Апровель®

Инструкция по применению

АПРОВЕЛЬ®

(APROVEL®)

Состав

действующее вещество: ирбесартан;

1 таблетка содержит ирбесартану 150 мг или 300 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрию кроскармелоза, гипромелоза, кремнию диоксид, магнию стеарат; оболочка: Опадрі II белый 32F 38977(лактозы моногидрат, гипромелоза, титану диоксид(Е 171), макрогол 3000), воск карнаубский.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые оболочкой, по 150 мг: белые или почти белые, двояковыпуклые, овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой в виде сердца на одной стороне и номером "2872" − на другом;

таблетки, покрытые оболочкой, по 300 мг: белые или почти белые, двояковыпуклые, овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой в виде сердца на одной стороне и номером "2873" − на другом.

Фармакотерапевтична группа. Антагонисты рецепторов ангиотензина II(не комбинированные).

Код АТХ C09C A04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Ірбесартан - это мощный, активный при пероральном приеме, селективный антагонист рецепторов ангиотензина ІІ(типа АТ1). Он может блокировать все эффекты ангиотензина ІІ, опосредствованные рецептором АТ1, независимо от источника или способа синтеза ангиотензина ІІ. Селективный антагонизм рецепторов ангиотензина ІІ(АТ1) обусловливает повышение уровней ренину и ангиотензина ІІ в плазме крови, а также уменьшение концентрации альдостерону в плазме крови. На уровень калия в сыворотке крови ирбесартан сам по себе в случае его приложения в рекомендованных дозах не обнаруживает значимого влияния. Ірбесартан не ингибуе АПФ(кининазу ІІ) - фермент, который катализирует образование ангиотензина ІІ и деградацию брадикинина к неактивным метаболитив. Ірбесартан активный без метаболической активации.

Клиническая эффективность.

Артериальная гипертензия. Ірбесартан снижает артериальное давление, минимально изменяя частоту сердечных сокращений. Снижение артериального давления является дозозависимым с тенденцией к содержанию плато на фоне применения доз свыше 300 мг. При применении препарата в дозах 150 − 300 мг один раз на сутки артериальное давление в положении пациента, лежа или сидя на момент минимальной эффективности препарата(то есть через 24 часы после приема дозы) в среднем на 8 − 13/5 − 8 мм рт. ст.(систолический/диастоличний) ниже, чем при применении плацебо.

Максимальное уменьшение артериального давления происходит в течение 3 − 6 часы после приема средства, и эффект уменьшения артериального давления хранится в течение по крайней мере 24 часов. При применении рекомендованных доз уменьшения артериального давления через 24 часы после приема препарата представляет 60 − 70 % максимальной диастоличной и систолического ответа. Прием препарата в дозе 150 мг один раз на сутки обеспечивает минимальный эффект и средний суточный результат, подобный такому, которое наблюдается при приеме препарата два раза на сутки в такой же общей суточной дозе.

Эффект уменьшения артериального давления в результате применения препарата Апровель® развивается в течение 1 − 2 недель, при этом максимальный эффект наступает через 4 − 6 недели от начала терапии. Этот антигипертензивный эффект поддерживается в ходе долгосрочной терапии. Потом отмены препарата артериальное давление постепенно возвращается до начального уровня. Рикошетной гипертензии не наблюдалось.

Эффект уменьшения артериального давления в результате применения ирбесартану и тиазидних диуретиков является адитивним. У пациентов, в которых монотерапия ирбесартаном не обеспечивает надлежащего контроля артериального давления, добавления к ирбесартану низкой дозы гидрохлоротиазиду(12,5 мг) один раз на сутки приводило к дополнительному уменьшению(с поправкой на плацебо) артериального давления на 7 − 10/3 − 6 мм рт. ст.(систолический/диастоличний) на момент минимальной эффективности препарата.

Эффективность препарата Апровель® не зависит от возраста или пола пациента. Как и при применении других лекарственных средств, которые влияют на ренин-ангиотензинову систему, у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией наблюдается заметно меньший ответ на монотерапию ирбесартаном. Если ирбесартан применяют одновременно с низкой дозой гидрохлоротиазиду(например 12,5 мг на сутки), антигипертензивный ответ у таких пациентов приближается к ответу пациентов европеоидной расы.

Клинически значимое влияние препарата на уровень мочевой кислоты в сыворотке крови или секрецию мочевой кислоты с мочой отсутствует.

