Паклитаксел-Тева

Инструкция по применению

Паклітаксел-Тева

(Paclitaxel-Teva)

Состав

действующее вещество: паклитаксел;

1 мл раствора содержит 6 мг паклитакселу;

вспомогательные вещества: макроголу глицерилрицинолеат, этанол безводный, кислота лимонная безводна.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или желтоватого цвета вязкий раствор, практически свободный от видимых механических включений.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Таксани. Код АТX L01C D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Паклітаксел является ингибитором образования микротрубочек, который способствует складыванию микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их путем предупреждения деполимеризации. Вследствие этого нарушается нормальный процесс динамической реорганизации микротрубочкових сетей, важный для клеточных функций на этапе митозу. Кроме этого, паклитаксел нарушает порядок размещения микротрубочек или связывает их на протяжении клеточного цикла, формируя из них множественные "звезды" во время митозу.

Клиническая безопасность и эффективность. В исследованиях, которые изучали безопасность и эффективность применения паклитакселу в составе химиотерапии первой линии пациенткам с раком яичников, было продемонстрировано, что у больных, которые получали паклитаксел в комбинации из цисплатином, отмечалась существенно высшая частота объективного ответа на лечение, более длинное время к прогрессу заболевания и более длинный период выживаемости сравнительно со стандартной терапией. Другие клинические исследования, которые проводили с участием пациенток с раком молочной железы и поражениям лимфатических узлов, которые получали адъювантную терапию паклитакселом или не получали ни одной химиотерапии после четырех курсов доксорубицину и циклофосфамиду, продемонстрировали значительное снижение риска рецидивов заболевания и снижения риска летальных последствий сравнительно с больными, которые лечились только по схеме АЦ(антрациклин/циклофосфамид). В подгруппе пациентов с гормон-рецептор-негативними опухолями и с неизвестным статусом рецепторов снижения риска рецидивов заболевания было выраженнее, чем в подгруппе пациентов с гормон-рецептор-позитивними опухолями. Следовательно, адъювантная терапия с использованием паклитакселу может считаться альтернативой удлинению длительности лечения по схеме АЦ.

Безопасность и эффективность применения паклитакселу как терапии первой линии для лечения метастатического рака молочных желез изучали в двух клинических исследованиях. В первом исследовании сравнивали применение комбинации доксорубицин/паклитаксел со стандартной схемой(5-фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид). Медиана выживаемости свидетельствовала в пользу применения паклитакселу в комбинации из доксорубицином сравнительно со стандартной схемой. Частота случаев полной ремиссии была также выше в группе, где применяли паклитаксел. Все результаты относительно эффективности в дальнейшем были подтверждены данными независимого маскируемого анализа. Во втором базовом исследовании безопасность и эффективность паклитакселу изучали в комбинации из трастузумабом(пациенты с метастатическим раком молочной железы, которые раньше получали адъювантную терапию антрациклинами). Эффективность применения трастузумабу в комбинации из паклитакселом у пациентов, которые не получали предыдущую адъювантную терапию антрациклинами, не была доказана. Однако комбинация трастузумабу и паклитакселу для лечения пациентов, которые раньше получали лечение антрациклинами, продемонстрировала значительные преимущества комбинации паклитакселу и трастузумабу относительно времени прогресса, частоты объективного ответа и длительности ответа сравнительно с монотерапией паклитакселом. Наиболее существенным токсичным явлением, отмеченным на фоне комбинации паклитакселу и трастузумабу, была дисфункция сердца(см. раздел "Побочные реакции"). В других исследованиях было продемонстрировано, что схемы с применением паклитакселу имеют меньшее влияние на развитие таких побочных явлений как периферическая нейропатия и потеря аппетита.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитакселу в плазме крови.

Фармакокинетику паклитакселу изучали после введения препарата в дозах 135 мг/м2 и 175 мг/м2 в течение 3 и 24 часов. Средняя длительность периода полувыведения во время терминальной фазы представляла 3‑52,7 часы, а средний общий клиренс из организма - 11,6‑24 л/год/м2; общий клиренс имеет тенденцию к снижению при высших концентрациях паклитакселу в плазме крови. Средний объем распределения в равновесном состоянии варьировал от 198 л/м2 до 688 л/м2, что указывает на интенсивное внесосудистое распределение та/або связывание с тканями. При инфузии длительностью 3 часы фармакокинетика паклитакселу имела нелинейный характер. В случае увеличения дозы препарата на 30 % (из 135 мг/м2 до 175 мг/м2 поверхности тела) показатели максимальной концентрации в плазме крови и АUC повышались соответственно на 75 % и 81 %.

