Инструкция по применению

Металізе®

(Metalyse®)

Состав

действующее вещество: тенектеплаза(TNK - tPA);

1 флакон содержит тенектеплази 50 мг(10 000 ОД);

вспомогательные вещества: L- аргинин, кислота фосфорная концентрированная, полисорбат 20;

растворитель: вода для инъекций.

Врачебная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: спеченная масса от белого к бледно-желтому цвету.

Фармакотерапевтична группа. Антитромботические средства. Ферменты.

Код АТХ В01А D11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Тенектеплаза является рекомбинантным фибринспецифичним активатором плазминогена, полученным из естественного тканевого активатора плазминогена(t- РА) путем модификации в трех местах структуры белка. Она связывается с фибриновими компонентами тромба(сгусток крови) и селективно превращает связанный с тромбом плазминоген в плазмин, который расщепляет фибринову основу тромба. Сравнительно с нативным t- РА тенектеплаза имеет большую специфичность к фибрину и большую стойкость к инактивации под воздействием эндогенного ингибитора(РАI - 1).

Фармакодинамічний влияние. После назначения тенектеплази наблюдается дозозависимое поглощение a2- антиплазмина(ингибитору жидкой фазы плазмина) с дальнейшим увеличением уровня системного плазмина. Это наблюдение не отрицает ожидаемого эффекта активации плазминогена. В ходе сравнительных исследований уменьшения концентрации фибриногена меньше чем на 15 % и уменьшение концентрации плазминогена меньше чем на 25 % наблюдалось у пациентов, которые получали максимальную дозу тенектеплази(10 000 единицы, что отвечает 50 мг), тогда как альтеплаза вызывала снижение уровней фибриногена и плазминогена приблизительно на 50 %. Образование клинически значимых антител не наблюдалось в течение 30 дней.

Фармакокинетика.

Абсорбция и распределение. Тенектеплаза - предназначенный для внутривенного введения рекомбинантный протеин, который активирует плазминоген. После внутривенного болюсного введения 30 мг тенектеплази у пациентов с острым инфарктом миокарда начальная ожидаемая концентрация тенектеплази в плазме представляла 6,45 ± 3,60 мкг/мл(среднее ± стандартное отклонение). Фаза распределения представляет от 31% ± 22% к 69% ± 15%(среднее ± стандартное отклонение) от общего AUC после введения дозы в пределах от 5 до 50 мг.

Даны о распределении в тканях были получены в исследованиях из радиоактивно меченой тенектеплазой на крысах. Главным органом, к которому приходила тенектеплаза, была печенка. Неизвестно, или связывается тенектеплаза и в какой мере она связывается с протеинами плазмы у человека. Среднее время удерживания препарата в организме представляет приблизительно 1 час, а средний объем распределения(± стандартное отклонение) в состоянии равновесия(Vss) находится в пределах от 6,3 ± 2 л до 15 ± 7 л.

Биотрансформация. Тенектеплаза выводится из кровообращения путем связывания со специфическими рецепторами в печенке с дальнейшим катаболизмом к малым пептидам. Связывание с рецепторами печенки является меньшим сравнительно с нативным t- РА, что приводит к пролонгированному периоду полувыведения.

Элиминация. После одноразового внутривенного болюсного введения тенектеплази пациентам с острым инфарктом миокарда антиген тенектеплази демонстрировал бифазную элиминацию из плазмы. В пределах терапевтических доз дозозалежнисть клиренса тенектеплази отсутствует. Первичный доминантный период полувыведения представляет 24 ± 5,5(в среднем +/ - стандартное отклонение) минуты, что в 5 разы дольше, чем у естественного тканевого активатора плазминогена. Конечный период полувыведения представляет 129 ± 87 хв, а клиренс из плазмы - 119 ± 49 мл/мин.

Чрезмерная масса тела приводит к умеренному увеличению клиренса тенектеплази, пожилой возраст - к незначительному уменьшению клиренсу. У женщин вообще меньший клиренс, чем у мужчин, но это можно объяснить общей разницей массы тела.

Линейность/нелинейность.

Анализ линейности доз, которая основывается на AUC, свидетельствует, что тенектеплаза проявляет нелинейные фармакокинетични свойства в диапазоне доз от 5 до 50 мг.