Педиатрическая популяция. В 318 детей и подростков в возрасте от 6 до 16 лет с артериальной гипертензией или риском ее развития(пациенты с сахарным диабетом, пациенты с артериальной гипертензией в семейном анамнезе) изучалось снижение артериального давления на фоне приема ирбесартану в течение 3-недельного периода в дозах 0,5 мг/кг(низкая доза), 1,5 мг/кг(средняя доза) и 4,5 мг/кг(высокая доза) с титрованием к целевым уровням. По окончанию трех недель лечения среднее снижение первичного показателя эффективности(минимального уровня систолического артериального давления в положении пациента, сидя, сСАТ) от исходного уровня представляло 11,7 мм рт. ст. в группе приема низкой дозы, 9,3 мм рт. ст. в группе приема средней дозы, 13,2 мм рт. ст. в группе приема высокой дозы. Статистически значимых отличий между этими дозами не наблюдалось. Среднее изменение минимального уровня диастоличного артериального давления в положении, сидя(сДАТ) с поправками представляла: 3,8 мм рт. ст. в группе приема низкой дозы, 3,2 мм рт. ст. в группе приема средней дозы, 5,6 мм рт. ст. в группе приема высокой дозы. В течение следующего двухнедельного периода, для которого пациенты были повторно рандомизированы для получения или активного лекарственного средства, или плацебо, у пациентов, которые получали плацебо, уровни сСАТ и сДАТ увеличились на 2,4 и 2,0 мм рт. ст. в сравнении с +0,1 и - 0,3 мм рт. ст. соответственно у пациентов, которые получали все дозы ирбесартану(см. раздел "Способ применения и дозы").

Артериальная гипертензия и сахарный диабет 2-го типа с хроническим заболеванием почек. Результаты исследования ирбесартану при диабетической нефропатии(IDTN [Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial]) продемонстрировали, что ирбесартан замедляет прогресс хронического заболевания почек у пациентов с хронической почечной недостаточностью и явной протеинурией.

Исследование IDNT было двойным слепым контролируемым исследованием заболеваемости и смертности, в котором сравнивались Апровель®, амлодипин и плацебо. В 1715 пациентов с артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2-го типа, протеинурией ≥ 900 мг/сутки и сывороточным уровнем креатинина в диапазоне 1,0 − 3,0 мг/дл оценивались долгосрочные эффекты(средний срок наблюдения представлял 2,6 года) препарата Апровель® относительно прогресса заболевания почек и смертности по всем причинам. Проводилось титрование дозы препарата Апровель® из 75 мг до 300 мг(пидтримуюча доза), амлодипину − из 2,5 мг до 10 мг или плацебо в зависимости от переносимости. Пациенты во всех группах лечения, как правило, получали от 2 до 4 антигипертензивных препаратов(например, диуретики, блокаторы беты, альфа-блокатори) для достижения предварительно определенных целевых уровней артериального давления, которые представляли ≤ 135/85 мм рт. ст., или снижение систолического артериального давления на 10 мм рт. ст., если его исходный уровень представлял > 160 мм рт. ст. В группе плацебо 60 % пациенты достигли этого целевого артериального давления, в то время как в группах приема ирбесартану и амлодипину этот показатель представлял соответственно 76 % и 78 %. Ірбесартан статистически значимое снижал относительный риск комбинированной первичной конечной точки, которая включала удваивание сывороточного уровня креатинина, развитие терминальной стадии заболевания почек и случаи смерти по всем причинам. В группе приема ирбесартану приблизительно 33 % пациентов достигли комбинированной почечной первичной конечной точки в сравнении с 39 % и 41 % в группах приема плацебо и амлодипину [относительное снижение риска на 20 % в сравнении из плацебо(p =3D 0,024) и относительное снижение риска на 23 % в сравнении из амлодипином(p =3D 0,006)]. По результатам анализа индивидуальных составляющих первичной конечной точки не было выявлено никакого влияния лечения исследуемым препаратом на смертность по всем причинам, однако наблюдались позитивная тенденция к снижению риска развития терминальной стадии заболевания почек и статистически значимое снижение риска удваивания сывороточного уровня креатинина.