Абсорбция. После введения внутривенной дозы 100 мг/м2 в виде трехчасовой инфузии 19 пациентам с саркомой Капоші, средний показатель Сmax представлял 1,530 нг/мл(диапазон: 761‑2860 нг/мл), а средний показатель AUC равнялся 5,619 нг·год/мл(диапазон: 2,609‑9,428 нг·год/мл). Клиренс представлял 20,6 л/год/м2(диапазон: 11-38), а объем распределения - 291 л/м2(диапазон: 121-638). Терминальный период полувыведения в среднем представлял 23,7 часы(диапазон: 12-33). Колебания уровня системного действия паклитакселу для каждого больного были минимальны. При численных курсах лечения кумуляции паклитакселу не наблюдается.

Распределение. Исследование in vitro свидетельствуют что 89‑98 % препарату находятся в связанном состоянии с белками плазмы крови человека. Присутствие циметидину, ранитидину, дексаметазону или дифенгидрамину не влияет на связывание паклитакселу с белками.

Метаболизм и выведение. Метаболизм паклитакселу у человека окончательно не исследован. С мочой в неизмененном виде выводится от 1,3 % до 12,6 % от общей введенной дозы, которая свидетельствует об экстенсивном непочечном клиренсе. Паклітаксел метаболизуеться главным образом в печенке и выводится преимущественно с желчью. Вероятно, что паклитаксел метаболизуеться преимущественно под действием ферментов цитохрома Р450. После введения паклитакселу, меченого радиоактивным изотопом, в среднем 26 %, 2 % и 6 % радиоактивности выводилось с калом в виде 6α-гидроксипаклитакселу, 3'‑р‑гидроксипаклитакселу и 6α‑3'p‑дигидроксипаклитакселу соответственно. Образование этих гидроксилировал метаболитив катализируется изоферментами CYP2C8, CYP3A4, а также CYP2C8 и CYP3A4 в сочетании.

Влияние нарушений функций почек или печенки на метаболизм паклитакселу при проведении трехчасовой инфузии не изучали. Фармакокінетичні показатели, полученные у одного пациента, который находился на гемодиализе и получал паклитаксел в дозе 135 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых инфузий, не отличались от показателей у пациентов, которым не проводили процедуру гемодиализа.

В клинических исследованиях с одновременным применением паклитакселу и доксорубицину время распределения и выведения доксорубицину и его метаболитив были длительными. Общее содержимое доксорубицину в плазме крови в случае введения паклитакселу сразу потом доксорубицину был на 30 % выше, чем в случае 24‑часового интервала между препаратами.

Для использования Паклітакселу в комбинации с другими препаратами необходимо пересмотреть короткие характеристики цисплатину или трастузумабу для ознакомления с информацией об использовании этих лекарственных средств.

Клинические характеристики

Показание

· Рак яичников :

- препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации из цисплатином при распространенной форме рака яичников или при остаточных опухолях после лапаротомии размером больше 1 cм;

- препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.

· Рак молочной железы :

− адъювантное лечение пациентов с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами;

− первичная химиотерапия мисцевопоширеного или метастатического рака молочной железы в комбинации из антрациклинами или из трастузумабом в случае выявленной имуногистохимичним методом сверхэкспрессии рецептора эпидермального фактора роста человека II типа(онкопротеину HER‑2),(уровень 3+) или же при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;

− монотерапия метастатического рака молочной железы после неэффективной стандартной терапии.

· Распространенный немелкоклеточный рак легких(комбинированная химиотерапия из цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения та/або лучевой терапии).

· Саркома Капоші(СК) у больных СПИДОМ(в случае неэффективности предыдущей терапии липосомальными антрациклинами).

Противопоказание

· Гиперчувствительность к паклитакселу или к другим компонентам препарата(особенно к макроголглицеролу рицинолеату).

· Нейтропения(начальное количество нейтрофилов < 1,5×109/л, в случае саркомы Капоші количество нейтрофилов < 1×109/л), тромбоцитопения(< 100×109/л).

· Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоші.

· Тяжелые нарушения функции печенки.

· Период беременности или кормления груддю(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Особенные меры безопасности

Инструкции медицинскому персоналу

При работе из Паклітакселом-Тева, как и с другими цитотоксическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Беременным женщинам не следует работать с цитотоксическими препаратами. Приготовлением растворов для инфузий должен заниматься подготовленный персонал в специально отведенной зоне с сдержкой всех правил асептики.