Нарушение функции почек и печенки. Элиминация тенектеплази осуществляется через печенку, потому не ожидается, что нарушение почечной функции будет влиять на фармакокинетику МЕТАЛІЗЕ. Однако влияние нарушения функций печенки и почек на фармакокинетику тенектеплази специально не исследовалось. Соответственно, нет указаний относительно корректировки дозы тенектеплази для пациентов с печеночной и тяжелой почечной недостаточностью.

Клинические характеристики

Показание

Тромболитическая терапия при подозрении на инфаркт миокарда со стойким подъемом сегмента SТ или с недавней блокадой левой ножки пучка Гіса в течение 6 часов после начала симптомов острого инфаркта миокарда(ГІМ).

Противопоказание

МЕТАЛІЗЕ не следует применять пациентам с анафилактическими реакциями в анамнезе(а именно угрожающими для жизни) на любой из компонентов(в частности тенектеплазу или любое вспомогательное вещество) или гентамицин(какой используется при производстве препарата и может оставаться в следовом количестве). Если терапия МЕТАЛІЗЕ, невзирая на все, признанная необходимой, оборудование для реанимации должно быть доступным в случае возникновения в нем потребности.

Кроме того, тромболитическая терапия связана с риском возникновения кровотечения. МЕТАЛІЗЕ противопоказанный в нижеследующих случаях:

- значительное кровотечение в настоящее время или в течение последних 6 месяцы;

- эффективная пероральная антикоагулянтная терапия, например, варфарином(МНВ > 1,3) (см. раздел "Побочные реакции", подразделение "Кровотечение");

- наличие в анамнезе любых нарушений центральной нервной системы(например опухоли, аневризмы, внутричерепное или спинномозговое оперативное вмешательство);

- известен геморрагический диатез;

- тяжелая артериальная гипертензия, которая не поддается контролю;

- серьезное оперативное вмешательство, биопсия паренхиматозного органа, значительная травма в течение последних 2 месяцев(включая любую травму, сопутствующую имеющемуся инфаркту миокарда);

- недавняя травма председателя, в т.о. черепа;

- длилась сердечно-легочная реанимация(> 2 хв) в течение последних 2 недель;

- острый перикардит та/або подострый бактериальный эндокардит;

- острый панкреатит;

- тяжелое нарушение функции печенки, которая включает печеночную недостаточность, цирроз, портальную гипертензию(езофагеальний варикоз) и активный гепатит;

- активная пептическая язва;

- аневризма артерий и известна артериальная/венозная мальформация;

- опухоль с повышенным риском кровотечения;

- геморрагический инсульт или инсульт неизвестного происхождения в анамнезе;

- ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака(TIA) в течение последних 6 месяцы;

- деменция.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Специальные исследования взаимодействия тенектеплази с другими лекарственными средствами, которые обычно применяют для лечения пациентов с острым инфарктом миокарда, не проводились. Однако анализ данных свыше 12 тысяч пациентов, которые получали лечение во время фазы 1, 2 и 3, не выявил никаких клинически значимых взаимодействий между лекарственными средствами, которые обычно назначают пациентам с острым инфарктом миокарда, и сопутствующим применением тенектеплази.

Лекарственные средства, которые влияют на коагуляцию, или те, которые изменяют функцию тромбоцитов(например тиклопидин, клопидогрель, низкомолекулярный гепарин), могут повысить риск возникновения кровотечения перед, под время и после терапии МЕТАЛІЗЕ.

Одновременное применение антагонистов GPIIb/IIIa повышает риск кровотечения.

Особенности применения

Коронарное вмешательство

Если первичное чрескожное коронарное вмешательство(ЧКВ) запланировано в соответствии с действующими керивництв из лечения, тенектеплазу(см. раздел "Фармакодинамика") не следует применять.

Пациенты, которым не может быть выполнено первичное ЧКВ в течение одного часа согласно рекомендациям керивництв и которые получают тенектеплазу как первичный метод коронарной реваскуляризации, должны быть направлены без задержки в учреждение с возможностью коронарной интервенции в течение 6‒24 часов или раньше в случае медицинской потребности для ангиографии и своевременного сопутствующего коронарного вмешательства(см. раздел "Фармакодинамика").