Эффект лечения оценивался в подгруппах пациентов за статью, расовой принадлежностью, возрастом, длительностью диабета, исходным артериальным давлением, сывороточным уровнем креатинина и скоростью экскреции альбумина. В подгруппах женщин и пациентов негроидной расы, которые представляли соответственно 32 % и 26 % от общей популяции участников исследования, преимущества лечения исследуемым препаратом для почечной функции не были выявлены, хотя доверительные интервалы их не исключают. За вторичной конечной точкой, которая включала летальные и нелетальные сердечно-сосудистые события, между тремя группами лечения в общей популяции участников исследования отличий не наблюдалось, хотя на фоне приема ирбесартану в сравнении из плацебо у женщин было отмечено увеличение частоты нелетальных инфарктов миокарда(ІМ), а у мужчин - снижения частоты нелетальных Им. На фоне приема ирбесартану в сравнении из амлодипином у женщин было отмечено увеличение частоты нелетальных ІМ и инсульту, в то время как в общей популяции участников исследования наблюдалось снижение частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности. Однако не было определено никаких надлежащих объяснений таких результатов у женщин.

В исследовании влияния ирбесартану на микроальбуминурию у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа(IRMA 2) было показано, что применение ирбесартану в дозе 300 мг у пациентов из микроальбуминуриею замедляет прогресс дисфункции почек к явной протеинурии. Исследование IRMA 2 было плацебо-контролируемым двойным слепым исследованием заболеваемости, в котором участвовали 590 пациенты с сахарным диабетом 2-го типа, микроальбуминуриею(30 − 300 мг/сутки) и нормальной функцией почек(сывороточный уровень креатинина ≤ 1,5 мг/дл у мужчин и < 1,1 мг/дл у женщин). В исследовании изучались долгосрочные эффекты(длительность наблюдения представляла 2 годы) препарата Апровель® относительно прогресса дисфункции почек к клинической(явной) протеинурии(скорость экскреции альбумина с мочой(ШЕАС) > 300 мг/сутки и увеличение ШЕАС по крайней мере на 30 % от исходного уровня). Предварительно определенным целевым уровнем артериального давления был ≤ 135/85 мм рт. в. При необходимости к схеме лечения добавлялись другие антигипертензивные препараты(кроме ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II и дигидропиридинових блокаторов кальциевых каналов), чтобы помочь достичь целевых уровней артериального давления. Хотя во всех группах лечения были достигнуты подобные уровни артериального давления, в группе приема ирбесартану в дозе 300 мг конечной точки, которая была определена как развитие явной протеинурии, достигли меньше пациентов(5,2 %), чем в группе приема плацебо(14,9 %) или в группе приема ирбесартану в дозе 150 мг(9,7 %), продемонстрировав относительное снижение риска на 70 % в сравнении из плацебо(p =3D 0,0004) на фоне приема большей дозы ирбесартану. Сопутствующего улучшения скорости клубочковой фильтрации(ШКФ) не наблюдалось в течение первых трех месяцев лечения. Замедление прогресса дисфункции почек к клинической протеинурии было заметным уже через 3 месяцы лечения и удерживалось в течение 2-летнего периода исследования. Случаи регресса к нормоальбуминурии(< 30 мг/сутки) в группе приема препарата Апровель® 300 мг были чаще(34 %), чем в группе приема плацебо(21 %).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС)

В двух масштабных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (исследования влияния телмисартану как монотерапии и в комбинации из рамиприлом на глобальную конечную точку) и VA NEPHRON - D (исследования диабетической нефропатии у пациентов пожилого возраста) изучалось применение комбинации ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II. Исследование ONTARGET проводилось при участии пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или с сахарным диабетом 2-го типа с сопутствующими признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON - D участвовали пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования продемонстрировали отсутствие каких-либо статистически значимых преимуществ комбинированной терапии этими препаратами относительно почечных та/або сердечно-сосудистых клинических последствий и смертности, в то время как было выявлено повышение риска развития гиперкалиемии, острого поражения почек та/або артериальной гипотензии в сравнении с монотерапией. Учитывая подобные фармакодинамични характеристики отмеченных препаратов, эти результаты также применимы к другим ингибиторам АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II.

В связи с этим ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Исследование ALTITUDE(изучение влияния алискирену у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных конечных точек) проводилось для оценки преимуществ добавления алискирену к стандартной терапии ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистыми заболеванием или обеими патологиями. Это исследование было завершено досрочно через повышение риска нежелательных клинических последствий. В группе приема алискирену в сравнении с группой приема плацебо была отмечена количественно большая частота летальных случаев через сердечно-сосудистые события и инсульт, а также повышения частоты серьезных нежелательных явлений(гиперкалиемии, артериальной гипотензии и дисфункции почек).

