Торвакард® Кристалл

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ТОРВАКАРД® КРИСТАЛЛ

(TORVACARD® CRYSTAL)

Состав

действующее вещество: аторвастатин(в форме аторвастатину кальция тригидрату);

1 таблетка содержит аторвастатину 10 мг(эквивалентно аторвастатину кальцию тригидрату 10,823 мг) или 20 мг(эквивалентно аторвастатину кальцию тригидрату 21,647 мг), или 40 мг(эквивалентно аторвастатину кальцию тригидрату 43,294 мг);

вспомогательные вещества: кальцию карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза низькозамищена, повидон К12, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат; пленочная оболочка: гипромелоза, полиетиленгликоль 6000, титану диоксид(Е 171), тальк, железа оксид желт(Е 172), лактозы моногидрат.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 10 мг: двояковыпуклые круглые таблетки от белого к почти белому цвету, покрытые пленочной оболочкой;

таблетки по 20 мг: двояковыпуклые круглые таблетки желтоватого цвета, покрытые пленочной оболочкой;

таблетки по 40 мг: двояковыпуклые круглые таблетки от оранжево-желтого к желто-оранжевому цвету, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтична группа. Препараты, которые снижают уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази. Код АТХ C10A A05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Аторвастатин являет собой синтетический гиполипидемичний лекарственное средство. Аторвастатин является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A(ГМГ-КоА) редуктази. Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат - ранний этап биосинтеза холестерина, который ограничивает скорость его образования.

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктази, фермента, от которого зависит скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-коферменту A в мевалонат, речевину-попередник стерола, в том числе холестерину. Холестерин и триглицериды циркулируют в кровотоке в комплексе с липопротеином. Эти комплексы разделяются путем ультрацентрифугування на фракции ЛПВЩ(липопротеин высокой плотности), ЛППЩ(липопротеин промежуточной плотности.), ЛПНЩ(липопротеин низкой плотности) и ЛПДНЩ(липопротеин очень низкой плотности). Триглицериды(ТГ) и холестерин в печенке включаются в состав ЛПДНЩ и высвобождаются в плазму крови для транспортировки в периферические ткани. ЛПНЩ формируются из ЛПДНЩ и катаболизируются путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНЩ. Клинические и патологоанатомические исследования показывают, что повышены уровни общего холестерина(ЗХ), холестерина ЛПНЩ(ХС-ЛПНЩ) и аполипопротеину В(aпo B) в плазме крови содействуют развитию атеросклероза у человека и являются факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как повышены уровни холестерина ЛПВЩ связаны со сниженным риском сердечно-сосудистых заболеваний.

В экспериментальных моделях у животных аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеина в плазме путем ингибування в печенке ГМГ-КоА-редуктази и синтезу холестерина и путем увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНЩ на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНЩ; аторвастатин также уменьшает продуцирование ЛПНЩ и количество этих частиц. Аторвастатин уменьшает уровень холестерину ЛПНЩ у некоторых пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею, то есть в таких, кто редко отвечает на лечение другими гиполипидемичними лекарственными средствами.

Многочисленные клинические исследования показали, что повышены уровни общего холестерина, холестерина ЛПНЩ и aпo B(мембранный комплекс для холестерина ЛПНЩ) провоцируют развитие атеросклероза. Подобным образом снижены уровни холестерина ЛПВЩ(но его транспортного комплекса - апо A) связаны с развитием атеросклероза. Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и летальность изменяются прямо пропорционально до уровня общего холестерина и холестерина ЛПНЩ и обратно пропорционально уровню холестерина ЛПВЩ.

Аторвастатин снижает уровни общего холестерина, холестерина ЛПНЩ и апо В у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемиею. Аторвастатин также снижает уровни холестерина ЛПДНЩ и ТГ, а также предопределяет неустойчивое повышение уровня холестерина ЛПВЩ и аполипопротеину A - 1. Аторвастатин снижает уровень общего холестерина, холестерина ЛПНЩ, холестерина ЛПДНЩ, апо В, триглицеридов и ХС-не-ЛПВЩ, а также повышает уровень холестерина ЛПВЩ у пациентов с изолированной гипертриглицеридемией. Аторвастатин снижает ХС-ЛППЩ у пациентов из дисбеталипопротеинемиею.

Подобно ЛПНЩ липопротеин, обогащенный холестерином и триглицеридами, в том числе ЛПДНЩ и ЛППЩ, также могут содействовать развитию атеросклероза. Повышены уровни триглицеридов в плазме крови часто оказываются в триаде с низкими уровнями ХС-ЛПВЩ и маленькими частицами ЛПНЩ, а также в сообщении с нелипидными метаболическими факторами риска развития ишемической болезни сердца. Не было последовательно доказано, что общий уровень триглицеридов плазмы как таковой является независимым фактором риска развития ишемической болезни сердца. Кроме того, не было установлено независимого влияния повышения уровня ЛПВЩ или снижение уровня триглицеридов на риск коронарной и сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности.

Аторвастатин, как и его некоторые метаболити, является фармакологически активными у человека. Главным местом действия аторвастатину является печенка, которая играет главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНЩ. Доза препарата, в отличие от системной концентрации препарата, лучше коррелирует с уменьшением уровня холестерину ЛПНЩ. Индивидуальный подбор дозы препарата следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа(см. раздел "Способ применения и дозы").