Кровотечение.

Самым распространенным осложнением во время терапии тенектеплазой является кровотечение. Сопутствующее применение гепарина может способствовать кровотечению. Поскольку фибрин растворяется во время терапии тенектеплазой, кровотечение может возникнуть в месте недавней пункции. Таким образом, тромболитическая терапия нуждается пристального внимания ко всем возможным местам возникновения кровотечения(включая те, которые вызваны введением катетера, артериальной и венозной пункции, веносекции и пункцийной иглы). Во время терапии тенектеплазой следует избегать применения жесткого катетера, внутримышечных инъекций и манипуляций, которые не являются жизненно необходимыми.

Чаще всего наблюдались кровотечение в месте введения инъекции и редко - урогенитальное кровотечение и кровотечение из десен.

В случае возникновения серьезного кровотечения, особенно внутримозгового, совместимое применение гепарина следует немедленно прекратить и рассмотреть необходимость применения протамина, если гепарин был назначен в пределах 4 часов до начала кровотечения. Некоторым пациентам, для которых эти консервативные мероприятия не являются эффективными, можно назначать переливание крови. Целесообразность переливания криопреципитата, свежезамороженной плазмы и тромбоцитов следует рассматривать с учетом клинических и лабораторных показателей после каждого введения. Ожидаемый целевой уровень фибриногена после инфузии криопреципитата представляет 1 г/л. Также следует рассмотреть необходимость применения антифибринолитических агентов.

Целесообразность назначения терапии тенектеплазой следует тщательным образом оценить, сопоставив потенциальный риск возникновения кровотечения и ожидаемую пользу, при наличии таких состояний:

- систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст.;

- цереброваскулярные заболевания;

- недавнее кровотечение из желудочно-кишечного тракта или мочеполовых органов(за последние 10 дни);

- высокая вероятность тромбоза левых отделов сердца, например митральный стеноз с фибрилляцией передсердь;

- любая известна недавняя(за последние 2 дни) внутримышечная инъекция;

- пожилой возраст(в возрасте от 75 лет);

- низкая масса тела(< 60 кг).

Пациентам, которые принимают пероральные антикоагулянты, применение МЕТАЛІЗЕ можно рассматривать, если дозирование или время с момента последнего приема антикоагулянту делает остаточную эффективность маловероятной и если соответствующие тесты антикоагулянтной активности препарата(-ив) показывают клинически значимую активность системы коагуляции(например МНВ ≤ 1,3 для антагонистов витамина К или другие соответствующие тесты для других антикоагулянтов находятся в пределах соответствующего верхнего предела нормы).

Аритмия.

Коронарный тромболизис может повлечь аритмию, связанную с реперфузией. Во время применения тенектеплази рекомендуется иметь возможность проведения антиаритмичной терапии при брадикардии та/або желудочковой тахиаритмии(водитель ритма, дефибрилятор).

Антагонисты гликопротеина IIb/IIIa.

Сопутствующее применение антагонистов гликопротеина IIb/IIIа повышает риск кровотечения.

Повышенная чувствительность/повторное введение.

После лечения не наблюдалось образования антител к молекулам тенектеплази. Но системного опыта повторного введения тенектеплази нет. Следует обнаруживать осторожность при применении тенектеплази пациентам с известной гиперчувствительностью(кроме анафилактических реакций) к активному веществу, к любому из компонентов препарата или к гентамицину(какой используется при производстве препарата и может оставаться в следовом количестве). При возникновении анафилактоидной реакции введения следует прекратить и начать необходимое лечение. В любом случае тенектеплазу не следует повторно вводить к оценке гемостатических факторов, таких как фибриноген, плазминоген и a2- антиплазмин.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Существует ограниченное количество данных относительно применения МЕТАЛІЗЕ для лечения беременных женщин. В доклинических исследованиях зарегистрированы летальные случаи у самок, причиной которых были кровотечения связанные с известной фармакологической активностью действующего вещества. Также во время доклинических исследований было несколько случаев прерывания беременности и резорбции плода, которые наблюдались лишь при введении повторной дозы.

Тенектеплаза не является тератогенной. Следует оценить соотношение пользы от лечения относительно потенциального риска в случае возникновения инфаркта миокарда в период беременности.

