% від концентрації вихідної сполуки відповідно. Метаболіт M4 має профіль селективності щодо фосфодіестераз, подібний до такого в аванафілу, а його інгібуюча активність щодо ФДЕ5 в умовах in vitro дорівнює 18% від активності аванафілу. Таким чином, M4 забезпечує приблизно 4% від загальної фармакологічної активності препарату. Метаболіт M16 був неактивним щодо ФДЕ5.

Виведення. У людей аванафіл у значній мірі метаболізується. Після перорального прийому аванафіл екскретується у вигляді метаболітів переважно з калом (приблизно 63% прийнятої перорально дози) і меншою мірою - з сечею (приблизно 21% прийнятої перорально дози).

Інші окремі категорії пацієнтів

Чоловіки старшого віку. Пацієнти старшого віку (65 років або більше) мали експозицію препарату, порівнянну з експозицією, яка спостерігається у пацієнтів більш молодого віку (18─45 років). Проте дані щодо осіб віком від 70 років наразі обмежені.

Порушення функції нирок. У пацієнтів з легкою (кліренс креатиніну ≥ 50 ─ < 80 мл/хв) і помірною (кліренс креатиніну ≥ 30 ─ < 50 мл/хв) дисфункцією нирок фармакокінетика аванафілу після однократного прийому дози 200 мг не змінювалася. Щодо пацієнтів з тяжкою дисфункцією нирок та пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок, які отримують гемодіаліз, дані відсутні.

Порушення функції печінки. Після однократного прийому дози 200 мг пацієнти з легкою дисфункцією печінки (клас А за класифікацією Чайлда─П'ю) мали експозицію препарату, порівнянну з експозицією, яка спостерігається у осіб з нормальною функцією печінки. Пацієнти з помірною дисфункцією печінки (клас В за класифікацією Чайлда─П'ю) через 4 години після однократного прийому аванафілу у дозі 200 мг мали експозицію препарату, порівнянну з експозицією, яка спостерігається у осіб з нормальною функцією печінки. Максимальна концентрація та експозиція були подібними до таких, які спостерігалися у осіб з нормальною функцією печінки після прийому аванафілу у ефективній дозі 100 мг.

Доклінічні дані з безпеки.

Доклінічні дані, отримані у стандартних дослідженнях фармакологічної безпечності, токсичності після багатократного введення препарату, генотоксичності, канцерогенного потенціалу та репродуктивної токсичності, свідчать про відсутність яких-небудь специфічних ризиків для людини.

У дослідженні з вивчення впливу препарату на фертильність та ранні етапи ембріонального розвитку у щурів спостерігали зменшення фертильності і активності сперматозоїдів, зміну естрального циклу та збільшення відсотка сперматозоїдів з відхиленнями від норми при застосуванні препарату у дозі 1000 мг/кг/добу - дозі, яка також обумовлювала токсичність для батьківського і материнського організмів у самців і самок, які отримували препарат. При дозах до 300 мг/кг/добу (які у самців щурів спричиняють експозицію, в 9 разів більшу за експозицію у людини, що згідно з результатами визначення рівня AUC незв'язаної речовини спостерігається при застосуванні дози 200 мг) не відмічалося жодного впливу на фертильність або параметри сперматозоїдів. Не було виявлено жодних пов'язаних із застосуванням препарату змін з боку яєчок у мишей та щурів, які отримували препарат у дозах до 600 або до 1000 мг/кг/добу протягом 2 років, і у собак, які отримували аванафіл протягом 9 місяців у дозах, які спричиняли експозицію, в 110 разів більшу за експозицію у людини, що спостерігається при застосуванні максимальної рекомендованої для людини дози (МРЛД).

