Инструкция по применению

Спірива®

(SPIRIVA®)

Состав

действующее вещество: тиотропию бромид;

1 капсула содержит тиотропию бромиду моногидрату 22,5 мкг, что отвечает тиотропию 18 мкг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат микронизований, лактозы моногидрат 200 м.

Врачебная форма. Порошок для ингаляций, твердые капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы размером 3, что содержат белый порошок, для применения с устройством ХЕНДІХЕЙЛЕР;

оболочка капсул : согласно соответствующей производственной процедуре, свитло-зелена, непрозрачная, с оттиском черного цвета символа компании / TI 01.

Фармакотерапевтична группа. Средства для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей, ингаляционные средства. Антихолінергічні средства.

Код АТХ R03B B04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Тіотропій является специфическим антихолинергичним агентом длительного действия. Тіотропій имеет подобное родство ко всем подтипам мускаринових рецепторов(от М1 к М5). В дыхательных путях ингибиция М3-рецепторів вызывает расслабление гладкой мускулатуры. В доклинических исследованиях in vitro и in vivo бронхопротективний эффект был дозозависимым и длился больше 24 часов.

Длительность эффекта предопределена очень медленным высвобождением из М3-рецепторів; период полураспада тиотропию значительно длиннее, чем в ипратропию. Как N- четвертичный антихолинергик, тиотропий является местно(бронхо-) селективным при ингаляционном приложении, он демонстрирует приемлемый терапевтический диапазон к выявлению системных антихолинергичних эффектов. Диссоциация из M2- рецепторов является быстрее, чем из M3 в функциональных исследованиях in vitro. М3 - более приемлемый(кинетически контролируемый) рецептор подтипа селективности, чем М2. Высокая активность и медленная диссоциация из рецепторов клинически коррелировали со значительной и длительной бронходилатациею у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких(ХОЗЛ).

Фармакодинамічні эффекты. Бронходилатація после ингаляции тиотропию, в первую очередь, является местным эффектом на дыхательные пути, который не является системным.

При применении Спіриви один раз на день отмечалось значительное улучшение функции легких(увеличение объема форсированного выдоха за первую секунду(ОФВ1) и форсированной жизненной емкости легких) в течение 30 хв после первой дозы, эффект длился 24 часы. Фармакодинамічний стабильное состояние достигается в течение одной недели. В большинстве пациентов бронходилатация возникает на 3-й день.

По результатам ежедневных измерений, Спірива значительно улучшает утреннюю и вечернюю максимальную скорость выдоха.

Улучшение функции легких хранится без признаков толерантности.

Бронходилатація длится в течение 24-часового интервала дозирования сравнительно с такой при применении плацебо. При этом не учитывалось, назначали СпіривУ утром или вечером.

Спірива значительно уменьшает одышку; улучшение состояния хранилось в течение всего периода лечения.

Спірива значительно уменьшает количество обострений ХОЗЛ и увеличивает время до наступления первого тяжелого обострения.

Спірива значительно улучшает качество жизни, которая касается здоровья; улучшение хранилось в течение всего периода лечения.

Спірива значительно сокращает количество госпитализированных пациентов с обострениями ХОЗЛ и задерживает время до первой госпитализации.

В двух исследованиях СПІРИВА значительно улучшила толерантность к физической нагрузке, ограниченному симптомами заболеванию, на 19,7 % и 28,3 %.

В исследовании применения СПІРИВИ по 18 мкг и 54 мкг(трижды по 18 мкг) в течение 12 дней не повлекло удлинения QT- интервала по показателям электрокардиограммы.

В четырехлетнем исследовании при участии 5 993 пациентов СПІРИВА поддерживала улучшение показателя ОФВ1 в течение всего периода, что, однако, не изменяло общелетний показатель снижения ОФВ1.