Фармакокинетика.

После перорального приема ирбесартан хорошо всасывается: исследования абсолютной биодоступности показали, что она представляет приблизительно 60 − 80 %. На биодоступность ирбесартану одновременный прием еды не обнаруживает какого-либо значимого влияния. Связывание ирбесартану с белками плазмы представляет приблизительно 96 %, а связывание с клеточными составляющими крови несущественно. Объем распределения ирбесартану представляет 53 − 93 литры. После перорального или внутривенного применения 14С-ірбесартану 80-85 % циркулирующей в плазме крови радиоактивности касается неизмененного ирбесартану. Ірбесартан метаболизуеться в печенке благодаря конъюгации из глюкуронидами и окислению. Основным циркулирующим метаболитом ирбесартану есть глюкуронид(приблизительно 6 %). Исследование in vitro показывают, что ирбесартан окисляется преимущественно ферментом CYP2C9 цитохрома Р450; изофермент CYP3А4 принимает в его метаболизме несущественное участие.

Ірбесартан имеет линейные и дозопропорцийни фармакокинетични характеристики в рамках диапазона доз от 10 до 600 мг. Наблюдалось менее чем дозопропорцийне увеличение всасывания препарата после перорального приема при применении доз свыше 600 мг(что вдвое больше максимальной рекомендованной дозы); механизм этого не выяснен. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,5 − 2 часы после перорального приема препарата. Общий и почечный клиренс препарата представляют соответственно 157 − 176 и 3 − 3,5 мл/мин. Терминальный период полувыведения ирбесартану представляет 11 − 15 часы. Равновесные концентрации в плазме крови достигаются в течение 3 дней после начала приема препарата в режиме один раз на сутки. При многократном приеме ирбесартану один раз на сутки наблюдается ограниченная кумуляция препарата в плазме крови(< 20%). В рамках одного исследования у пациентов женского пола с артериальной гипертензией наблюдались несколько высшие ровные концентрации ирбесартану в плазме крови в сравнении с мужчинами. Однако отличий за периодом полувыведения и кумуляцией ирбесартану у мужчин и женщин выявлено не было. Пациентам женского пола корректировки дозы препарата не нужно. Значения AUC и Сmax ирбесартану также были несколько выше у летних пациентов(≥ 65 годы), чем у молодых пациентов(18 − 40 годы). Однако терминальный период полувыведения значимо не отличался. Пациентам пожилого возраста корректировки дозы препарата не нужно.

Ірбесартан и его метаболити выводятся как с желчью, так и с мочой. Как после перорального, так и после внутривенного применения 14С-ірбесартану около 20 % радиоактивности выводилось с мочой, а остальная − с калом. Менее 2 % дозы выводилось с мочой в форме неизмененного ирбесартану.

Педиатрическая популяция. Фармакокинетика ирбесартану оценивалась у 23 детей с артериальной гипертензией после однократного и многократного(один раз на сутки) приема ирбесартану(2 мг/кг) в суточной дозе максимум до 150 мг в течение 4 недель. Из этих 23 детей 21 ребенок могла быть оценена для сравнения фармакокинетики с такой у взрослых пациентов(12 дети в возрасте от 12 лет, 9 дети в возрасте от 6 до 12 лет). Результаты показали, что Cmax, AUC и клиренс препарата были сравнимыми с теми у взрослых пациентов, которые получали 150 мг ирбесартану на сутки. При многократном приеме препарата один раз на сутки наблюдалась ограниченная кумуляция ирбесартану(18 %) в плазме крови.

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью или у пациентов, которые находятся на гемодиализе, параметры фармакокинетики ирбесартану существенно не изменяются. Ірбесартан не выводится с помощью гемодиализа.

Нарушение функции печенки. У пациентов с циррозом печенки легкой или средней степени тяжести параметры фармакокинетики ирбесартану существенно не изменяются.

Исследования при участии пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией не проводились.

Клинические характеристики

Показание

Лечение есенцийной артериальной гипертензии у взрослых.

Лечение хронического заболевания почек у взрослых пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа как составляющая схемы антигипертензивной терапии.

Противопоказание

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ(см. раздел "Состав").