Фармакокинетика.

Всасывание. Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема и максимальные его концентрации в плазме крови достигаются в течение 1-2 часов. Степень абсорбции растет пропорционально к дозе аторвастатину. Абсолютная биодоступность аторвастатину(исходное лекарственное средство) представляет приблизительно 14 %, а системная биодоступность ингибуючеи активности относительно ГМГ-КоА-редуктази − приблизительно 30 %. Низкую системную доступность препарата связывают с предсистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта та/або предсистемной биотрансформацией в печенке. Хотя еда уменьшает скорость и степень абсорбции лекарственного средства приблизительно на 25 % и 9 % соответственно, исходя из показателей Cmax и AUC, снижение уровня холестерина ЛПНЩ является подобным независимо от того, принимается аторвастатин с едой или отдельно. При применении аторвастатину вечером его концентрация в плазме крови была ниже(приблизительно на 30 % для Cmax и AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня холестерина ЛПНЩ является одинаковым независимо от времени приема препарата(см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение. Средний объем распределения аторвастатину представляет приблизительно 381 литр. Свыше 98 % препарату связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь/плазма, которая представляет приблизительно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений считается, что у крыс аторвастатин способен проникать в грудное молоко(см. разделы "Противопоказания", "Применения в период беременности или кормления груддю" и "Особенности применения").

Метаболизм. Аторвастатин интенсивно метаболизуеться к орто- и парагидроксилеваних производных и разных продуктов бета-окисление. При исследованиях in vitro ингибування ГМГ-КоА-редуктази орто- и парагидроксилеваними метаболитами эквивалентное ингибуванню аторвастатином. Приблизительно 70 % циркулирующей ингибиторной активности относительно ГМГ-КоА-редуктази связано с активными метаболитами. Исследование in vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатину цитохромом P450 3A4, что согласуется с повышенными концентрациями аторвастатину в плазме крови человека после одновременного приложения с эритромицином, известным ингибитором этого изоферменту(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Экскреция. Аторвастатин и его метаболити выводятся главным образом с желчью в результате печеночного но/внепеченочного метаболизма ли, однако этот препарат, очевидно, не испытывает кишечно-печеночную рециркуляцию. Средний период полувыведения аторвастатину из плазмы крови человека представляет приблизительно 14 часы, но период полууменьшения ингибиторной активности относительно ГМГ-КоА-редуктази представляет от 20 до 30 часов через взнос активных метаболитив. После перорального приема меньше чем 2 % дозы выделяется с мочой.

Популяции больных.

Пациенты пожилого возраста. Концентрация аторвастатину в плазме является выше(Cmax − приблизительно 40 %, AUC − 30 %) у здоровых добровольцев пожилого возраста(в возрасте от 65 лет), чем у молодых взрослых добровольцев. Клинические данные свидетельствуют о большей степени снижения ЛПНЩ при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста сравнительно с молодыми пациентами(см. раздел "Особенности применения").

Деть. Фармакокінетичні даны для группы пациентов детского возраста отсутствуют.

Пол. Концентрация аторвастатину в плазме крови женщин отличается от концентрации в плазме мужчин(Cmax приблизительно на 20 % более высокая и AUC на 10 % более низкая). Однако нет клинически значимого отличия в снижении уровня холестерина ЛПНЩ при применении аторвастатину у мужчин и женщин.

Нарушение функции почек. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатину в плазме крови или снижения ХС-ЛПНЩ, а следовательно, корректировка дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не нужна(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения").

Гемодиализ. Невзирая на то, что при участии пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследования не проводились, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс аторвастатину, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность. Концентрация аторвастатину в плазме заметно повышена у пациентов с хронической алкогольной болезнью печенки. Показатели Cmax и AUC в 4 разы более высоки у пациентов с заболеванием печенки класса А за шкалой Чайлда-П'ю. У пациентов с заболеванием печенки класса В за шкалой Чайлда-П'ю значения Cmax и AUC повышаются приблизительно 16-кратно и 11-кратно соответственно(см. раздел "Противопоказания").

Таблица 1

Влияние одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатину

& Даны, отмеченные как изменение у x раз, являют собой простое соотношение между случаями одновременного применения препаратов и применения только аторвастатину(то есть 1-кратный =3D без изменения). Даны, отмеченные в % изменения, являют собой % разницу относительно показателей при применении аторвастатину отдельно(то есть, 0 % =3D без изменения).

# Для получения информации о клинической значимости см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

* Сообщалось о больших повышениях AUC(до 2,5 раза) та/або Cmax(до 71 %) при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока(750 мл - 1,2 литра на сутки или больше).

** Одиночный образец, взятый через 8-16 часы после приема дозы препарата.

† Через механизм двойного взаимодействия рифампину рекомендуется одновременное применение аторвастатину из рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение аторвастатину после применения рифампину связано со значительным снижением концентрации аторвастатину в плазме крови.