Необходимо пользоваться защитными перчатками. Следует избегать попадания растворов паклитакселу на кожу и слизистые оболочки. Если это все же случилось, пораженные участки кожи следует промыть водой с мылом. В этих местах возможное поколювання, жар и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистые оболочки их необходимо тщательным образом промыть водой. При вдыхании растворов паклитакселу возможны одышка, боль в груди, печиння в горле и тошнота.

При хранении закрытых флаконов в холодильнике или в замороженном состоянии возможное выпадение осадка, который растворяется после незначительного стряхивания или без него при нагревании к комнатной температуре. Это не влияет на качество препарата. Если раствор остается мутным или в случае выявления нерастворенного осадка такие флаконы подлежат утилизации.

Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, которые были в контакте из паклитакселом, необходимо уничтожать согласно установленной процедуре утилизации отходов, которые содержат цитотоксические вещества.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Официальных исследований из изучения медикаментозного взаимодействия паклитакселу не проводили.

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитакселу.

При комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином рака яичника паклитаксел рекомендуется вводить перед цисплатином. В таком случае профиль безопасности таков же, как и при монотерапии паклитакселом. Если же паклитаксел вводить потом цисплатину, наблюдается более тяжелая миелосупресия, а клиренс паклитакселу снижается приблизительно на 20 %. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, которые получают комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицину и его активных метаболитив может снижаться при сокращении периода времени между введением паклитакселу и доксорубицину, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 часы потом доксорубицину.

Метаболизм паклитакселу частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 цитохрома Р450. Таким образом, в связи с отсутствием исследований взаимодействия следует с осторожностью одновременно применять паклитаксел с препаратами, известными как ингибиторы СYР2С8 и СYР3А4(например кетоконазол или другие противогрибковые препараты имидазола, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, клопидогрель, циметидин, ритонавир, саквинавир, индинавир и нелфинавир) через возможность увеличения токсичности паклитакселу за счет повышения дозирования. Одновременное применение паклитакселу с препаратами, известными как индукторы СYР2С8 или СYР3А4(например рифампицин, карбамазепин, фенитоин, ефавиренз, невирапин) не рекомендованное в связи с возможностью снижение эффективности через снижение экспозиции паклитакселу.

Исследование фармакокинетики паклитакселу у больных с саркомой Капоші, которые получали сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитакселу при одновременном применении нелфинавиру и ритонавиру, но не индинавиру. Информации относительно взаимодействия паклитакселу с другими ингибиторами протеазы недостаточно, потому паклитаксел необходимо с осторожностью применять пациентам, которые получают сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

Особенности применения

Лечение Паклітакселом-Тева необходимо осуществлять под надзором квалифицированного врача, который имеет опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических препаратов. Поскольку возможное возникновение тяжелых реакций гиперчувствительности, в наличии должно быть соответствующее реанимационное оборудование.

Учитывая возможность екстравазации, рекомендовано тщательным образом контролировать зону инфузии на предмет инфильтрации при введении препарата.

Перед введением паклитакселу, с целью предупреждения тяжелых реакций гиперчувствительности, пациентам необходимо получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H2‑рецепторов. При комбинированном приложении вместе с цисплатином Паклітаксел-Тева следует вводить перед введением цисплатину.

Тяжелые реакции гиперчувствительности

Тяжелые реакции гиперчувствительности, которые характеризуются одышкой, которая требует применение бронхолитичних средств; артериальной гипотензией, которая нуждается соответствующего лечения, ангионевротическим отеком и генерализуемой крапивницей наблюдаются менее чем у 1 % пациента, который лечился паклитакселом после проведения премедикаци. Вероятно, что эти реакции опосредствованы гистамином. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности инфузию паклитакселу следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторно таким пациентам паклитаксел не следует назначать. Такие второстепенные симптомы как гиперемия или другие кожные реакции не нуждаются прекращения терапии.

Подавление функции костного мозга

Подавление функции костного мозга(преимущественно нейтропения) является главным дозолимитуючим фактором. Во время лечения Паклітакселом-Тева необходимо часто определять количество форменных элементов крови(не менее два раза на неделю). Повторные введения препарата позволяются лишь после увеличения количества нейтрофилов до уровня ³ 1,5×109/л(³ 1,0×109/л у больных саркомой Капоші), а тромбоцитов - ³ 100×109/л(³ 75×109/л у больных саркомой Капоші). Сообщалось, что большинство пациентов с саркомой Капоші получали гранулоцитарный колониестимулюючий фактор(G - CSF).