У вагітних самок щурів при застосуванні доз до 300 мг/кг/добу (що приблизно у 15 разів вище за МРЛД у перерахунку на мг/м2 для людини масою 60 кг) не спостерігалося жодних ознак тератогенності, ембріотоксичності або фетотоксичності. При застосуванні токсичної для материнського організму дози 1000 мг/кг/добу (що приблизно у 49 разів вище за МРЛД у перерахунку на мг/м2) відмічалося зменшення маси тіла плода без ознак тератогенності. У вагітних самок кролів при застосуванні доз до 240 мг/кг/добу (що приблизно у 23 рази вище за МРЛД у перерахунку на мг/м2) не спостерігалося жодних ознак тератогенності, ембріотоксичності або фетотоксичності. У цьому дослідженні на кролях токсичність для материнського організму спостерігалася при застосуванні дози 240 мг/кг/добу.

У дослідженні з вивчення впливу препарату на пренатальний та постнатальний розвиток потомства у щурів у дитинчат визначали стійке зниження маси тіла при застосуванні доз 300 мг/кг/добу і вище (що приблизно у 15 разів вище за МРЛД у перерахунку на мг/м2) та затримку статевого розвитку при застосуванні дози 600 мг/кг/добу (що приблизно у 29 разів вище за МРЛД у перерахунку на мг/м2).

Клінічні характеристики

Показання

Лікування еректильної дисфункції у дорослих чоловіків.

Для забезпечення ефективності препарату Стендра потрібна сексуальна стимуляція.

Протипоказання. Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин.

Одночасний прийом будь-яких форм органічних нітратів або донорів оксиду азоту (наприклад, амілнітрит) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Супутнє застосування інгібіторів ФДЕ5, включаючи аванафіл, зі стимуляторами гуанілатциклази, такими як ріоцигуат, протипоказане, оскільки це може потенційно призвести до розвитку симптомної артеріальної гіпотензії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лікарі мають зважувати потенційний ризик сексуальної активності для серцевої функції у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями, перш ніж призначати препарат Стендра.

Застосування аванафілу протипоказане таким категоріям пацієнтів:

- пацієнти, що протягом останніх 6 місяців перенесли інфаркт міокарда, інсульт або небезпечну для життя аритмію;

- пацієнти з артеріальною гіпотензією (артеріальний тиск < 90/50 мм рт. ст.) або артеріальною гіпертензією (артеріальний тиск > 170/100 мм рт. ст.) у стані спокою;

- пацієнти з нестабільною стенокардією, стенокардією при сексуальній активності або застійною серцевою недостатністю функціонального класу 2 або вище (за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів).

Тяжке порушення функції печінки (клас С за класифікацією Чайлда─П'ю).

Тяжке порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

Втрата зору в одному оці внаслідок передньої ішемічної нейропатії зорового нерва неартеріального генезу (NAION), незалежно від наявності зв'язку цього випадку із попереднім застосуванням інгібіторів ФДЕ5 (див. розділ «Особливості застосування»).

Спадкове дегенеративне захворювання сітківки.

Одночасний прийом потужних інгібіторів CYP3A4 (таких як кетоконазол, ритонавір, атазанавір, кларитроміцин, індинавір, ітраконазол, нефазодон, нелфінавір, саквінавір і телітроміцин) (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Потенційні фармакодинамічні взаємодії з аванафілом

Нітрати. Було показано, що у здорових осіб аванафіл посилює гіпотензивні ефекти нітратів у порівнянні з плацебо. Вважається, що це обумовлено комбінованим впливом нітратів та аванафілу на механізм оксиду азоту/цГМФ. У зв'язку з цим призначення аванафілу пацієнтам, які приймають будь-які форми органічних нітратів або донорів оксиду азоту (наприклад, амілнітрит), протипоказане. У пацієнта, що приймав аванафіл у останні 12 годин, при медично обґрунтованому призначенні нітратів у випадку небезпечного для життя стану зростає імовірність значущого та потенційно небезпечного зниження артеріального тиску. Навіть у таких обставинах нітрати слід застосовувати лише за умови ретельного медичного спостереження та з належним моніторингом гемодинаміки (див. розділ «Протипоказання»).