‡ Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в этом исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатину при применении в клинических условиях, вероятно, будет больше, чем то, которое наблюдалось в этом исследовании. Поэтому следует с осторожностью применять препарат в самой низкой эффективной дозе.

Таблица 2.

Влияние аторвастатину на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств

# Для получения информации о клинической значимости см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Клинические характеристики

Показание

Предотвращение сердечно-сосудистым заболеванием.

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, тютюнопалиння, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВЩ или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, Торвакард® Кристалл показан для:

- уменьшение риску возникновения инфаркта миокарда;

- уменьшение риску возникновения инсульта;

- уменьшение риску проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для пациентов с сахарным диабетом ІІ типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, тютюнопалиння или артериальная гипертензия, препарат Торвакард® Кристалл показан для:

-зменшення риску возникновения инфаркта миокарда;

-зменшення риску возникновения инсульта.

Для пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца Торвакард® Кристалл показан для:

-зменшення риску возникновения нелетального инфаркта миокарда;

-зменшення риску возникновения летального и нелетального инсульта;

-зменшення риску проведения процедур реваскуляризации;

-зменшення риску госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;

-зменшення риску возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия.

- Как дополнение к диете, для уменьшения повышения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНЩ, аполипопротеину В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВЩ у пациентов с первичной гиперхолестеринемиею(гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемиею(типы IIa и IIb за классификацией Фредріксона).

- Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови(тип IV за классификацией Фредріксона).

- Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемиею(тип III за классификацией Фредріксона) в случае, когда соблюдение диеты является недостаточно эффективным.

- Для уменьшения общего холестерина и холестерина ЛПНЩ у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею как дополнение к другим гиполипидемичних методов лечения(например аферезу ЛПНЩ) или если такие методы лечения недоступны.

- Как дополнение к диете для уменьшения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНЩ и аполипопротеину В у мальчиков и у девушек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов такие:

a) холестерин ЛПНЩ остается ³ 190 мг/дл или

б) холестерин ЛПНЩ ³ 160 мг/дл и:

- в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или

- два или больше других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний присутствующие у пациента детского возраста.

Противопоказание

Активное заболевание печенки, которое может включать стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.

Гиперчувствительность к любому из компонентов этого лекарственного средства.

Беременность и период кормления груддю.

Репродуктивный возраст пациентки, если контрацептивные средства не применяются.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Риск развития миопатии во время лечения статинами повышается в случае одновременного применения производных фиброевой кислоты, липидомодификуючих доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3A4(например кларитромицину, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазолу) (см. разделы "Особенности применения" и "Фармакологические свойства").

Мощные ингибиторы CYP 3A4. Аторвастатин метаболизуеться цитохромом P450 3A4. Одновременное применение аторвастатину с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентраций аторвастатину в плазме крови(см. таблицу 1 и детальную информацию, нижеприведенную). Степень взаимодействия и усиления действия зависят от переменчивости влияния на CYP 3A4. Следует по возможности избегать одновременного приложения с мощными ингибиторами CYP3A4(например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавиром, атазанавиром, индинавиром, дарунавиром). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов из аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатину. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента.

Умеренные ингибиторы CYP3A4(например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флюконазол) могут повышать концентрацию аторвастатину в плазме крови(см. таблицу 1). Одновременное применение эритромицина и статинив повышает риск развития миопатии. Исследование влияния амиодарону или верапамилу на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP3A4, следовательно, одновременное назначение этих препаратов из аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатину. Таким образом, при одновременном применении аторвастатину и этих умеренных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатину. Также рекомендовано проводить клинический мониторинг состояния пациента, особенно после начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы.

Грейпфрутовый сок содержит один или больше компоненты, что ингибують CYP 3A4 и могут повышать концентрацию аторвастатину в плазме крови, особенно при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока(больше 1,2 литра на сутки).

Кларитроміцин. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении аторвастатину в дозе 80 мг и кларитромицину(500 мг дважды на сутки) в сравнении с применением только аторвастатину(см. раздел "Фармакологические свойства"). Следовательно, пациентам, которые принимают кларитромицин, следует с осторожностью применять Торвакард® Кристалл в дозе выше 20 мг(см. разделы "Особенности применения" и "Способ применения и дозы").

Комбинация ингибиторов протеаз. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении аторвастатину с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром в сравнении с применением только препарата Торвакард® Кристалл(см. раздел "Фармакологические свойства"). Поэтому пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревир, следует избегать одновременного применения препарата Торвакард® Кристалл. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой эффективной дозе. Для пациентов, которые принимают ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза препарата Торвакард® Кристалл не должна превышать 20 мг; применять такие комбинации следует с осторожностью(см. разделы "Особенности применения" и "Способ применения и дозы"). При применении пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза препарата Торвакард® Кристалл не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов.

Ітраконазол. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении аторвастатину в дозе 40 мг и итраконазолу в дозе 200 мг(см. раздел "Фармакологические свойства"). Следовательно, относительно пациентов, которые принимают итраконазол, следует быть осторожными, если доза препарата Торвакард® Кристалл превышает 20 мг(см. разделы "Особенности применения" и "Способ применения и дозы").

Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболити являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1(например циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатину. Значение AUC аторвастатину значительно повышалось при одновременном применении аторвастатину в дозе 10 мг и циклоспорину в дозе 5,2 мг/кг/сутки в сравнении с применением только препарата Торвакард® Кристалл(см. раздел "Фармакологические свойства"). Следует избегать одновременного применения препарата Торвакард® Кристалл и циклоспорину(см. раздел "Особенности применения").

Медицинские рекомендации относительно применения лекарственных средств, которые взаимодействуют, подытожены в таблице 3(см. также разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", "Фармакологические свойства").

Таблица 3.

Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском миопатии/рабдомиолизу

* Применять с осторожностью и в наименьшей эффективной дозе.

Гемфіброзил. В связи с повышенным риском миопатии/рабдомиолизу при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази из гемфиброзилом следует избегать совместимого применения препарата Торвакард® Кристалл из гемфиброзилом(см. раздел "Особенности применения").

Другие фибрати. Поскольку известно, что риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази повышается при одновременном приеме других фибратив, Торвакард® Кристалл следует применять с осторожностью при совместимом назначении с другими фибратами(см. раздел "Особенности применения").

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении препарата в комбинации с ниацином, а следовательно, при таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Торвакард® Кристалл(см. раздел "Особенности применения").

Рифампін или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение препарата с индукторами цитохрома P450 3A4(такими как ефавиренз, рифампин) может приводить к неустойчивому уменьшению концентрации аторвастатину в плазме крови. Через механизм двойного взаимодействия рифампину рекомендуется одновременное применение препарата Торвакард® Кристалл из рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампину связано со значительным снижением концентрации аторвастатину в плазме крови.

Дилтіазему гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатину(40 мг) и дилтиазему(240 мг) повышает концентрацию аторвастатину в плазме крови.

Циметидин. В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатину и циметидину не выявлено.

Антациды. Одновременный пероральный прием аторвастатину и суспензии антацидного препарата, который содержит магний и алюминию гидроксид, снижает концентрацию аторвастатину в плазме крови приблизительно на 35 %. При этом гиполипидемична действие аторвастатину не изменялось.

Колестипол. Концентрация аторвастатину в плазме крови была ниже(приблизительно на 25 %) при одновременном приеме аторвастатину и колестиполу. При этом гиполипидемична действие комбинации аторвастатину и колестиполу превышало эффект, который дает прием каждого из этих препаратов отдельно.

Азитроміцин. Одновременное назначение аторвастатину(10 мг 1 раз в сутки) и азитромицину(500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатину в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков(например циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатину(см. таблицу 3). Влияние притеснения накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатину в клетках печенки неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендовано снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатину.

Езетиміб. Применения езетимибу как монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолизу. Таким образом, при одновременном применении езетимибу и аторвастатину риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидова кислота. Исследования взаимодействия аторвастатину и фузидовой кислоты не проводились. Как и в применение других статинив, в постмаркетинговом периоде при одновременном приеме аторвастатину и фузидовой кислоты наблюдались явления со стороны мышечной системы(в том числе рабдомиолиз). Механизм этого взаимодействия остается неизвестным. Пациенты нуждаются пристального надзора, может быть нужно временное прекращение лечения аторвастатином.

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз аторвастатину и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются приблизительно на 20 %. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, которые принимают дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатину с пероральными контрацептивами повышало значение AUC для норетистерону и етинилестрадиолу(см. раздел "Фармакологические свойства"). Это следует принимать во внимание при выборе перорального контрацептива для женщины, которая принимает Торвакард® Кристалл.

Варфарин. Аторвастатин не делал клинически значимого действия на протромбиновий время при применении пациентам, которые проходили долговременное лечение варфарином.

Колхицин. При одновременном применении аторвастатину с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолизу, потому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Другие лекарственные средства. Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатину и гипотензивных препаратов и его приложения в ходе естрогенозамисной терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Исследований взаимодействия с другими препаратами не проводилось.

Особенности применения

Скелетные мышцы. Приходили редкие сообщения о случаях рабдомиолизу с острой почечной недостаточностью в результате миоглобинурии при применении аторвастатину и других лекарственных средств этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска развития рабдомиолизу. Такие пациенты нуждаются более тщательного мониторинга для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие препараты группы статинив, иногда вызывает миопатию, которая определяется как боли в мышцах или слабость мышц в сочетании с повышением показателей креатинфосфокинази(КФК) в свыше 10 раз выше верхнего предела нормы. Одновременное применение высших доз аторвастатину с определенными лекарственными средствами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP3A4(например кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ), повышает риск миопатии/рабдомиолизу.

Приходили редкие сообщения о случаях иммунологически опосредствованной некротизирующей миопатии(ІОНМ) - аутоимунной миопатии, связанной с применением статинив. ІОНМ характеризуется такими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкинази в сыворотке крови, которые хранятся, невзирая на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия обнаруживает некротизирующую миопатию без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается позитивная динамика.

Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц та/або значительным повышением КФК. Пациентам следует порекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры или если признаки и симптомы заболевания мышц хранятся после прекращения приема аторвастатину. Лечение препаратом следует прекратить в случае значительного повышения уровня КФК, диагностирования или подозрения на миопатию.

