Праксбайнд®

Инструкция по применению

ПРАКСБАЙНД®

(PRAXBIND®)

Состав

действующее вещество: идаруцизумаб;

1 мл раствора для инъекций/инфузий содержит 50 мг идаруцизумабу;

1 флакон(50 мл раствора) содержит 2,5 г идаруцизумабу;

вспомогательные вещества: натрию ацетат, тригидрат; кислота уксусная; сорбит; полисорбат 20; вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций/инфузий.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или слегка желтоватого цвета, прозрачный или слегка опалесцентний раствор.

Фармакотерапевтична группа. Антидоты.

Код АТХ V03A B37.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ідаруцизумаб является специфическим антидотом дабигатрану. Он являет собой фрагмент моноклональных антител человека(Fab), который связывается из дабигатраном с очень высоким родством, приблизительно в 300 разы выше, чем связывающее родство дабигатрану к тромбину. Для комплекса идаруцизумаб-дабигатран характерны быстрая реакция и очень медленный распад, результатом которого является образование очень стабильного комплекса. Ідаруцизумаб сильно и специфически связывается из дабигатраном и его метаболитами и нейтрализует их антикоагулянтный эффект.

Клиническая эффективность и безопасность

Исследуемая популяция пациентов включала здоровых добровольцев и пациентов с особенными характеристиками, такими как возраст, масса тела, раса, пол и наличие нарушения функции почек. Во время этих исследований диапазон доз идаруцизумабу представлял от 20 мг до 8 г, а время проведения инфузии - от 5 минут до 1 часа.

Характерные значения фармакокинетичних и фармакодинамичних параметров были установлены у здоровых добровольцев в возрасте от 45 до 64 лет, которые принимали 5 г идаруцизумабу.

В исследовании относительно лечения взрослых пациентов при угрозе неконтролируемых или опасных для жизни эпизодов кровотечения(группа A) на фоне применения дабигатрану или в случае возникновения необходимости неотложной операции или экстренных манипуляций(группа B) первичной конечной точкой был максимальный процент нейтрализации антикоагулянтного эффекта дабигатрану в течение 4 часов после применения идаруцизумабу на основе значений разведенного тромбинового времени(рТЧ) или екаринового времени свертывания крови(ЕЧЗК), установленных в центральной лаборатории. Ключевой вторичной конечной точкой было возобновление гемостазу.

Результаты клинического исследования относительно 503 пациентов: 301 пациент с серьезным кровотечением(группа A) и 202 пациенты, которые требовали экстренных манипуляций/хирургических операций(группа B). Приблизительно половина из этих пациентов в каждой группе была мужского пола. Средний возраст представлял 78 годы, а средний клиренс креатинина - 52,6 мл/мин. 61,5% пациентов в группе A и 62,4% пациентов в группе В получали дабигатран в дозе 110 мг дважды на сутки.

Нейтрализация была оценена только для тех пациентов, у которых было продленное время коагуляции до начала терапии идаруцизумабом. В большинстве пациентов в группах A и B отмечалась полная нейтрализация антикоагулянтного эффекта дабигатрану,(рТЧ: 98,7%; ЕЧЗК: 82,2%; АЧТЧ: 92,5% у оцененных пациентов соответственно) в первые 4 часы после приема 5 г идаруцизумабу. Нейтрализующий эффект становится очевидным сразу после применения.

Возобновление гемостазу было достигнуто в 80,3% обследованных пациентов, которые имели значительное кровотечение, а нормальный гемостаз наблюдался у 93,4% пациентов, которые нуждались экстренных манипуляций.

Из всех 503 пациентов 101 пациент умер; каждая из этих смертей могла быть или осложнением основного состояния, или связанной с сопутствующими заболеваниями. Отмечено тромботични осложнение в 34 больных; (23 из 34 пациентов не получали антитромботическую терапию для лечения осложнения)и в каждом из этих случаев тромботични явления можно рассматривать как осложнение основного заболевания пациента. Сообщалось об умеренных симптомах повышенной гиперчувствительности(лихорадку, бронхоспазм, гипервентиляцию, сыпь и зуд). Причинно-следственная связь между приемом идаруцизумабу и побочными реакциями не может быть установлена.

Влияние на фармакодинамику

Фармакодинамика идаруцизумабу после введения дабигатрану етексилату изучалась в 141 пациента во время исследований фазы I. Результаты сравнивали с репрезентативной подгруппой из 6 здоровых добровольцев в возрасте от 45 до 64 лет, которые получали дозу 5 г путем внутривенной инфузии. Средняя пиковая экспозиция дабигатрану у исследуемых здоровых добровольцев наблюдалась в диапазоне 150 мг дабигатрану етексилату дважды на сутки.