Лікарські засоби, які знижують системний артеріальний тиск. Як вазодилататор, аванафіл може знижувати системний артеріальний тиск. Якщо препарат Стендра застосовують у комбінації з іншим лікарським засобом, що знижує системний артеріальний тиск, адитивні ефекти можуть призводити до симптоматичної артеріальної гіпотензії (наприклад, до запаморочення, відчуття млості, синкопе або стану, близького до синкопе). У клінічних дослідженнях III фази не спостерігалося жодних випадків розвитку артеріальної гіпотензії, проте були відмічені окремі епізоди запаморочення (див. розділ «Побічні реакції»). Під час клінічних досліджень III фази було зареєстровано один епізод синкопе в групі плацебо і один епізод синкопе в групі прийому аванафілу в дозі 100 мг.

Пацієнти з обструкцією вихідного тракту лівого шлуночка (наприклад, стенозом аортального клапана, ідіопатичним гіпертрофічним субаортальним стенозом) та пацієнти з тяжкими порушеннями вегетативного контролю артеріального тиску можуть бути особливо чутливими до дії вазодилататорів, в тому числі до аванафілу.

Альфа-блокатори. Гемодинамічні взаємодії препарату з доксазозином і тамсулозином вивчали у здорових осіб в одному перехресному дослідженні з двома періодами. У пацієнтів, які отримували стабільну терапію доксазозином, середнє максимальне зниження систолічного артеріального тиску у положеннях стоячи і лежачи на спині (з поправкою на плацебо) після прийому аванафілу становило 2,5 мм рт. ст. і 6,0 мм рт. ст. відповідно. В цілому у 7 з 24 учасників дослідження після прийому аванафілу відмічалися такі рівні зниження цього показника від вихідних значень, які мали потенційну клінічну значущість (див. розділ «Особливості застосування»).

У пацієнтів, які отримували стабільну терапію тамсулозином, середнє максимальне зниження систолічного артеріального тиску у положеннях стоячи і лежачи на спині (з поправкою на плацебо) після прийому аванафілу становило 3,6 мм рт. ст. і 3,1 мм рт. ст. відповідно, і у 5 з 24 учасників дослідження після прийому аванафілу відмічалися такі рівні зниження цього показника від вихідних значень, які мали потенційну клінічну значущість (див. розділ «Особливості застосування»). У жодній групі учасників дослідження не було повідомлень про синкопе або інші тяжкі небажані явища, пов'язані зі зниженням артеріального тиску.

Інші антигіпертензивні препарати, окрім альфа-блокаторів. Було проведене клінічне дослідження для оцінки впливу аванафілу на потенціювання ефектів окремих антигіпертензивних лікарських засобів (амлодипіну та еналаприлу) зі зниження артеріального тиску. Результати дослідження показали, що при одночасному застосуванні аванафілу середнє максимальне зниження артеріального тиску у положенні лежачи на спині становило 2/3 мм рт. ст. у порівнянні з плацебо в групі застосування еналаприлу і 1/-1 мм рт.ст. в групі застосування амлодипіну. Статистично значуща різниця у максимальному зниженні діастолічного артеріального тиску у положенні лежачи на спині у порівнянні з плацебо спостерігалася лише в групі комбінованого застосування еналаприлу і аванафілу, при цьому рівень зниження артеріального тиску повертався до вихідних значень через 4 години після прийому дози аванафілу. В обох групах було по одному пацієнту, у яких відмічалося зниження артеріального тиску без симптомів артеріальної гіпотензії, що усувалося протягом 1 години після початку. Аванафіл не чинив ніякого впливу на фармакокінетику амлодипіну, проте амлодипін збільшував максимальну і загальну експозицію аванафілу на 28% та 60% відповідно.