Риск миопатии во время лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицину, ингибитору протеазы вируса гепатита С телапревиру, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир и фосампренавир + ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азола. Врачи, которые рассматривают возможность комбинированной терапии препарата Торвакард® Кристалл и производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицину, комбинаций саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавиру, фосампренавир + ритонавир, антимикотиков группы азола или липидомодификуючих доз ниацина, должны тщательным образом взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательным образом мониторити состояние пациентов относительно любых признаков или симптомов боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в течение начальных месяцев терапии и в течение любого из периодов титрования дозы в направлении увеличения любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и пидтримуючих доз аторвастатину при одновременном приеме с вышеупомянутыми лекарственными средствами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). В таких ситуациях может рассматриваться целесообразность периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии.

Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолизу, при одновременном применении аторвастатину с колхицином, потому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Терапию препаратом Торвакард® Кристалл следует временно или полностью прекратить в случае острого, серьезного состояния, которое указывает на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности в результате рабдомиолизу(например тяжелой острой инфекции, гипотензии, хирургической операции, травмы, тяжелых метаболических, эндокринных и электролитических расстройств, а также неконтролируемых судорог).

Нарушение функции печенки. Было показано, что статини, как и некоторые другие гиполипидемични терапевтические средства, связанные с отклонением от нормы биохимических показателей функции печенки. Стойкое повышение(больше чем в 3 разы выше верхнего предела нормы, которое возникло 2 разы или больше) уровней сывороточных трансаминаз наблюдалось в 0,7 % пациентов, которые получали аторвастатин во время клинических исследований. Частота случаев этих отклонений от нормы представляла 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 % для доз препарата 10, 20, 40 и 80 мг соответственно.

Во время клинических исследований препарата у одного пациента развилась желтуха. Повышенные показатели функциональных проб печенки(ФПП) у других пациентов не были связаны с желтухой или другими клиническими признаками и симптомами. После уменьшения дозы перерыва в применении препарата или прекращения его приложения ровные трансаминаз возвращались к уровням перед лечением или приблизительно к этим уровням без остаточных явлений. 18 из 30 пациентов со стойким повышением показателей функциональных проб печенки продолжали лечение аторвастатином в меньших дозах.

Перед тем как начинать терапию аторвастатином, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печенки и сдавать анализы повторно в случае клинической потребности. Приходили редкие пострегистрационные сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали препараты группы статинив, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печенки с клиническими симптомами та/або гипербилирубинемией или желтухой во время применения аторвастатину следует немедленно прекратить лечение. Если не определенно альтернативной этиологии, не следует повторно начинать лечения препаратом.

Торвакард® Кристалл следует с осторожностью назначать пациентам, которые злоупотребляют алкоголем та/або имеют в анамнезе заболевание печенки. Торвакард® Кристалл противопоказан при активном заболевании печенки или стойком повышении уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии(см. раздел "Противопоказания").

Эндокринная функция. Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ‑КоА-редуктази, в том числе и аторвастатину.

Статини препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечниковых та/або гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы и не повреждает резерв надпочечников. Влияние статинив на оплодотворяющую способность спермы не исследовалось у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет да и вообще ли влияет на систему "половые залози-гіпофіз-гіпоталамус" у женщин в передменопаузальний период. Следует быть осторожным при одновременном применении препарата группы статинив с врачебными заобами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Применение пациентам с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки. При post - hoc анализе исследования SPARCL(Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels/Предотвращение инсульта путем резкого уменьшения уровней холестерину), во время какого аторвастатин в дозе 80 мг в противовес плацебо применяли 4731 пациенту без ишемической болезни сердца, которые имели в анамнезе случаи инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение предыдущих 6 месяцы, наблюдалась большая частота случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, которые получали Торвакард® Кристалл в дозе 80 мг, сравнительно с группой плацебо(55 случаи, 2,3 %, в группе аторвастатину сравнительно с 33 случаями, 1,4 %, в группе плацебо; СР: 1,68, 95 % ДІ: 1,09, 2,59; p=3D0,0168). Частота случаев летального геморрагического инсульта была подобной во всех группах лечения(17 и 18 для групп аторвастатину и плацебо соответственно). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, которые получали аторвастатин(38, 1,6 %), сравнительно с группой плацебо(16, 0,7 %). Некоторые начальные характеристики, в том числе наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта во время включения к исследованию, были связаны с высшей частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, которые получали аторвастатин(см. раздел "Побочные реакции").

Среди 39828 пациентов, которые получали аторвастатин в клинических исследованиях, 15813(40 %) пациентов были в возрасте от 65 лет, а 2800(7 %) пациенты были в возрасте от 75 лет. Не наблюдалось ни одного общего отличия в безопасности и эффективности препарата между этими пациентами и младшими пациентами, так же как ни было зарегистрировано никаких отличий в ответе на лечение между пациентами пожилого возраста и младшими пациентами согласно другому клиническому опыту, однако нельзя исключать большую чувствительность некоторых старших пациентов. Поскольку старший возраст(свыше 65 лет) является фактором склонности к миопатии, следует с осторожностью назначать аторвастатин пациентам пожилого возраста.