Влияние идаруцизумабу на экспозицию и антикоагулянтное действие дабигатрану

Сразу после введения идаруцизумабу плазменные концентрации несвязанного дабигатрану снизились больше чем на 99 %, к уровням, которые не имели проявлений антикоагулянтного действия.

В большинстве пациентов наблюдалось длительное изменение концентрации дабигатрану в плазме крови в течение 12 часов ((≥ 90%). В подгруппе пациентов наблюдалось возобновление плазменных уровней несвязанного дабигатрану и одновременное увеличение показателей тестов для оценки свертывания крови, вероятно в результате перераспределения дабигатрану из периферии. Это происходило через 1-24 часы после применения идаруцизумабу, главным образом в момент времени ≥12 часы

Дабігатран пролонгирует время свертывания маркеров коагуляционной активности, а именно: разведенного тромбинового времени(рТЧ), тромбинового времени(ТЧ), активированного частичного тромбопластинового времени(АЧТЧ) и екаринового времени свертывания крови(ЕЧЗК) - которые дают приблизительное представление об интенсивности антикоагулянтного влияния. Значение в пределах нормы после применения идаруцизумабу свидетельствует о том, что пациент больше не получает антикоагулянтную терапию. Значение выше нормы может свидетельствовать об остаточном активном дабигатран или другие клинические состояния, например о наличии других средств или трансфузийну коагулопатии. Эти тесты используются для оценки антикоагулянтного эффекта дабигатрану. Полное или длительное изменение вызванной дабигатраном пролонгации времени свертывания крови наблюдалось сразу после инфузии идаруцизумабу, что длилось на протяжении всего периода наблюдения(по меньшей мере 24 часы).

Показатели теста генерации тромбину

Дабігатран оказывает выраженное влияние на показатели эндогенного тромбинового потенциала(ЕТП). Лечение идаруцизумабом нормализовало как соотношение периода инициации образования тромбину, так и соотношение времени к пика начальных уровней через 0,5-12 часы после окончания инфузии идаруцизумабу. Ідаруцизумаб как монотерапия не проявлял прокоагулянтного эффекта, измеренного как ЕТП. Это дает основание считать, что идаруцизумаб не проявляет протромботичного эффекта.

Повторное применение дабигатрану етексилату

Через 24 часы после инфузии идаруцизумабу повторное применение дабигатрану етексилату вызывало ожидаемое антикоагулянтное действие.

Иммуногенность

Были протестированные образцы сыворотки, взятые у 283 пациентов И фазе исследования(224 добровольцы получали идаруцизумаб), и 501 пациент тестировался для выявления антител к идаруцизумабу к и потом лечение. Антитела с перекрестной реактивностью к идаруцизумабу были выявлены приблизительно в 12%(33 с 283) исследуемых в фазе И и 3,8%(19 с 501) пациентов. Не наблюдалось влияния на фармакокинетику или на нейтрализующий эффект идаруцизумабу или реакций гиперчувствительности.

Связаны с терапией достоверно стойки антитела к идаруцизумабу в низких титрах наблюдались в 4%(10 с 224) исследуемых в фазе И и 1,6%(8 с 501) пациентов, что свидетельствовало о низком иммуногенном потенциале идаруцизумабу. В подгруппе из 6 пациентов фазы И идаруцизумаб вводили опять через два месяца после первого введения. Перед повторным приложением антитела к идаруцизумабу не были выявлены у этих пациентов. У одного пациента связанные с терапией антитела к идаруцизумабу были выявлены после второго введения. Девять пациентов получили повторную дозу идаруцизумабу в течение 6 дней после первой дозы идаруцизумабу. Ни в одного из них не было позитивного теста при выявлении антител к идаруцизумабу.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика идаруцизумабу исследовалась у 224 пациентов во время проведения исследований фазы I. Результаты сравнивали с репрезентативной подгруппой из 6 здоровых добровольцев в возрасте от 45 до 64 лет, которые получали дозу 5 г путем внутривенной инфузии.

Распределение

Ідаруцизумаб демонстрирует многофазную кинетику распределения, а также ограничено екстраваскулярний распределение. После внутривенной инфузии в дозе 5 г геометрический средний объем распределения в равновесном состоянии(Vss) представлял 8,9 л(геометрический коэффициент вариации(gCV) 24,8%).