Кормление груддю. Неизвестно, или проникает тенектеплаза в грудное молоко. Необходимо отказаться от кормления груддю в течение первых 24-х часов после проведения тромболитической терапии.

Фертильность. Исследований относительно влияния тенектеплази на фертильность не проводилось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не исследованная.

Способ применения и дозы

МЕТАЛІЗЕ должен назначать врач, который имеет опыт применения тромболитической терапии и возможность контролировать это приложение.

Терапию с применением МЕТАЛІЗЕ следует начать как можно быстрее после возникновения симптомов.

МЕТАЛІЗЕ следует назначать с учетом массы тела пациента, максимальная доза представляет
10 000 единицы(50 мг тенектеплази). Объем, необходимый для получения эффективной дозы, может быть рассчитан за такой таблицей:

Пациенты пожилого возраста(≥75 годы)

МЕТАЛІЗЕ следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста(≥75 годы) в связи с высшим риском кровотечения(см. информацию о кровотечениях в разделах "Побочные реакции" и "Фармакодинамика").

Необходимую дозу следует назначать в виде одноразового внутривенного болюсного введения в течение приблизительно 10 с.

Для введения МЕТАЛІЗЕ можно использовать систему для внутривенного вливания, которая применялась лишь для вливания 0,9 % раствора натрия хлорида. МЕТАЛІЗЕ является несовместимым с раствором декстрозы.

Не следует добавлять любые другие лекарственные средства к инъекционному раствору.

Сопутствующая терапия.

Антитромботическую сопутствующую терапию ингибиторами тромбоцитов и антикоагулянтами нужно осуществлять в соответствии с действующими рекомендациями относительно лечения пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента SТ.

Относительно коронарного вмешательства см. раздел "Особенности применения".

Нефракционировав гепарин и еноксапарин применяли как сопутствующую антитромботическую терапию в клинических исследованиях из МЕТАЛІЗЕ.

Ацетилсалициловую кислоту следует применять как можно быстрее после возникновения симптомов и продолжать пожизненно, если это не противопоказано.

Приготовление раствора.

МЕТАЛІЗЕ следует растворить путем добавления полного объема воды для инъекций из предварительно заполненного шприца в флакон, который содержит лиофилизат для раствора для инъекций.

1. Убедиться, что объем раствора выбран в соответствии с массой тела пациента согласно таблице, вышеприведенной.

2. Проконтролировать невредимость крышечки на флаконе.

3. Удалить крышечку на флаконе.

4. Снять наконечник из шприца, потом немедленно вкрутить шприц, заполненный растворителем, в переходное устройство для флакона и пронизать пробку флакона остриям переходного устройства.

5. Прибавить воду для инъекций в флакон с помощью шприца, медленно нажимая на поршень, чтобы предотвратить пенообразование.

6. Растворить, осторожно взбалтывая.

7. Растворенное средство должно быть прозрачным, бесцветным или бледно-желтым. Применять след только прозрачный раствор, свободный от частей.

8. Непосредственно перед введением раствора перевернуть флакон так, чтобы шприц, соединенный с флаконом, содержался снизу.

9. Перенести в шприц соответствующий объем воссозданного раствора МЕТАЛІЗЕ, учитывая массу тела пациента.

10. Отделить шприц от переходного устройства.

11. МЕТАЛІЗЕ следует вводить в течение приблизительно 10 с. нельзя применять систему для внутривенного вливания, которое содержит декстрозу.

12. Любой остаток неиспользованного раствора следует утилизировать.

Альтернативно приготовление раствора можно провести с помощью иглы, которая добавляется в упаковке.

Деть. Данных о безопасности и эффективности применения МЕТАЛІЗЕ детям недостаточно, потому не рекомендуется применять препарат пациентам данной возрастной категории.

Передозировка

В случае передозировки возникает повышенный риск кровотечения. В случае тяжелого длительного кровотечения следует рассмотреть вопрос о проведении заместительной терапии(плазма, тромбоциты), также см. раздел "Особенности применения".

Побочные реакции

Кровотечение является самой частой побочной реакцией, связанной с применением тенектеплази. Тип кровотечения преимущественно поверхностен в месте инъекции. Часто наблюдались экхимозы, но обычно это не требовало никаких действий. Сообщалось о случаях смерти и постоянной потери работоспособности среди пациентов, которые перенесли инсульт(включая внутричерепное кровотечение) и другие серьезные кровотечения.