В течение лечения на 16 % уменьшался риск летальности. Общая частота летальных случаев складывала 4,79 на 100 пацієнто-років в группе плацебо сравнительно с 4,10 на 100 пацієнто-років в группе тиотропию(соотношение рисков (тиотропий/плацебо) 0,84, 95 % CI - 0,73; 0,97). Лечение тиотропием уменьшало риск дыхательной недостаточности на 19 % (2,09 сравнительно с 1,68 случаю на 100 пацієнто-років, относительный риск(тиотропий/плацебо) - 0,81, 95 % CI - 0,65; 1,00).

Фармакокинетика. Тіотропій является четвертичным аммониевым соединением, которое умеренно растворяется в воде. Тіотропій применяют в виде сухого порошка для ингаляций. Как правило, при ингаляционном способе применения большая часть дозы, которая высвобождается, оседает в желудочно-кишечном тракте и в меньшем количестве - в легких.

Абсорбция. После ингаляции сухого порошка абсолютная биодоступность представляет 19,5 %, что является признаком высокой биодоступности фракции, которая достигает легких. Абсолютная биодоступность раствора тиотропию для перорального приложения представляет 2-3 %. Максимальная концентрация тиотропию в плазме крови наблюдается через 5-7 хв после ингаляции.

При стабильном состоянии максимальный уровень тиотропию в плазме крови пациентов из ХОЗЛ представлял 12,9 пг/мл и быстро снижается за многокамерной моделью. Минимальная концентрация тиотропию в плазме крови при стабильном состоянии представляет 1,71 пг/мл. Системное влияние после ингаляции тиотропию через устройства ХЕНДІХЕЙЛЕР было похожо на влияние после ингаляции тиотропию через ингалятор РЕСПІМАТ.

Распределение. 72 % препарату связывается с белками плазмы крови. Объем распределения представляет 32 л/кг. Локальная концентрация в легких неизвестна, но, исходя из способа применения, допускается высокая концентрация в легких. В исследованиях на животных доказано, что тиотропий не проникает сквозь гематоэнцефалический барьер в значительном объеме.

Биотрансформация. Степень биотрансформации малая, поскольку 74 % проценты неизмененной субстанции выводились с мочой после внутривенного введения здоровым добровольцам. Тіотропій как сложный эфир неферментативно распадается к спирту N- метилскопину и дитиенилгликолевой кислоты, которые не связываются с мускариновими рецепторами.

Дальше за исследованиями in - vitro на микросомах печенки и гепатоцитах тиотропий(< 20 % дозы после внутривенного введения) метаболизуеться путем зависимого от цитохрома Р450 окисает и дальнейшей глутатионовой конъюгации к разнообразным метаболитив фазы ІІ. Эта ферментная цепь может подавляться ингибиторами CYP450 2D6(но 3А4), хинидином, кетоконазолом и гестоденом. Указаны CYP450 2D6 и 3А4 участвуют в метаболических превращениях, которые отвечают за выведение меньшей части дозы. Тіотропій даже в супратерапевтичних концентрациях не ингибуе цитохром Р450 1А1, 1А2, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А на микросомах печенки.

Элиминация. Эффективный период полураспада тиотропию отмечается в границах между 27 и 45 часами после применения у пациентов из ХОЗЛ. Общий клиренс представлял 880 мл/хв после внутривенного введения молодым здоровым волонтерам. После внутривенного введения тиотропий главным образом выводится с мочой в неизмененном виде. После ингаляции сухим порошком выделения с мочой представляет 7 % (1,3 мкг) от неизмененного количества в течение 24 часов, остаток не абсорбируется кишечником и выводится с калом. Почечный клиренс тиотропию превышает клиренс креатинина, который указывает на выделение в мочу. После постоянного ежедневного ингаляционного приложения у пациентов из ХОЗЛ фармакокинетичний стабильное состояние достигалось через 7 дни без дальнейшей кумуляции.

Линейность/нелинейность. Тіотропій продемонстрировал линейные фармакокинетични свойства в терапевтическом диапазоне независимо от врачебной формы.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста. Как и для всех других лекарственных средств, которые по большей части выводятся с мочой, при применении тиотропию у пациентов пожилого возраста снижается почечный клиренс(365 мл/хв у пациентов из ХОЗЛ возрастом < 65 годы сравнительно с 271 мл/хв у пациентов из ХОЗЛ возрастом ≥ 65 годы). Это не приведет к соответствующему увеличению значений AUC0 - 6, ss или Cmax, ss.