Печеночная недостаточность. Аторвастатин противопоказанный пациентам с активным заболеванием печенки, включая стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии(см. разделы "Противопоказания" и "Фармакологические свойства").

К началу лечения. Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к развитию рабдомиолизу. К началу лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолизу, следует определять уровень КК при:

- нарушении функции почек;

- гипофункции щитовидной железы;

- наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;

- перенесенных в прошлом случаях токсичного влияния статинив или фибратив на мышцы;

- перенесенных в прошлом заболеваниях печенки та/або злоупотреблении алкоголем.

Для пациентов пожилого возраста(свыше 70 лет) необходимость проведения отмеченных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов склонности к развитию рабдомиолизу.

Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, в случае применения особенным популяциям пациентов, в том числе пациентам с наследственными болезнями.

В таких случаях рекомендовано оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен(превышает ВМН больше чем в 5 разы), лечения начинать не следует.

Измерение уровня креатинкинази. Уровень креатинкинази(КК) не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может усложнить расшифровывание результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение КК(превышение ВМН больше чем в 5 разы), то через 5-7 дни необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения. Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень КК значительно повышен(превышает ВМН больше чем в 5 разы), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения ВМН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимальной возможной дозы препарата и тщательного надзора по состоянию пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК(превышение ВМН больше чем в 10 разы) или в случае установления диагноза рабдомиолизу(или подозрения на развитие рабдомиолизу).

Одновременное приложение с другими лекарственными средствами. Риск развития рабдомиолизу повышается при одновременном применении аторвастатину с некоторыми лекарственными средствами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатину в плазме крови. Примерами таких препаратов являются мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков : циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном приложении из гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, эритромицином, ниацином и езетимибом также растет риск возникновения миопатий. Если возможно, следует применять другие лекарственные средства(что не взаимодействуют из аторвастатином) вместо вышеупомянутых.

Если необходимо одновременное лечение аторвастатином и упомянутыми препаратами, следует тщательным образом взвесить пользу и риски такого лечения. Если пациенты принимают лекарственные средства, которые повышают концентрацию аторвастатину в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатину к минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатину. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Не рекомендуется одновременно назначать аторвастатин и фузидову кислоту, потому стоит рассмотреть возможность временной отмены аторвастатину на период лечения фузидовой кислотой.

Интерстициальная болезнь легких. Во время лечения некоторыми статинами(особенно во время длительного лечения) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия(утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.

Наполнители. В состав препарата Торвакард® Кристалл входит лактоза. Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы. Терапия липидомодификуючими препаратами должна быть одним из составных компонентов комплексной терапии для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов через гиперхолестеринемию. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда диета, которая ограничивает потребление насыщенных жиров и холестерина, а также применения других немедикаментозных мероприятий были недостаточными. Пациентам с ишемической болезнью сердца или несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца прием препарата Торвакард® Кристалл можно начать одновременно с соблюдением диеты.

Ограничение применения. Аторвастатин не исследовали при условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеина является повышение уровня хиломикрона(типы I и V за классификацией Фредріксона).

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Аторвастатин противопоказанный беременным и женщинам, которые могут забеременеть. Статини могут наносить вред плода при применении беременным. Аторвастатин можно применять женщинам репродуктивного возраста, только если очень маловероятно, что такие пациентки забеременеют и они были проинформированы о потенциальных факторах риска. Если женщина забеременела в период лечения препаратом Торвакард® Кристалл, следует немедленно прекратить прием препарата и повторно проконсультировать пациентку относительно потенциальных факторов риска для плода и отсутствию известной клинической пользы от продолжения приема препарата в период беременности.

При нормальном ходе беременности ровные сывороточного холестерина и триглицеридов повышаются. Прием гиполипидемичних лекарственных средств в период беременности не будет иметь полезного эффекта, поскольку холестерин и его производные необходимы для нормального развития плода. Атеросклероз - это хронический процесс, а следовательно, перерыв в приеме гиполипидемичних препаратов в период беременности не должен иметь значительного влияния на результаты долгосрочного лечения первичной гиперхолестеринемии.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения аторвастатину в период беременности не проводилось. Приходили редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции к статинив. При проспективном наблюдении приблизительно 100 случаи беременностей у женщин, которые лечились другими препаратами группы статинив, частота случаев врожденных аномалий плода, выкидышей и внутриутробных смертей/мертворождений не превышала частоту, ожидаемую для общей популяции. Однако, это исследование могло только исключить 3-4-кратное повышение риска врожденных аномалий развития плода сравнительно с фоновой частотой. В 89 % этих случаев лечения препаратом начиналось к беременности и прекращалось под время И триместру после выявления беременности.