Биотрансформация

Описано несколько путей, которые могут вносить свой вклад в метаболизм антител. Все эти пути включают биодеградацию антител в более мелкие молекулы, то есть низкомолекулярных пептидов и аминокислот, которые впоследствии реабсорбуються и привлекаются к общему синтезу белков.

Выведение

Ідаруцизумаб быстро выводился из организма при общем клиренсе 47,0 мл/хв(gCV 18,4 %), периоде полувыведения в начальной фазе 47 минуты(gCV 11,4 %) и периоде полувыведения в терминальной фазе 10,3 часы(gCV 18,9 %). После внутривенного введения 5 г идаруцизумабу 32,1 % (gCV 60,0 %) дозы было выявлено в моче в течение 6-часового периода сбора, а меньше чем 1 % - в течение следующих 18 часы. Другая часть дозы выводится путем катаболизма белков, главным образом почками.

Сообщали о случаях протеинурии после лечения идаруцизумабом. Транзиторная протеинурия является физиологичной реакцией на повышение нагрузки на почки в результате потребления белка потом болюсного/непродолжительного введения 5 г идаруцизумабу внутривенно. Пик транзиторной протеинурии обычно имел место приблизительно через 4 часы после введения идаруцизумабу. Состояние пациента нормализовалось в течение 12-24 часов. В одиночных случаях транзиторная протеинурия длилась свыше 24 часов.

Пациенты с нарушением функции почек

Во время исследований фазы I применения препарата ПРАКСБАЙНД изучалось у пациентов с клиренсом креатинина от 44 до 213 мл/мин. Пациенты с клиренсом креатинина ниже 44 мл/хв не участвовали в исследованиях фазы I.

В зависимости от степени нарушения функции почек общий клиренс снижался сравнительно с таким у здоровых добровольцев, что приводило к увеличенной экспозиции идаруцизумабу.

По оценке результатов фармакокинетичного анализа, полученных в 347 пациентов с разной степенью тяжести почечной недостаточности(средний клиренс креатинина(CrCl) 21-99 мл/хв), средняя экспозиция идаруцизумабу(AUC0 - 24h) увеличивается на 38% у пациентов с незначительным нарушением функции почек(CrCl 50 -<80 мл/хв), на 90% у пациентов с умеренным нарушением функции почек(30 -<50 мл/мин.) и на 146% у пациентов с тяжелым нарушением функции почек(0 -<30 мл/хв). Поскольку дабигатран выводится, главным образом, почками, повышение экспозиции дабигатрану также наблюдается при нарушении функции почек.

Учитывая эти данные и объем нейтрализации антикоагулянтного эффекта дабигатрану у пациентов, можно утверждать, что нарушение функции почек не оказывает ни одного влияния на реверсивный эффект идаруцизумабу.

Пациенты с нарушением функции печенки

Не наблюдалось влияния нарушения функции печенки, которое оценивается при повреждении печенки за уровнем изменений функциональных проб печенки, на фармакокинетику идаруцизумабу.

Idarucizumab has been studied in 58 patients with varying degrees of hepatic impairment.Ідаруцизумаб изучался при участии 58 пациентов с разной степенью нарушения функции печенки. Compared to 272 patients without hepatic impairment, the median AUC of idarucizumab was changed by -6%, 37% and 10% in patients with AST/ALT elevations of 1 to <2x ULN(N=3D34), 2 to <3x ULN(N=3D3) and >3x ULN(N=3D21), respectively. В сравнении с 272 пациентами без нарушения функции печенки средний AUC идаруцизумабу изменялся на -6%, 37% и 10% у больных с повышением АСТ/АЛТ от 1 к <2 раз от верхнего предела нормы(N =3D 34), от 2 до 3 раз от верхнего предела нормы( N =3D 3) и > 3 раз от верхнего предела нормы(N =3D 21), соответственно. Based on pharmacokinetic data from 12 patients with liver disease, the AUC of idarucizumab was increased by 10% as compared to patients without liver disease. На основании данных фармакокинетики 12 пациенты с заболеванием печенки, AUC идаруцизумабу увеличился на 10% сравнительно с соответствующим показателем у пациентов без заболевания печенки.

Влияние возраста, пола и расы

Пол, возраст и раса не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику идаруцизумабу.

Клинические характеристики

Показание

Препарат ПРАКСБАЙНД является специфическим антидотом дабигатрану и предназначен для взрослых пациентов, которые получают лечение препаратом ПРАДАКСА(дабигатрану етексилат), когда внезапная отмена антикоагулянтного эффекта необходима:

- для проведения неотложной операции/ экстренных манипуляций;

- при возникновении угрозы жизни или при неконтролируемом кровотечении.