Алкоголь. Споживання алкоголю в комбінації із застосуванням аванафілу збільшує ризик розвитку симптоматичної артеріальної гіпотензії. У одному перехресному дослідженні, у якому здоровим особам однократно застосовували дозу препарату, середнє максимальне зниження діастолічного артеріального тиску було статистично значущо більшим після прийому аванафілу з алкоголем, ніж після прийому лише аванафілу (на 3,2 мм рт. ст.) або лише алкоголю (на 5,0 мм рт. ст.) (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші засоби лікування еректильної дисфункції. Безпечність та ефективність застосування аванафілу в комбінації з іншими інгібіторами ФДЕ5 або з іншими засобами для лікування еректильної дисфункції не вивчались (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив інших речовин на аванафіл

Аванафіл є субстратом CYP3A4 і метаболізується переважно цим ферментом. Дослідження показали, що лікарські засоби, які інгібують CYP3A4, можуть збільшувати експозицію аванафілу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Інгібітори CYP3A4. Кетоконазол (400 мг на добу), який є селективним і дуже потужним інгібітором CYP3A4, збільшував Cmax і експозицію (AUC) аванафілу після його однократного прийому у дозі 50 мг у 3 рази і у 14 разів відповідно та подовжував період напіввиведення аванафілу до приблизно 9 годин. Ритонавір (600 мг двічі на добу), який є дуже потужним інгібітором CYP3A4 і також інгібує CYP2C9, збільшував Cmax і AUC аванафілу після його однократного прийому у дозі 50 мг приблизно у 2 рази і у 13 разів відповідно та подовжував період напіввиведення аванафілу до приблизно 9 годин. Очікується, що інші потужні інгібітори CYP3A4 (наприклад, ітраконазол, вориконазол, кларитроміцин, нефазодон, саквінавір, нелфінавір, індинавір, атазанавір і телітроміцин) будуть обумовлювати подібні ефекти. Таким чином, одночасне застосування аванафілу з потужними інгібіторами CYP3A4 протипоказане (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» і «Особливості застосування»).

Еритроміцин (500 мг двічі на добу), який є помірним інгібітором CYP3A4, збільшував Cmax і AUC аванафілу після його однократного прийому у дозі 200 мг приблизно у 2 рази і у 3 рази відповідно та подовжував період напіввиведення аванафілу до приблизно 8 годин. Очікується, що інші помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад, ампренавір, апрепітант, дилтіазем, флуконазол, фосампренавір і верапаміл) будуть обумовлювати подібні ефекти. З огляду на це для пацієнтів, які одночасно приймають помірні інгібітори CYP3A4, максимальна рекомендована доза аванафілу становить 100 мг кожні 48 годин (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Хоча взаємодії з конкретними препаратами не вивчалися, інші інгібітори CYP3A4, в тому числі грейпфрутовий сік, ймовірно, будуть збільшувати експозицію аванафілу. Пацієнтів слід застерегти від вживання грейпфрутового соку протягом 24 годин до прийому аванафілу.

Субстрат CYP3A4. Амлодипін (5 мг на добу) збільшував Cmax і AUC аванафілу після його однократного прийому у дозі 200 мг приблизно на 28% і 60% відповідно. Ці зміни експозиції не розцінюються як клінічно значущі. Однократний прийом аванафілу не впливав на рівні амлодипіну в плазмі крові.

Хоча взаємодії аванафілу з ривароксабаном і апіксабаном (обидва - субстрати CYP3A4) спеціально не вивчалися, такі взаємодії не очікуються.

Індуктори ферментів цитохрому Р450. Потенційний вплив індукторів ферментів CYP, особливо індукторів CYP3A4 (наприклад, бозентан, карбамазепін, ефавіренц, фенобарбітал і рифампін), на фармакокінетику та ефективність аванафілу не вивчався. Одночасне застосування аванафілу та індукторів ферментів CYP не рекомендоване, оскільки це може знизити ефективність аванафілу.