Период кормления груддю. Неизвестно, или проникает аторвастатин в грудное молоко, однако известно, что небольшое количество другого лекарственного средства этого класса проникает в грудное молоко. Поскольку статини потенциально способны повлечь серьезные побочные реакции у младенцев, которые находятся на грудном кормлении, женщинам, которые нуждаются лечения аторвастатином, не следует кормить груддю(см. раздел "Противопоказания").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Осуществляет очень незначительное влияние на скорость реакции во время управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Гиперлипидемия(гетерозиготная семейная и несемейная) и смешана дислипидемия(тип IIa и IIb за классификацией Фредріксона). Рекомендованная начальная доза препарата Торвакард® Кристалл представляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, которые нуждаются значительного снижения уровня холестерина ЛПНЩ(больше чем на 45 %), терапия может быть начата из дозирования 40 мг 1 раз в сутки. Дозовый диапазон препарата Торвакард® Кристалл находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать разовой дозой в любые часы и независимо от приема еды. Начальную и пидтримуючи дозы препарата Торвакард® Кристалл следует подбирать индивидуально в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения та/або после титрования дозы препарата Торвакард® Кристалл следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста(10-17 годы). Рекомендованная начальная доза препарата Торвакард® Кристалл представляет 10 мг/сутки; максимальная рекомендованная доза - 20 мг/сутки(дозы препарата, которые превышают 20 мг, в этой группе пациентов не исследовались). Дозы препарата следует подбирать индивидуально, в соответствии с целью лечения. Корректировку дозы следует проводить с интервалом 4 недели или больше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Доза препарата Торвакард® Кристалл для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею представляет от 10 до 80 мг на сутки. Торвакард® Кристалл следует использовать в качестве дополнение к другим гиполипидемичних методов лечения(например аферезу ЛПНЩ) или если гиполипидемични методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемична терапия. Торвакард® Кристалл можно применять с секвестрантом желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази(статинив) и фибратив следует в целом использовать с осторожностью(см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Дозирование для пациентов с нарушением функции почек. Заболевание почек не влияет ни на концентрацию в плазме крови, ни на снижение уровня холестерина ЛПНЩ при применении препарата Торвакард® Кристалл; следовательно, корректировка дозы для пациентов с нарушением функции почек не нужна(см. разделы "Особенности применения", "Фармакокинетика").

Дозирования для пациентов, которые принимают циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеаз. Следует избегать лечений аторвастатином пациентов, которые принимают циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ(типранавир + ритонавир) или ингибитор протеазы вируса гепатита C(телапревир). Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, и применять в самой низкой эффективной дозе. У пациентов, которые принимают кларитромицин, итраконазол или у пациентов с ВИЧ, которые принимают в комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу препарата Торвакард® Кристалл следует ограничить дозой в 20 мг, а также рекомендуется проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения применения наименьшей эффективной дозы препарата Торвакард® Кристалл. У пациентов, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечения аторвастатином следует ограничить дозой до 40 мг, а также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения наименьшей эффективной дозы препарата Торвакард® Кристалл(см. раздел "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Деть

Безопасность и эффективность препарата для пациентов возрастом 10-17 годы с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею была исследована в контролируемом клиническом исследовании длительностью 6 месяцы у мальчиков-подростков и девушек после начала менструаций. Пациенты, которые получали лечение аторвастатином, имели в целом подобный профиль побочных реакций к такому у пациентов, которые получали плацебо. Инфекционные заболевания были теми побочными реакциями, которые чаще всего наблюдались в обеих группах независимо от оценки причинно-следственной связи. В этой группе пациентов не исследовались дозы препарата больше 20 мг. В этом узком контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое дозревание ребят или на длительность менструального цикла у девушек(см. разделы "Побочные реакции", "Способ применения и дозы"). Девушек-подростков следует проконсультировать относительно приемлемых методов контрацепции в течение периода лечения аторвастатином(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю" и "Применения в отдельных группах пациентов").

Аторвастатин не исследовали в контролируемых клинических исследованиях, которые бы включали пациентов препубертатного возраста или пациентов в возрасте до 10 лет.

Клиническая эффективность препарата в дозах до 80 мг/сутки в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею, к которому было включено 8 пациенты детского возраста(см. раздел "Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия").

Передозировка

Специфического лечения передозировки аторвастатином нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применять пидтримуючи мероприятия. Через высокую степень связывания препарата с белками плазмы не следует ожидать значительного повышения клиренса аторвастатину с помощью гемодиализа.

Побочные реакции

В связи с тем, что клинические исследования проводятся в различных условиях, частоту возникновения побочных реакций, которые наблюдаются во время клинических исследований лекарственного средства, нельзя непосредственно сравнивать с показателями, полученными во время клинических исследований другого препарата, но они могут не отображать показатели частоты, которые наблюдаются в клинической практике.

Таблица 4.

Клинические побочные реакции, которые возникали у 2 % пациентов и больше, которые получали лечение любой дозой аторвастатину, и с частотой, выше, чем плацебо, независимо от причинной связи(% пациентов).

К другим побочным реакциям, о которых сообщалось во время плацебо-контролируемых исследований, принадлежат:

общие нарушения: ощущение недомогания, пирексия;

со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз;

со стороны скелетно-мышечной системы: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боль в шеи, отекания суставов, тендинопатия(иногда усложнена разрывом сухожилия);

со стороны метаболизма и питания : повышение трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печенки, повышения уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности креатинфосфокинази, гипергликемия;

со стороны нервной системы: кошмарные сновидения;

со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение;

со стороны кожи и ее придатков : крапивница;

со стороны органов зрения : нечеткость зрения, нарушения зрения;

со стороны органов слуха и равновесия : шум в ушах;

со стороны мочеполовой системы: лейкоцитоурия;

со стороны репродуктивной системы и молочных желез : гинекомастия.