Фармакокинетика у пациентов с нарушениями функции почек. Ингаляционное применение тиотропию 1 раз в сутки у пациентов из ХОЗЛ в равновесном состоянии с легкой почечной недостаточностью(клиренс креатинина 50-80 мл/хв) привело к незначительному росту значений AUC0 - 6, ss(на 1,8-30 %) и получение похожих показателей Cmax сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек(клиренс креатинина > 80 мл/хв).

У пациентов из ХОЗЛ со средним или тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина <50 мл/хв) внутривенное введение тиотропию приводит к увеличению вдвое общей экспозиции(показатель AUC0-4год более высок на 82 %, показатель Cmax более высокий на 52 %) сравнительно с пациентами с нормальной функцией нырок, который подтверждается данными о концентрации в плазме крови после ингаляции сухого порошка.

Фармакокинетика у пациентов с нарушениями функции печенки. Печеночная недостаточность не имеет существенного влияния на фармакокинетику тиотропию. Тіотропій по большей части выделяется путем почечной элиминации(до 74 % у молодых здоровых добровольцев) и путем простого неферментативного расщепления эфира к продуктам, которые не связываются с мускариновими рецепторами.

Пациенты из ХОЗЛ японской нации. Во время перекрестного сравнения средняя максимальная концентрация тиотропию в плазме крови через 10 минуты после введения в состоянии равновесия была на 20 - 70 % более высокой у японцев сравнительно с европейцами после ингаляций тиотропию, но признаков повышенной летальности или риска осложнений со стороны сердца у японских пациентов сравнительно с европейцами не было. Относительно других рас или этнических групп существует недостаточно фармакокинетичних данных.

Взаимосвязь фармакокинетика/фармакодинамика. Нет прямой взаимосвязи между фармакокинетикой и фармакодинамикой.

Клинические характеристики

Показание

Підтримуюча бронхолитична терапия для облегчения симптомов при хроническом обструктивном заболевании легких(ХОЗЛ).

Противопоказание

Порошок для ингаляций Спірива противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к тиотропию бромиду, атропину или его производным(к ипратропию или окситропию) или к другим компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Невзирая на то, что формальные исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились, тиотропию бромид применяли совместимо с другими препаратами(симпатомиметические бронходилататори, метилксантин, пероральные и ингаляционные стероиды, которые применяют в лечении ХОЗЛ) без клинических доказательств взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Не было установлено, что использование агонистов адренорецепторов беты длительного действия или ингаляционных кортикостероидов изменяет экспозицию тиотропию.

Однако назначение Спіриви в сочетании с антихолинергичними лекарственными средствами не исследовалось и, следовательно, не рекомендуется для применения.

Особенности применения

СПІРИВА есть бронходилататором, который назначают 1 раз в сутки для пидтримуючеи терапии, и не предназначен для начального лечения острых нападений бронхоспазма.

После применения СПІРИВИ возможные реакции гиперчувствительности немедленного типа.

Как и другие антихолинергични препараты, СПІРИВУ следует применять с осторожностью пациентам с закритокутовой глаукомой, гиперплазией предстательной железы или обструкцией шейки мочевого пузыря(см. раздел "Побочные реакции").

Ингаляционные препараты могут вызывать индуктируемый ингаляцией бронхоспазм.

Препарат следует использовать с осторожностью таким пациентам: тем, кто недавно перенес инфаркт миокарда( <6 месяцы); лицам с любой неустойчивой или опасной для жизни аритмией или аритмией, которая требовала вмешательства или изменения терапии в прошлом году; госпитализированным с сердечной недостаточностью(NYHA класса III или IV) в течение последнего года. Эти пациенты были исключены из клинических испытаний. При таких состояниях антихолинергичний эффект может им навредить.