Побочные реакции, нижеприведенные, классифицированы за системами органов и частотой : очень часто
( ≥ 1/10), часто(≥ 1/100 - <1/10), нечасто(≥ 1/1000 - < 1/100), редко(≥1/10000 - < 1/1000), очень редко(<1/10 000), неизвестно(не может быть установлено из имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы:

редко - анафилактоидни реакции(включая высыпание, крапивницу, бронхоспазм, отек гортани).

Со стороны нервной системы:

нечасто - внутричерепное кровоизлияние(например кровоизлияние в мозг, гематома мозга, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровоизлияние), включая связанные с ним симптомы, такие как сонливость, афазия, гемипарез, судороги.

Со стороны органов зрения :

нечасто - глазное кровоизлияние.

Кардиологические нарушения:

нечасто - реперфузионные аритмии(такие как асистолия, ускоренная идиовентрикулярная аритмия, аритмия, экстрасистолия, фибрилляция передсердь, предсердно-желудочковая блокада от первой стадии к полной, брадикардия, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, желудочковая фибрилляция, желудочковая тахикардия) наблюдаются в близкой часовой взаимосвязи с применением тенектеплази. Реперфузионные аритмии могут привести к прекращению сердечной деятельности и угрожать жизни, потому могут нуждаться применения традиционной антиаритмичной терапии;

редко - перикардиальное кровоизлияние.

Сосудистые нарушения:

дуже часто - кровотеча;

редко - эмболия(тромбоэмболия).

Со стороны дыхательной системы:

часто - епистаксис;

редко - легочное кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы:

часто - кровотечение в желудочно-кишечном тракте(например желудочное, язвенное, ректальное кровотечение, гематемезис, мелена, кровотечение в ротовой полости);

нечасто - ретроперитонеальное кровотечение(например ретроперитонеальная гематома);

неизвестно - тошнота, блюет.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки :

часто - экхимоз.

Со стороны сечевидильной системы:

часто - урогенитальное кровотечение(например гематурия, кровотечение мочевыводящих путей).

Общие нарушения и реакции в месте введения :

часто - кровотечение в месте введения инъекции, кровотечение в месте пункции.

Исследование:

редко - снижение артериального давления;

неизвестно - повышение температуры.

Процедурные осложнения:

неизвестно - жировая эмболия, которая может привести к определенным последствиям в соответствующих органах.

Хирургические и медицинские процедуры:

неизвестно - потребность в переливании крови.

Как и относительно других тромболитических средств нижеозначенные побочные реакции наблюдались в результате инфаркта миокарда та/або введения тромболитических средств :

- очень часто(> 1/10) : артериальная гипотензия, нарушение частоты сердцебиения и сердечного ритма, стенокардия;

- часто(>1/100, ≤ 1/10) : рецидивирующая ишемия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, кардиогенный шок, перикардит, отек легких;

- нечасто(>1/1000, ≤ 1/100) : остановка сердца, недостаточность левого митрального клапана, экссудативный перикардит, тромбоз вен, тампонада сердца, разрыв миокарда;

- редко(>1/10000, ≤ 1/1000) : эмболия легочной артерии.

Эти сердечно-сосудистые нарушения могут угрожать жизни и привести к летальному следствию.

Несовместимость

МЕТАЛІЗЕ не совместимый с раствором декстрозы.

Не следует добавлять любой другое лекарственное средство к инъекционному раствору или к системе для внутривенного вливания.

срок пригодности. 2 годы.

Приготовленный раствор может храниться 24 часы при температуре 2-8 °С и 8 часы при температуре 30 ºС.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка

Лиофилизат в стеклянном флаконе типа И, закрытому резиновой пробкой и колпачком с отрывной накладкой; по 10 мл растворителя в пластиковом шприце;

по 1 флакону с лиофилизатом и по 1 шприцу с растворителем в комплекте со стерильным переходным устройством для флакона и стерильной одноразовой иглой в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия/

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Местонахождение

Біркендорфер Штрассе 65, 88397 Біберах/Рисс, Германия/

Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach/Riss, Germany.