Противопоказание

Отсутствующие.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия препарата ПРАКСБАЙНД с другими лекарственными средствами не проводились. Учитывая фармакокинетични свойства и высокую специфичность связывания из дабигатраном, клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными средствами являются маловероятными.

Результаты доклинических исследований свидетельствовали об отсутствии взаимодействия из:

- вазопрессорными средствами;

- концентратами фактора свертывания крови, а именно: концентратами протромбинового комплекса(УПК, например 3-го и 4-го фактора), концентратами активированного протромбинового комплекса(КАПК) и рекомбинантным фактором свертывания крови VIIa;

- другими антикоагулянтами(например, ингибиторами тромбину, кроме дабигатрану, ингибиторами фактора Xa, включая низкомолекулярный гепарин, антагонистами витамина K, гепарином).

Таким образом, идаруцизумаб не ингибуе действие других антикоагулянтов.

Особенности применения

Ідаруцизумаб специфически связывается из дабигатраном и полностью нейтрализует его антикоагулянтный эффект. Он не устраняет действие других антикоагулянтов(см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакодинамика").

Препарат ПРАКСБАЙНД может одновременно применяться с обычными поддерживающими мероприятиями, которые считают медицинский необходимыми.

Повышенная чувствительность

Риск применения препарата ПРАКСБАЙНД пациентам с известной гиперчувствительностью(например, анафилактоидними реакциями) к идаруцизумабу или к любым другим компонентам препарата нужно тщательным образом взвесить относительно потенциального преимущества такой неотложной медицинской помощи. В случае возникновения анафилактической реакции или другой серьезной аллергической реакции применения препарата ПРАКСБАЙНД следует немедленно прекратить и начать соответствующую терапию.

Наследственная непереносимость фруктозы

Рекомендованная доза препарата ПРАКСБАЙНД содержит 4 г сорбита как вспомогательного вещества. У пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы парентеральное применение сорбита ассоциировалось с возникновением гипогликемии, гипофосфатемии, метаболического ацидоза, с увеличением уровня мочевой кислоты, острой печеночной недостаточностью с нарушением екскреторной и синтетической функции и со смертью. Поэтому для пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы нужно тщательным образом взвесить риск лечения препаратом ПРАКСБАЙНД относительно потенциального преимущества такой неотложной медицинской помощи. Если эти пациенты применяют препарат ПРАКСБАЙНД, следует оказывать интенсивную медицинскую помощь во время применения препарата ПРАКСБАЙНД и в течение 24 часов после приема.

Тромбоэмболические осложнения

Пациенты, которые применяют дабигатран, имеют основное заболевание, которое провоцирует развитие тромбоэмболических осложнений. Изменение терапии дабигатраном увеличивает риск развития сопутствующего протромботичной действия у этих пациентов. Чтобы уменьшить риск, следует возобновить антикоагулянтную терапию, как только это будет необходимым с медицинской точки зрения(см. раздел "Способ применения и дозы").

Определение белка в моче

Препарат ПРАКСБАЙНД вызывает транзиторную протеинурию как физиологичную реакцию на повышение нагрузки на почки в результате потребления белка потом болюсного/непродолжительного введения 5 г идаруцизумабу внутривенно(см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакокинетика").

Транзиторная протеинурия не свидетельствует о почечной недостаточности, что следует учесть при проведении анализа мочи.

Содержимое натрия

Препарат ПРАКСБАЙНД содержит 2,2 ммоль(или 50 мг) натрию на одну дозу, что следует учитывать пациентам на низькосолевий диете.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Нет никаких данных относительно применения препарата ПРАКСБАЙНД беременным женщинам. Исследования репродуктивной токсичности и эмбриотоксичности не проводились, учитывая характер и целевое клиническое применение лекарственного средства. Препарат ПРАКСБАЙНД возможно применять в период беременности, если ожидаемая клиническая польза преобладает потенциальные риски.

Кормление груддю

Неизвестно, или проникает идаруцизумаб в грудное молоко.

Фертильность

Даны относительно влияния препарата ПРАКСБАЙНД на фертильность отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат применяют только в условиях стационара.

Способ применения и дозы

Препарат применяется только в условиях стационара.

Дозы

Рекомендованная доза препарата ПРАКСБАЙНД представляет 5 г(2×2,5 г/50 мл).

В подгруппе пациентов повторения плазменных концентраций несвязанного дабигатрану и одновременная пролонгация времени свертывания крови наблюдались в течение 24 часов после применения идаруцизумабу(см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакодинамика").