Поскольку концентрация в плазме крови тиотропию бромида растет у пациентов с почечной недостаточностью от умеренной к тяжелой(клиренс креатинина £ 50 мл/хв), СПІРИВУ следует применять только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Даны относительно длительного применения СПІРИВИ пациентам с почечной недостаточностью отсутствуют(см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты должны избегать попадания порошка в глаза. Это может привести к ухудшению закритокутовой глаукомы, боли или дискомфорта в глазах, временной нечеткости зрения, ощущения появления ореола или цветных пятен перед глазами в комбинации с покраснением глаза в виде гиперемии конъюнктивы или роговицы.

При появлении перечисленных симптомов в любой комбинации след, пациенты должны прекратить использование тиотропию бромидом и не тратя попусту время, обратиться за специализированной медицинской помощью.

Сухость в рту, которая наблюдается при антихолинергичний терапии, может в перспективе быть связана с кариесом.

СПІРИВУ не следует использовать более одного раза на день.

Препарат содержит 5,5 мг лактозы моногидрату в одной капсуле.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность. Даны относительно применения тиотропию беременным женщинам очень ограничены. Доклинические исследования не выявили прямого или опосредствованного вредного влияния, ассоциируемого с репродуктивной токсичностью, при клинически значимых дозах. В порядке меры пресечения, следует избегать применения СПІРИВИ в течение беременности.

Кормление груддю. Неизвестно, или тиотропию бромид проникает в грудное молоко. Невзирая на результаты исследований, проведенных на грызунах, которые показали выделение тиотропю бромиду в грудное молоко только у малого количества, применение препарата в период кормления груддю не рекомендовано.

Тіотропію бромид является соединением длительного действия. Решение о том, или продолжать/прекращать кормление груддю или продолжать/прекращать применение СПІРИВИ, следует принимать с учетом оценки преимущества грудного кормления для ребенка и пользы от терапии для женщины.

Фертильность. Не имеет доступных клинических данных относительно влияния тиотропию на фертильность. Результаты доклинического изучения тиотропию не показали наличия любого нежелательного влияния на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследование влияния на способность руководить автомобилем или другими механизмами не проводились. Появление головокружения, головной боли или нечеткости зрения может повлиять на способность руководить автомобилем или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лекарственное средство предназначено лишь для применения ингаляционно.

Рекомендованная доза СПІРИВИ - это ингаляция содержимого одной капсулы 1 раз в сутки с помощью ингаляционного устройства ХендіХейлер. Ингаляцию следует делать в одно и то же время сутки.

Рекомендованную дозу не следует превышать.

Капсулы не предназначены для перорального приложения, капсулы СПІРИВА нельзя глотать.

Препарат следует применять лишь с помощью ингаляционного устройства ХЕНДІХЕЙЛЕР.

Особенные группы

Пациентам пожилого возраста применять СПІРИВУ лишь в рекомендованном врачом дозировании.

Пациентам с почечной недостаточностью следует применять СПІРИВУ согласно рекомендованной врачом дозе. Информация о применении СПІРИВИ пациентам с почечной недостаточностью от умеренной к тяжелой(клиренс креатинина ≤ 50 мл/хв) приведена в разделах "Особенности применения" и "Фармакокинетика".

Пациентам с печеночной недостаточностью можно применять СПІРИВУ согласно рекомендованной врачом дозе(см. раздел "Фармакокинетика").

Инструкция для применения.

Для обеспечения надлежащего применения препарата необходимо проинформировать пациента, как использовать ингалятор.

При применении препарата СПІРИВА следует придерживаться рекомендаций врача.

Ингаляционное устройство ХендіХейлер было разработано специально для капсул СПІРИВИ. Его не следует использовать с другими лекарственными средствами.

Ингаляционное устройство ХендіХейлер можно применять в течение одного года, при условии использования его по назначению.

Капсулы СПІРИВА содержат лишь небольшое количество порошка, таким образом, капсула наполнена лишь частично.

Деть

Препарат не предназначен для применения детям.