Беременность и планирование беременности(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Одновременное применение препарата Апровель® с лекарственными средствами, которые содержат алискирен, противопоказанное пациентам с сахарным диабетом или почечной дисфункцией(скорость клубочковой фильтрации(ШКФ) < 60 мл/хв/1,73 м2) (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакодинамика").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Диуретики и другие антигипертензивные препараты. Риск развития артериальной гипотензии на фоне приема ирбесартану может усиливаться при его одновременном приложении с другими антигипертензивными лекарственными средствами, однако Апровель® безопасно применялся с некоторыми антигипертензивными препаратами, такими как блокаторы беты, блокаторы кальциевых каналов длительного действия и тиазидни диуретики. Предыдущее лечение высокими дозами диуретиков может приводить к гиповолемии и повышать риск развития артериальной гипотензии после начала приема препарата Апровель® (см. раздел "Особенности применения").

Препараты, которые содержат алискирен, или ингибиторы АПФ. Данные клинических исследований продемонстрировали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС) путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирену ассоциируется с повышенной частотой возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек(в том числе развитию острой почечной недостаточности), в сравнении с применением какого-то одного средства, которое влияет на РААС(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения" и "Фармакодинамика").

Калиевые пищевые добавки и калийзберигаючи диуретики. Принимая во внимание опыт применения других лекарственных средств, которые влияют на ренин-ангиотензинову систему, одновременный прием калийзберигаючих диуретиков, калиевых пищевых добавок, калиевмисних заменителей соли или других лекарственных средств, которые могут повышать уровни калия в сыворотке крови(например гепарину), может приводить к повышению уровень калия в сыворотке крови и потому не рекомендуется(см. раздел "Особенности применения").

Литий. Сообщалось об оборотном повышении концентрации лития в сыворотке крови и усиления токсичных эффектов лития во время одновременного применения препаратов лития с ингибиторами ангиотензинперетворюючего фермента. На сегодня существуют сообщения об очень редких случаях развития подобных эффектов при применении ирбесартану. Таким образом, такая комбинация не рекомендуется(см. раздел "Особенности применения"). Если эта комбинация является необходимой, то рекомендуется тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты. Когда антагонисты ангиотензина ІІ применяют одновременно с нестероидными противовоспалительными препаратами(а именно: с селективными ингибиторами ЦОГ- 2, ацетилсалициловой кислотой(> 3 г/сутки) и неселективными НПЗП), возможное послабление антигипертензивного эффекта.

Как и при применении ингибиторов АПФ, одновременный прием антагонистов ангиотензина ІІ и НПЗП может приводить к ухудшению функции почек, включая возникновение острой почечной недостаточности, и к повышению уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с уже существующими нарушениями функции почек. Такую комбинацию следует применять осмотрительно, особенно летним пациентам. Пациенты должны быть адекватно гидратированы, и для них может быть целесообразным мониторинг функции почек в начале такой комбинированной терапии, а также периодически и в дальнейшем.

Дополнительная информация о взаимодействиях ирбесартану. По данным клинических исследований гидрохлоротиазид не нарушает фармакокинетику ирбесартану. Ірбесартан метаболизуеться преимущественно с помощью фермента CYP2С9 и в меньшей степени − за счет глюкуронидации. Существенных фармакокинетичних или фармакодинамичних взаимодействий при одновременном применении ирбесартану из варфарином(лекарственным средством, которое метаболизуеться ферментом CYP2С9) не наблюдалось. Влияние таких индукторов CYP2С9, как рифампицин, на фармакокинетику ирбесартану не оценивался. При одновременном применении ирбесартану с дигоксином фармакокинетика дигоксина не изменялась.

Особенности применения

Внутрисосудистая гиповолемия. У пациентов, в которых в результате интенсивной терапии диуретиками, ограниченного потребления соли с едой, диареи или блюет развивается гиповолемия та/або натриемия, может наблюдаться симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы препарата. Такие состояния следует корректировать к началу применения препарата Апровель®.

Реноваскулярна гипертензия. Существует повышенный риск возникновения тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности, когда пациенты с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки получают лекарственные средства, которые влияют на ренин-ангиотензин-альдостеронову систему. Хотя относительно препарата Апровель® такого побочного явления задокументировано не было, но при применении любых антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ следует ожидать подобные эффекты.

Почечная недостаточность и трансплантация почек. Во время применения препарата Апровель® у пациентов с нарушением функции почек рекомендуется осуществлять периодический мониторинг уровней калия и креатинина в сыворотке крови. Опыт применения препарата Апровель® пациентам, которым недавно была выполненная трансплантация почек, отсутствующий.