Вплив аванафілу на інші лікарські засоби

Інгібування ферментів цитохрому Р450. У дослідженнях in vitro на мікросомах печінки людини аванафіл продемонстрував незначущий потенціал лікарських взаємодій, опосередкованих ферментами CYP1A1/2, 2A6, 2B6 і 2E1. Крім того, метаболіти аванафілу (M4, M16 і M27) також продемонстрували мінімальне інгібування ферментів CYP 1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 і 3A4. З огляду на ці дані не очікується, щоб аванафіл виявляв значущий вплив на інші лікарські засоби, які метаболізуються цими ферментами.

Хоча дані, отримані у дослідженнях in vitro, виявили потенційні взаємодії аванафілу, опосередковані ферментами CYP 2C19, 2C8/9, 2D6 і 3A4, подальші клінічні дослідження з використанням омепразолу, розиглітазону і дезипраміну не виявили клінічно значущих взаємодій, опосередкованих ферментами CYP 2C19, 2C8/9 і 2D6.

Індукція ферментів цитохрому Р450. Оцінка потенціалу індукування ферментів CYP1A2, CYP2B6 і CYP3A4 аванафілом, яка виконувалася на первинних гепатоцитах людини у дослідженнях in vitro, не виявила ніякого потенціалу індукування цих ферментів у клінічно значущих концентраціях.

Транспортери. Результати досліджень in vitro продемонстрували помірний потенціал дії аванафілу у якості субстрату P-глікопротеїну (P-gp) та інгібітору P-gp разом з дигоксином як субстратом у концентраціях, нижчих за розраховані концентрації у кишечнику. Потенціал аванафілу впливати на транспорт інших лікарських засобів, опосередкований P-gp, невідомий.

Вплив аванафілу на інші транспортери наразі невідомий.

Ріоцигуат

Доклінічні дослідження продемонстрували адитивний ефект зниження системного артеріального тиску при застосуванні інгібіторів ФДЕ5 в комбінації з ріоцигуатом. У клінічних дослідженнях було показано, що ріоцигуат посилює гіпотензивні ефекти інгібіторів ФДЕ5. Не було отримано доказових даних на користь сприятливого клінічного ефекту застосування такої комбінації у досліджуваних популяціях. Супутнє застосування ріоцигуату та інгібіторів ФДЕ5, в тому числі аванафілу, протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Особливості застосування

Перш ніж призначати медикаментозне лікування, необхідно зібрати медичний анамнез та провести загальний медичний огляд для діагностики еректильної дисфункції та визначення її можливих первинних причин.

Серцево-судинна функція. Перед початком будь-якої терапії з приводу еректильної дисфункції лікар повинен оцінити стан серцево-судинної системи своїх пацієнтів, оскільки сексуальна активність обумовлює певний ризик для серцевої функції (див. розділ «Протипоказання»). Аванафіл має вазодилататорні властивості, що призводить до легкого тимчасового зниження артеріального тиску (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), і потенціює гіпотензивний ефект нітратів (див. розділ «Протипоказання»). Пацієнти з обструкцією вихідного тракту лівого шлуночка, наприклад зі стенозом аортального клапана або з ідіопатичним гіпертрофічним субаортальним стенозом, можуть бути чутливими до дії вазодилататорів, в тому числі до інгібіторів ФДЕ5.

Пріапізм. Пацієнтів необхідно проінструктувати про необхідність негайного звернення за медичною допомогою, якщо ерекція триває 4 години і більше (пріапізм). Якщо у випадку пріапізму не призначити належне невідкладне лікування, може виникнути ушкодження тканини статевого члена та необоротна втрата потенції. Аванафіл слід застосовувати з обережністю пацієнтам з анатомічною деформацією статевого члена (такою як ангуляція, кавернозний фіброз або хвороба Пейроні) та пацієнтам із захворюваннями, що можуть сприяти розвиткові пріапізму (такими як серповидно-клітинна анемія, множинна мієлома або лейкоз).