Передозировка

Высокие дозы Спіриви могут повлечь антихолинергични симптомы.

Однако системные антихолинергични побочные эффекты отсутствовали у здоровых добровольцев после разовой дозы вплоть до 340 мкг тиотропию бромиду.

Никаких значительных побочных реакций, кроме сухости в роте, не наблюдалось после 7 дней приема тиотропию бромида до 170 мкг у здоровых добровольцев.

В исследованиях многократного дозирования у пациентов из ХОЗЛ применения максимальной суточной дозы 43 мкг тиотропию бромида в течение 4 недель не повлекло значительных побочных реакций.

Острая интоксикация при пероральном применении капсул тиотропию маловероятна через низкую пероральную биодоступность.

Побочные реакции

Много из перечисленных нежелательных эффектов можно отнести к антихолинергичних свойствам СПІРИВи.

Побочные реакции на препарат были определены по данным, полученным из клинических испытаний и спонтанных сообщений в течение писляреестрацийного периода. База данных клинических исследований включает 9 647 пациентов, которые применяли тиотропий в 28 плацебо контролируемых клинических испытаниях с периодом лечения от 4 недель до 4 лет.

Частота возникновения побочных реакций в соответствии с MedDRA:

очень часто(≥ 1/10);

часто(≥ 1/100, < 1/10);

нечасто(≥ 1/1000, < 1/100);

одиночные(≥ 1/10000, < 1/1000);

редкие(<1/10000);

неизвестно(нельзя определить по имеющимся данным).

Со стороны обмена веществ :

неизвестно - обезвоживание.

Со стороны центральной нервной системы:

нечасто - головокружение, головная боль, нарушение вкусовых ощущений;

одиночные - бессонница.

Со стороны органов зрения :

нечасто - нечеткость зрения;

одиночные - глаукома, повышение внутриглазного давления.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

нечасто - фибрилляция передсердь;

одиночные - суправентрикулярна тахикардия, тахикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения :

нечасто - кашель, дисфония, фарингит;

одиночные - бронхоспазм, носовые кровотечения, ларингит, синусит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто - сухость в рту;

нечасто - запор, гастроезофагеальна рефлюксна болезнь, кандидоз ротовой полости и глотки;

одиночные - непроходимость кишечнику, который включает паралитическую непроходимость кишечнику; дисфагия, гингивит, глоссит, стоматит, тошнота;

неизвестно - кариес зубов.

Со стороны иммунной системы, кожи и подкожной клетчатки :

нечасто - сыпь;

одиночные - ангионевротический отек, гиперчувствительность(включая аллергические реакции немедленного типа), зуд, крапивница;

неизвестно - сухость кожи, инфекции кожи и образования язв, анафилактические реакции.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани :

неизвестно - отек суставов.

Со стороны сечевидильной системы:

нечасто - задержка мочи, дизурия;

одиночные - инфекция мочевыводящих путей.

Описание отдельных побочных реакций

В контролируемых клинических исследованиях обычно наблюдалась такая антихолинергична побочная реакция, как сухость в рту, что отмечалась приблизительно у 4 % пациентов.

В 28 клинических испытаниях сухость в рту привела к прекращению приема препату в 18 из 9647 пациентов(0,2 %).

Среди серьезных побочных эффектов глаукома, запор, непроходимость кишечнику, который включает паралитическую непроходимость кишечнику и задержку мочи.

Другие особенные группы пациентов

Количество антихолинергичних эффектов может увеличиться с возрастом.

срок пригодности. 2 годы.

После первого раскрытия полосы блистера использовать в течение 9 дней.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С. Защищать от прямых солнечных лучей, тепла и мороза. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 капсулы с порошком для ингаляций в блистере; по 3 блистеры в картонной коробке.

По 10 капсулы с порошком для ингаляций в блистере; по 1 или 3 блистеры в комплекте с устройством ХЕНДІХЕЙЛЕР в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия/

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG, Germany.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Бінгер Штрассе 173, 55216 Інгельхайм на Рейне, Германия/

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.