Пациенты с артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек. Влияние ирбесартану как на почки, так и на сердечно-сосудистую систему не был одинаковым во всех подгруппах, которые участвовали в анализе, который проводился в рамках исследования при участии пациентов с хроническим заболеванием почек на поздних стадиях. В частности, его преимущества оказались менее выраженными у женщин и у лиц, которые не принадлежали к европеоидной расе(см. раздел "Фармакологические свойства").

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС). Существуют доказательные данные в пользу того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирену повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек(в том числе развитию острой почечной недостаточности). В связи с этим двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирену не рекомендуется(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакодинамика"). Если терапия в виде такой двойной блокады расценивается как абсолютно необходима, она должна применяться лишь под надзором специалиста и при условии частого контроля функции почек, содержимого электролитов и уровня артериального давления. Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Гиперкалиемия. Подобно другим лекарственным средствам, которые влияют на ренин-ангиотензин-альдостеронову систему, во время лечения препаратом Апровель® может возникать гиперкалиемия, особенно на фоне почечной дисфункции, явной протеинурии в результате диабетической нефропатии и/или сердечной недостаточности. Рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг уровней калия в сыворотке крови у пациентов, которые имеют риск развития этого осложнения(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Литий. Не рекомендуется одновременно применять препараты лития и Апровель® (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Стеноз аортального и митрального клапанов, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия. Как и при применении других вазодилататорив, специальные меры предосторожностей следует принимать относительно пациентов со стенозом аортального или митрального клапанов или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Первичный альдостеронизм. Пациенты с первичным альдостеронизмом, как правило, не отвечают на лечение антигипертензивными лекарственными средствами, которые действуют путем ингибування ренин-ангиотензиновой системы. В связи с этим таким пациентам применения препарата Апровель® не рекомендуется.

Общие предостережения. У пациентов, в которых сосудистый тонус и функция почек зависят главным образом от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(например у пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью или с первичным заболеванием почек, включая стеноз почечных артерий), применения ингибиторов ангиотензинперетворюючего фермента или антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ, которые влияют на эту систему, ассоциируемое со случаями развития острой артериальной гипотензии, азотемии, олигурии или(редко) с возникновением острой почечной недостаточности. Как и при применении любого антигипертензивного средства, чрезмерное снижение артериального давления у пациентов с ишемической кардиопатией или ишемическим сердечно-сосудистым заболеванием может приводить к инфаркту миокарда или инсульта.

Подобно ингибиторам ангиотензинперетворюючего фермента, ирбесартан и другие антагонисты ангиотензина оказались менее эффективными для снижения артериального давления у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас, что может объясняться большим распространением сниженных уровней ренину у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией(см. раздел "Фармакологические свойства").

Лактоза. Это лекарственное средство содержит лактозу. Пациенты с такими редкими наследственными нарушениями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы, не должны принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность.

Лекарственное средство не должны применять беременные или женщины, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим средством подтверждается беременность, его приложение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.

Период кормления груддю.

Поскольку информация относительно применения препарата Апровель® во время кормления груддю теперь отсутствует, прием препарата Апровель® таким пациенткам не рекомендуется, преимущество нужно предоставлять альтернативным лекарственным средствам из лучшее изученными профилями безопасности применения во время кормления груддю, особенно при выкармливании новорожденных или недоношенных детей.

Неизвестно, или попадает ирбесартан или его метаболити к грудному молоку. Имеются фармакодинамични/токсикологические данные исследований, проведенных на крысах, продемонстрировали экскрецию ирбесартану или его метаболитив в грудное молоко.

Фертильность. Ірбесартан не оказывал влияния на фертильность крыс и их потомство к уровням доз, которые вызывали первые признаки токсичности для материнского организма.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Исследование влияния препарата на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Учитывая фармакодинамични свойства ирбесартану, его влияние на эту способность маловероятно. Но при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами следует учитывать, что во время лечения может возникать головокружение или повышенная утомляемость.

Способ применения и дозы.

Препарат предназначено для перорального приложения.