Порушення зору. У зв'язку із застосуванням інших інгібіторів ФДЕ5 повідомлялось про порушення зору та випадки розвитку передньої ішемічної нейропатії зорового нерва неартеріального генезу. Пацієнта слід повідомити про те, що у разі раптового погіршення зору необхідно припинити застосування препарату Стендра та негайно звернутись до лікаря (див. розділ «Протипоказання»).

Вплив на зсідання крові. Дослідження in vitro на тромбоцитах людини вказують на те, що інгібітори ФДЕ5 не впливають на агрегацію тромбоцитів самі по собі, проте у супратерапевтичних дозах вони потенціюють антиагрегантний ефект донора оксиду азоту натрію нітропрусиду. У людей інгібітори ФДЕ5 не впливають на час зсідання крові ані при монотерапії, ані при застосуванні разом із ацетилсаліциловою кислотою.

Відомості щодо безпеки застосування аванафілу пацієнтам з порушенням функції згортання крові або з активною пептичною виразкою шлунка відсутні. У зв'язку з цим аванафіл слід призначати таким пацієнтам лише після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик.

Погіршення або раптова втрата слуху. Пацієнтів слід повідомити про необхідність припинення прийому інгібіторів ФДЕ5, в тому числі аванафілу, та негайного звернення за медичною допомогою у разі раптового погіршення або зникнення слуху. Про ці явища, які можуть супроводжуватися шумом/дзвоном у вухах та запамороченням, повідомлялося як про пов'язані у часі з прийомом інгібіторів ФДЕ5. Неможливо встановити, чи існує прямий зв'язок між цими явищами та застосуванням інгібіторів ФДЕ5 або іншими факторами.

Одночасне застосування альфа-блокаторів. Одночасне застосування альфа-блокаторів та аванафілу може призводити у деяких пацієнтів до симптоматичної артеріальної гіпотензії через адитивні вазодилатаційні ефекти (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Необхідно брати до уваги таке:

• Перш ніж розпочинати лікування препаратом Стендра, стан пацієнта, який проходить терапію альфа-блокатором, має бути стабілізований. У пацієнтів, які демонструють гемодинамічну нестабільність на фоні монотерапії альфа-блокатором, спостерігається підвищений ризик розвитку симптоматичної артеріальної гіпотензії при одночасному застосуванні аванафілу.
• Для тих пацієнтів, стан яких є стабільним під час терапії альфа-блокатором, терапію аванафілом слід розпочинати з найнижчої дози - 50 мг.
• Для тих пацієнтів, які вже приймають оптимізовану дозу препарату Стендра, терапію альфа-блокатором слід розпочинати з найнижчої дози. Поступове підвищення дози альфа-блокатора на фоні прийому аванафілу може супроводжуватися додатковим зниженням артеріального тиску.
• На безпечність комбінованого застосування аванафілу і альфа-блокаторів можуть впливати і інші фактори, в тому числі зниження об'єму циркулюючої крові та застосування інших антигіпертензивних лікарських засобів.

Одночасне застосування інгібіторів CYP3A4. Одночасне застосування аванафілу з потужними інгібіторами CYP3A4, такими як кетоконазол або ритонавір, протипоказане (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування інших засобів для лікування еректильної дисфункції. Безпечність та ефективність застосування препарату Стендра в комбінації з іншими інгібіторами ФДЕ5 або з іншими засобами для лікування еректильної дисфункції не вивчались. Пацієнтів слід застерегти від застосування препарату Стендра в комбінації з такими засобами.

Одночасне застосування алкоголю. Споживання алкоголю в комбінації із застосуванням аванафілу збільшує ризик розвитку симптоматичної артеріальної гіпотензії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтів слід застерегти, що одночасне застосування аванафілу і алкоголю збільшує ймовірність розвитку артеріальної гіпотензії, запаморочення або синкопе. Лікарі також мають проінструктувати пацієнтів про те, що потрібно робити у разі виникнення симптомів постуральної гіпотензії.