Следует рассмотреть целесообразность приема второй дозы 5 г препарата ПРАКСБАЙНД в таких случаях:

- рецидив клинически значимого кровотечения вместе с пролонгированным временем свертывания;

- если возможный рецидив кровотечения представляет угрозу для жизни и наблюдается пролонгированное время свертывания;

- пациент нуждается проведения второй неотложной операции/ экстренной манипуляции и имеет пролонгированное время свертывания.

Соответствующими параметрами коагуляции активировано частичное тромбопластиновий время(АЧТЧ), разведенное тромбиновий время(рТЧ) или екариновий время свертывания крови(ЕЧЗК) (см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакодинамика").

Максимальная суточная доза исследована не была.

Возобновление антитромботической терапии

Лечение препаратом ПРАДАКСА(дабигатрану етексилат) можно повторно начинать через 24 часы после применения препарата ПРАКСБАЙНД клинически стабильным пациентам и после достижения надлежащего гемостазу.

После применения препарата ПРАКСБАЙНД в любой момент может быть начата другая антитромботическая терапия(например, прием низкомолекулярного гепарина) стабильным пациентам и после достижения надлежащего гемостазу.

Отсутствие антитромботической терапии повышает риск развития сопутствующего протромботичной действия.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы препарата не нужна. Нарушение функции почек не влияет на обратный эффект идаруцизумабу(см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакокинетика").

Пациенты с нарушением функции печенки

Пациентам с нарушением функции печенки коррекция дозы препарата не нужна(см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакокинетика").

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста(от 65 лет) коррекция дозы препарата не нужна(см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакокинетика").

Способ применения

Для внутривенного приложения.

Препарат ПРАКСБАЙНД(2×2,5 г/50 мл) вводят внутривенно в виде двух последовательных инфузий в течение 5-10 минут каждая или в виде болюсной инъекции.

Перед применением раствор нужно проверить визуально на механические включения и изменение расцветки.

Нужно использовать отдельную инфузионную систему для вливания препарата ПРАКСБАЙНД. Систему следует промыть раствором хлорида натрия 9 мг/мл(0,9 %) для инъекций к и после инфузии. Другие инфузии не следует вводить параллельно через один катетер для внутривенного введения.

Препарат ПРАКСБАЙНД не содержит консервантов и предназначен только для одноразового использования(см. раздел "Срок пригодности").

Деть.

Безопасность и эффективность применения препарата ПРАКСБАЙНД детям(в возрасте до 18 лет) не установлены.

Данных нет.

Передозировка

Клинического опыта относительно передозировки препарата ПРАКСБАЙНД нет.

Наивысшая разовая доза препарата ПРАКСБАЙНД, что исследовалась у здоровых добровольцев, представляла 8 г. Никаких предупредительных симптомов относительно передозировки не было выявлено в этой группе.

Побочные реакции

Безопасность препарата ПРАКСБАЙНД оценивали во время исследования фазы ІІІ при участии 503 пациентов, которые получали препарат ПРАДАКСА(дабигатрану етексилат), при угрозе неконтролируемых кровотечений или в случае возникновения необходимости неотложной операции или экстренных манипуляций, также безопасность оценивали при участии 224 добровольцев во время исследования фазы І.

Не выявлено никаких побочных реакций.

Отчеты о подозреваемых побочных реакциях

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинским работникам просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности

3 годы.

После открытия флакона раствор хранит химическую и физическую стабильность в течение 6 часов при комнатной температуре.

С микробиологической точки зрения, если метод открытия не исключает риска микробного заражения, препарат надо применить сразу. Если препарат не использован сразу, за длительность и условия хранения к использованию несет ответственность исключительно пользователь.

Условия хранения

Хранить при температуре 2-8 °С. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Перед использованием неоткрытый флакон может храниться при комнатной температуре(до 30 °C) в течение 48 часов при условии хранения в оригинальной упаковке для защиты от действия света. Раствор не должен поддаваться влиянию света в течение больше 6 часов(в неоткрытых флаконах та/або при использовании).

Условия хранения лекарственного средства после открытия см. в разделе "Срок пригодности".

Несовместимость

Препарат ПРАКСБАЙНД не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Не выявлена несовместимость препарата ПРАКСБАЙНД с инфузионными системами из поливинилхлорида, полиэтилена или полиуретана и с шприцами из полипропилена.

Упаковка

По 50 мл в флаконе, по 2 флаконы в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ, Германия/ Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Біркендорфер Штрассе 65, 88397 Біберах/Рисс, Германия/ Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach/Riss, Germany.