Частоту возникновения побочных реакций определяли таким образом: часто(> 1/100, < 1/10); нечасто(> 1/1000, < 1/100); редко(> 1/10000, < 1/1000); чрезвычайно редко(< 1/10000).

Нарушение функции нервной системы : часто: головная боль; нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редко: периферические нейропатии.

Нарушение функции желудочно-кишечного тракта : часто: запор; нечасто: панкреатит, блюет.

Нарушение функции скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : часто: боль в суставах, боль в спине; редко: миопатия, миозит, рабдомиолиз.

Общие нарушения: нечасто: астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость.

Нарушение метаболизма и питание : нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Нарушение функции печенки и желчного пузыря : чрезвычайно редко: печеночная недостаточность.

Нарушение со стороны кожи и соединительной ткани : кожные высыпания, зуд, аллопеция; редко: ангионевротический отек, буллезный дерматит(в том числе мультиформна эритема), синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз.

Расстройства дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : часто: боль в горле и гортани.

Расстройства системы крови и лимфатической системы : редко: тромбоцитопения.

Расстройства иммунной системы : часто: аллергические реакции; чрезвычайно редко: анафилаксия.

Расстройства органов зрения : нечасто: затуманивание зрения.

Изменения результатов лабораторных анализов : часто: отклонение результатов функциональных проб печенки, повышения активности креатинфосфокинази крови; нечасто: позитивный результат анализа на содержимое лейкоцитов в моче.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, у пациентов, которые принимали аторвастатин, наблюдали повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не нуждались вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови(превышение верхнего предела нормы больше чем в 3 разы) наблюдали в 0,8 % пациентов, которые принимали аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было оборотным у всех пациентов.

В 2,5 % пациентов, которые принимали аторвастатин, наблюдали рост активности креатинкинази сыворотки крови, что больше чем в 3 разы превышала верхний предел нормы. Это совпадает с наблюдениями при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази в ходе клинических исследований. В 0,4 % пациентов, которые получали аторвастатин, наблюдались уровни, которые превышали верхний предел нормы больше чем в 10 разы.

Побочные реакции, которые возникли во время клинических исследований, : инфекция мочевыводящего тракта, сахарный диабет, инсульт.

Опыт пострегистрационного применения препарата. В течение пострегистрационного применения аторвастатину были выявлены нижеозначенные побочные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщается на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

К побочным реакциям, связанным с лечением аторвастатином, зарегистрированных после выхода препарата на рынок, независимо от оценки причинно-следственной связи, принадлежат реакции: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезные высыпания(в том числе экссудативная мультиформна эритема, синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, повышенная утомляемость, разрыл сухожилие, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия и панкреатит.

Приходили редкие сообщения о случаях иммунологически опосредствованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинив(см. раздел "Особенности применения").

Приходили редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах(такие как потеря памяти, беспамятство, амнезия, нарушение памяти, спутывание сознания), связанных с применением статинив. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинив, они не принадлежали к категории серьезных побочных реакций и были оборотными после прекращения приема статинив; время до начала проявления симптома(от 1 дня до несколько лет) и исчезновения симптома(медиана длительности представляла 3 недели) было разным.

Во время применения некоторых статинив были описаны такие побочные явления: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно во время долгосрочного лечения.

Во время постмаркетинговых наблюдений сообщалось о нижеозначенных побочных реакциях.

Нарушение функции кровеносной и лимфатической систем : тромбоцитопения.

Нарушение функции иммунной системы : аллергические реакции, анафилаксия(в том числе анафилактический шок).

Нарушение метаболизма и питание : увеличение массы тела.

Нарушение функции нервной системы : головная боль, гипестезия, дисгевзия.

Расстройства желудочно-кишечного тракта : боль в животе.

Нарушение функции органов слуха и лабиринта : шум в ушах.

Кожа и подкожная ткань : крапивница.

Нарушение функции скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : артралгия, боль в спине.

Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, усталость.

Изменения результатов лабораторных анализов : повышение активности аланинаминотрансферази, повышения активности креатинфосфокинази крови.

Деть(возрастом 10-17 годы). Профиль безопасности и переносимости аторвастатину в дозе от 10 мг до 20 мг на сутки был в целом подобным такому при приеме плацебо(см. разделы "Способ применения и дозы", "Деть").

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Не нуждается специальных условий хранения.

Упаковка.

Таблетки по 10 мг и 20 мг : № 30(15х2), № 90(15х6) - по 15 таблетки в блистере, по 2 или 6 блистеры в картонной коробке.

Таблетки по 40 мг: № 30(10х3) - по 10 таблетки в блистере, по 3 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. за рецептом.

Производитель.

ООО "Зентіва".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

В кабеловни 130, 102 37 Прага 10, Долні Мєхолупи, Чешская Республика.

Заявитель

ООО "Санофі-Авентіс Украина".

Местонахождение заявителя

Украина, 01033, г. Киев, ул. Жилянская, 48-50А.