Обычная рекомендованная начальная и пидтримуюча доза представляет 150 мг один раз на сутки независимо от приема еды. Апровель® в дозе 150 мг один раз на сутки, как правило, обеспечивает лучший суточный контроль артериального давления, чем в дозе 75 мг*. Однако следует взвесить целесообразность начала лечения с применением дозы 75 мг*, в частности пациентам, которые находятся на гемодиализе, а также летним лицам возрастом свыше 75 лет.

Пациентам, в которых доза препарата Апровель® 150 мг один раз на сутки не обеспечивает достаточного контроля, дозу можно увеличить до 300 мг или можно дополнительно назначить другие антигипертензивные средства. В частности, было показано, что дополнительное применение такого диуретика, как гидрохлоротиазид, имеет адитивний эффект к действию препарата Апровель® (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Терапию ирбесартаном у пациентов, больных гипертензией и сахарным диабетом 2 типа, нужно начинать с дозы 150 мг один раз на сутки и титровать к дозе 300 мг один раз на сутки, которые при лечении хронического заболевания почек являются желательной пидтримуючею дозой. Преимущества препарата Апровель® относительно функции почек у пациентов, больных гипертензией и сахарным диабетом 2 типа, были продемонстрированы результатами исследований, в каких ирбесартан применялся дополнительно к другим антигипертензивным средствам, если это было нужно, с целью достижения целевого артериального давления(см. раздел "Фармакологические свойства").

Особенные группы пациентов.

Нарушение функции почек. Пациентам с нарушением функции почек корректировки дозы препарата не нужно. Для пациентов, которым применяют гемодиализ, следует рассмотреть целесообразность назначения низшей начальной дозы препарата(75 мг*) (см. раздел "Особенности применения").

Нарушение функции печенки. Пациентам с легкой или умеренной печеночной дисфункцией корректировки дозы препарата не нужно. Клинического опыта применения средства пациентам с тяжелой печеночной дисфункцией не существует.

Пациенты пожилого возраста. Хотя для пациентов в возрасте от 75 лет следует рассмотреть целесообразность начала лечения препаратом в дозе 75 мг*, корректировки дозы обычно не нужно.

* - Применять ирбесартан в соответствующем дозировании.

Деть. Безопасность и эффективность применения препарата Апровель® детям(в возрасте до 18 лет) не установлены.

Действую ирбесартану изучали в педиатрических популяциях пациентов в возрасте от 6 до 16 лет, но доступных на сегодня данных недостаточно для расширения показаний к применению препарата детям(см. разделы "Побочные реакции", "Фармакодинамика" и "Фармакокинетика"), пока не появятся дополнительные данные по этому поводу.

Передозировка.

При применении препарата взрослым в дозах до 900 мг/сутки в течение 8 недель никаких токсичных реакций не наблюдалось. Наиболее вероятными проявлениями передозировки ирбесартаном считаются артериальная гипотензия и тахикардия; также при передозировке может возникать брадикардия. Какая-либо специальная информация о лечении передозировки препаратом Апровель® на сегодня отсутствует. Состояние пациента необходимо постоянно контролировать, а лечение должно быть симптоматическим и пидтримуючим. К рекомендованным мероприятиям принадлежат стимулирование блюющего и/или промывание желудка. При лечении передозировка может быть полезной активированный уголь. Ірбесартан с помощью гемодиализа не выводится.

Побочные реакции

В рамках плацебо-контролируемых исследований при участии пациентов с артериальной гипертензией общая частота возникновения побочных эффектов в группах пациентов, которые принимали ирбесартан(56,2 %) и плацебо(56,5 %), не отличалась. Отмена препарата через любой клинический или лабораторный побочный эффект в группе приема ирбесартану(3,3 %) наблюдалась реже, чем в группе приема плацебо(4,5 %). Частота возникновения побочных эффектов не зависела от дозы препарата(в пределах рекомендованного диапазона доз), пола, возраста, расы пациентов или длительности лечения.

Среди пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом из микроальбуминуриею и нормальной функцией почек ортостатическое головокружение и ортостатическая артериальная гипотензия на фоне приема препарата наблюдались в 0,5 % пациентов(то есть нечасто), однако чаще, чем в группе плацебо.

Ниже представлены побочные реакции, зарегистрированные в плацебо-контролируемых исследованиях, в ходе каких ирбесартан принимали 1965 пациентов с артериальной гипертензией. Сроки, обозначенные звездочками(**), указывают на побочные реакции, о которых сообщалось дополнительно, которые наблюдались в >2 % пациентов с артериальной гипертензией, сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью и явной протеинурией и частота которых была больше, чем в группе плацебо.