Популяції, у яких препарат дія препарату не вивчалася. Дія аванафілу не вивчалася у пацієнтів з еректильною дисфункцією, обумовленою пошкодженням спинного мозку або іншим неврологічним розладом, та у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок або печінки.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Препарат Стендра не призначений для застосування жінкам.

Даних щодо застосування аванафілу у вагітних жінок немає. Результати досліджень на тваринах не вказують на існування якого-небудь прямого або опосередкованого шкідливого впливу препарату на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода, пологи чи постнатальний розвиток потомства (див. розділ «Фармакологічні властивості. Доклінічні дані з безпеки»).

Годування груддю. Даних щодо застосування аванафілу під час грудного вигодовування немає.

Фертильність. Після однократного перорального прийому аванафілу у дозі 200 мг у здорових добровольців не спостерігалося ніякого його впливу на рухомість або морфологію сперматозоїдів. На цей час відсутні дані щодо сперматогенезу у здорових дорослих чоловіків та у дорослих чоловіків з легкою еректильною дисфункцією.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Препарат Стендра має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Оскільки в ході клінічних досліджень аванафілу повідомлялось про випадки запаморочення та порушення зору, пацієнти повинні знати, як вони реагують на препарат Стендра, перш ніж керувати автомобілем або працювати з механізмами.

Спосіб застосування та дози

Дозування.

Рекомендована доза становить 100 мг, які приймають за потреби приблизно за 15─30 хвилин до сексуальної активності (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»). З огляду на індивідуальну ефективність та переносимість дозу можна збільшити до максимальної - 200 мг або знизити до 50 мг. Максимальна рекомендована частота застосування - один раз на добу. Для отримання відповіді на лікування потрібна сексуальна стимуляція.

Особливі категорії пацієнтів

Чоловіки старшого віку (≥ 65 років). Для пацієнтів старшого віку коригування дози не потрібне. Щодо застосування препарату пацієнтам віком від 70 років наразі доступні дані обмежені.

Порушення функції нирок. Корекція дози для пацієнтів з легкою та помірною нирковою дисфункцією (кліренс креатиніну ≥ 30 мл/хв) не потрібна. Препарат Стендра протипоказаний пацієнтам з тяжкою нирковою дисфункцією (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) (див. розділи «Протипоказання» і «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»). У пацієнтів з легкою або помірною нирковою дисфункцією (кліренс креатиніну ≥ 30 мл/хв, але < 80 мл/хв), які були включені у дослідження III фази, спостерігалося зниження ефективності препарату у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Порушення функції печінки. Препарат Стендра протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою дисфункцією (клас С за класифікацією Чайлда─П'ю) (див. розділи «Протипоказання» і «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»). У пацієнтів з легкою або помірною печінковою дисфункцією (клас А або В за класифікацією Чайлда─П'ю) лікування препаратом має розпочинатися з мінімальної ефективної дози з подальшим коригуванням дози з огляду на переносимість.

Застосування чоловікам з цукровим діабетом. Для пацієнтів з цукровим діабетом коригування дози не потрібне.

Застосування пацієнтам, що приймають інші лікарські засоби

Одночасне застосування інгібіторів CYP3A4. Одночасне застосування аванафілу з потужними інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, ритонавір, атазанавір, кларитроміцин, індинавір, ітраконазол, нефазодон, нелфінавір, саквінавір і телітроміцин) протипоказане (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Для пацієнтів, які отримують супутнє лікування помірними інгібіторами CYP3A4 (такими як еритроміцин, ампренавір, апрепітант, дилтіазем, флуконазол, фозампренавір та верапаміл), максимальна рекомендована доза аванафілу становить 100 мг, і при цьому необхідно дотримуватися інтервалу між прийомами доз у щонайменше 48 годин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Спосіб застосування

Для перорального застосування. У разі прийому препарату Стендра під час їжі початок дії може настати пізніше порівняно з прийомом натще (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Діти.

Не застосовують дітям (віком до 18 років).