Частота возникновения перечисленных ниже побочных реакций определялась по таким критериям: очень часто(≥ 1/10); часто(≥ 1/100, < 1/10); нечасто(≥ 1/1000, < 1/100); редко(≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко(< 1/10 000); частота неизвестна. В пределах каждой группы частоты возникновения побочные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.

Также перечислены побочные реакции, дополнительно зарегистрированные в рамках опыта писляреестрацийного применения препарата. Об этих побочных реакциях приходили спонтанные сообщения.

Кровь и лимфатическая система

Частота неизвестна: тромбоцитопения.

Расстройства со стороны иммунной системы.

Частота неизвестна: реакции гиперчувствительности, такие как ангионевротический отек, высыпание, крапивница.

Метаболические и алиментарные расстройства.

Частота неизвестна: гиперкалиемия.

Расстройства со стороны нервной системы.

Часто: головокружение, ортостатическое головокружение**.

Частота неизвестна: вертиго, головная боль.

Расстройства со стороны органов слуха и равновесия.

Частота неизвестна: шум в ушах.

Расстройства со стороны сердца.

Нечасто: тахикардия.

Расстройства со стороны сосудов.

Часто: ортостатическая гипотензия**.

Нечасто: гиперемия.

Расстройства со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения.

Нечасто: кашель.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: тошнота/блюющего.

Нечасто: диарея, диспепсия/изжога.

Частота неизвестна: дисгевзия.

Гепатобіліарні расстройства.

Нечасто: желтуха.

Частота неизвестна: гепатит, нарушение функции печенки.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Частота неизвестна: лейкоцитокластичний васкулит.

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Часто: боль в мышцах и костях**.

Частота неизвестна: артралгия, миалгия(в некоторых случаях ассоциирует с повышенными уровнями креатининкинази в плазме крови), мышечные спазмы.

Расстройства со стороны почек и мочевыводящих путей.

Частота неизвестна: нарушение функции почек, включая случаи почечной недостаточности у пациентов с повышенным риском этого осложнения(см. раздел "Особенности применения").

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Нечасто: нарушение сексуальной функции.

Общие расстройства и реакции в месте введения.

Часто: повышенная утомляемость.

Нечасто: боль в грудной клетке.

Результаты исследований.

Очень часто: гиперкалиемия** у пациентов с сахарным диабетом, которые получали ирбесартан, возникала чаще, чем у пациентов, которые принимали плацебо. У пациентов с артериальной гипертензией, сахарным диабетом, микроальбуминуриею и нормальной функцией почек гиперкалиемия(≥ 5,5 мЕкв/л) наблюдалась в 29,4 % пациентов группы приема ирбесартану в дозе 300 мг и у 22 % пациентов в группе приема плацебо. У пациентов с артериальной гипертензией, сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью и явной протеинурией гиперкалиемия(≥ 5,5 мЕкв/л) наблюдалась в 46,3 % пациентов в группе приема ирбесартану и в 26,3 % пациентов в группе приема плацебо.

Часто: у лиц, которые лечились ирбесартаном, часто наблюдалось значимое повышение уровней креатининкинази в плазме крови(1,7 %). Ни один случай такого повышения не ассоциировал с клиническими проявлениями со стороны опорно-двигательной системы, которые могли быть идентифицированы.

В 1,7 % пациентов с артериальной гипертензией и диабетической нефропатией на поздних стадиях, которые лечились ирбесартаном, наблюдалось уменьшение уровней гемоглобину**, которое не было клинически значимым.

Педиатрическая популяция. В рандомизированном исследовании при участии 318 детей и подростков с артериальной гипертензией в возрасте от 6 до 16 лет в течение 3-недельной двойной слепой фазы наблюдались такие побочные реакции: головная боль(7,9%), артериальная гипотензия(2,2 %), головокружение(1,9 %), кашель(0,9 %). В 26-недельном открытом периоде этого исследования наиболее частыми отклонениями от нормы результатов лабораторных анализов были повышения уровней креатинина(6,5 %) и повышения уровней креатинкинази у 2 % детей, которые получали препарат.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C.

Упаковка. № 28(14х2) : по 14 таблетки в блистере, по 2 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. САНОФІ ВІНТРОП ІНДАСТРІА.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. 1, ру где ля Вірж Амбаре ет Лаграв 33565 - КАРБОН БЛАН Седекс, Франция.