Передозування

У випадках передозування за необхідності слід вживати стандартних підтримувальних заходів. Не передбачається, що гемодіаліз прискорюватиме кліренс аванафілу, оскільки аванафіл у значній мірі зв'язується з білками плазми крові і не виводиться із сечею.

Здоровим особам аванафіл призначався у однократних дозах до 800 мг, а пацієнтам - у багатократних дозах до 300 мг на добу. Небажані реакції були подібними до тих, що спостерігаються при застосуванні нижчих доз, проте зростала їхня частота та тяжкість.

Побічні реакції

Профіль безпеки препарату Стендра був визначений на основі даних від 2436 осіб, які отримували аванафіл у ході програми клінічного вивчення препарату. Найбільш часто у клінічних дослідженнях реєструвалися такі побічні ефекти, як головний біль, гіперемія, закладеність носа та синусів і біль у спині. В цілому небажані явища та небажані реакції у осіб, які отримували аванафіл, частіше виникали у пацієнтів з індексом маси тіла (ІМТ) <25 (тобто у пацієнтів з нормальним ІМТ).

У довгостроковому клінічному дослідженні частка пацієнтів, у яких спостерігалися небажані реакції, зменшувалася в міру збільшення тривалості застосування препарату.

У наведеній нижче таблиці зведені небажані реакції, які спостерігалися у плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях, відповідно до умовних визначень частоти їхнього виникнення за MedDRA: дуже часто (≥1/10); часто (≥ 1/100 ─ < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 ─ < 1/100); рідко (≥ 1/10 000 ─ < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000); частота невідома (не можна оцінити на основі наявних даних). В межах кожної групи за частотою небажані реакції представлені в порядку зменшення їхньої серйозності.

Опис окремих небажаних реакцій, які спостерігалися при застосуванні інших інгібіторів ФДЕ5

У післяреєстраційних та клінічних дослідженнях з вивчення інших інгібіторів ФДЕ5 повідомлялося про невелику кількість випадків передньої ішемічної нейропатії зорового нерва неартеріального генезу та раптової втрати слуху. Під час клінічних досліджень з вивчення аванафілу жодних випадків цих реакцій не спостерігалося (див. розділ «Особливості застосування»).

У післяреєстраційних та клінічних дослідженнях з вивчення інших інгібіторів ФДЕ5 повідомлялося про невелику кількість випадків пріапізму. Під час клінічних досліджень з вивчення аванафілу жодних випадків цієї реакції не спостерігалося.

У післяреєстраційних та клінічних дослідженнях з вивчення інших інгібіторів ФДЕ5 повідомлялося про невелику кількість випадків гематурії, гематоспермії та геморагічних явищ з боку статевого члена.

Під час застосування інших інгібіторів ФДЕ5 у післяреєстраційний період повідомлялося про випадки артеріальної гіпотензії, а у клінічних дослідженнях з вивчення аванафілу спостерігалося запаморочення - симптом, який часто обумовлюється зниженим артеріальним тиском (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Повідомлення про підозрювані небажані реакції

q Даний лікарський засіб підлягає додатковому моніторингу. Це дозволить швидко ідентифікувати нову інформацію з безпеки. Повідомлення про підозрювані небажані реакції після схвалення лікарського засобу дозвільними органами є важливою процедурою. Це дозволяє здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування цього лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про усі підозрювані небажані реакції через національну систему повідомлень.

Термін придатності. 3роки.

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Цей лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання.

Упаковка.

№2 (2х1) або №4 (4х1): по 2 або по 4 таблетки в блістері, по 1 блістеру в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Санофі Вінтроп Індастріа, Франція / Sanofi Winthrop Industrie, France.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

1, ру де ля Вірж АМБАРЕ ЕТ ЛАГРАВ 33565 КАРБОН БЛАН Седекс, Франція /

1, rue de la Vierge AMBARES ET LAGRAVE 33565 CARBON BLANC Cedex, France.