Пациентам, в которых во время курса лечения паклитакселом наблюдается тяжелая нейтропения(количество нейтрофилов < 0,5×109/л в течение 7 суток и больше) или нейтропенический сепсис, дозу паклитакселу, что применяется в следующих курсах лечения, следует уменьшать(см. раздел "Способ применения и дозы").

Тяжелые нарушения проводимости сердца

Тяжелые нарушения проводимости сердца при лечении Паклітакселом-Тева наблюдались редко. В случае значительных нарушений проводимости следует назначать соответствующее лечение, а во время следующих введений паклитакселу следует проводить непрерывный мониторинг работы сердца. Во время введения паклитакселу возможное развитие артериальной гипотензии, гипертензии и брадикардии. Обычно у пациентов нет жалоб, и в целом эти состояния не нуждаются лечения. Во всех других пациентов рекомендуется часто контролировать главные показатели состояния организма, особенно в первый час введения паклитакселу. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдались у пациентов с немелкоклеточным раком легких, чем с раком молочной железы или яичников. Сообщалось об одном случае сердечной недостаточности, связанной с паклитакселом, у больного СПИДОМ с саркомой Капоші.

При применении паклитакселу в комбинации из доксорубицином или трастузумабом для первичного лечения метастатического рака молочной железы следует мониторувати сердечную функцию. Перед тем как принять решение о применении вышеупомянутой комбинации, пациенту следует провести кардиологическое обследование, включая сбор анамнеза, медицинский обзор, ЭКГ, эхокардиограмму та/або мультипроекционное изотопное исследование сердца. Функцию сердца следует контролировать и в дальнейшем во время лечения(например раз в три месяца). Мониторинг может помочь выявить пациентов, в которых развивается сердечная дисфункция. В таком случае следует тщательным образом оценить совокупную дозу(мг/м2) антрациклину при принятии решения о частоте оценки сердечной функции. Если обследование выявило ухудшение сердечной функции, даже бессимптомное, следует оценить пользу от дальнейшего лечения и риск возникновения возможных сердечных расстройств, иногда необоротных. При применении дальнейшего лечения проверку сердечной функции следует осуществлять чаще(например каждые 1‑2 курсы лечения). Более детальная информация приведена в инструкциях для медицинского применения доксорубицину и трастузумабу.

Периферическая нейропатия

Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, ее тяжелые формы наблюдаются редко. В тяжелых случаях рекомендуется снижать на 20 % все следующие дозы паклитакселу(у больных саркомой Капоші - на 25 %). У пациентов с немелкоклеточным раком легких или раком яичников, которые получали лечение первой линии, при применении паклитакселу в виде трехчасовой инфузии в комбинации из цисплатином тяжелая нейротоксичность наблюдалась чаще сравнительно с отдельным применением паклитакселу и циклофосфамиду, со следующим применением цисплатину.

Тяжелые нарушения функции печенки

Паклітаксел не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки, поскольку повышается риск токсичного влияния препарата, в частности миелосупресии
ІІІ‑ІV степени. Нет доказательств того, что токсичность паклитакселу повышается в случае застосуваня трехчасовой инфузии пациентам с умеренными нарушениями функции печенки. При более длительном введении паклитакселу пациентам с нарушением функции печенки умеренной и тяжелой степени отмечалось усиление миелосупресии. Состояние пациентов следует внимательно контролировать относительно развития тяжелой миелосупресии(см. раздел "Способ применения и дозы"). Четких рекомендаций относительно коррекции доз препарата больным с нарушениями функции печенки легкой или средней степени тяжести и больным с холестазом нет из-за недостаточного количества данных. Не следует назначать паклитаксел пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки.

Псевдомембранозный колит

Редко при лечении паклитакселом сообщалось о развитии псевдомембранозного колита

в том числе у пациентов, которые не получали сопутствующей антибиотикотерапии. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистуючеи диареи в процессе или вскоре по завершению курса лечения паклитакселом.

Тяжелый мукозит

У пациентов с саркомой Капоші редко отмечался тяжелый мукозит. Если такие реакции появляются, дозу паклитакселу следует уменьшить на 25 %.

Інтерстиційна пневмония

Наблюдается у пациентов, которые параллельно проходят курс лучевой терапии.

Другие застереженя

Поскольку паклитаксел содержит этанол, следует учитывать его возможное влияние на ЦНС и другие возможные эффекты.

Паклітаксел содержит макроголу глицерилрицинолеат, который может вызывать тяжелые аллергические реакции.

Следует избегать внутриартериального введения паклитакселу, поскольку в исследованиях местной переносимости у животных после внутриартериального введения наблюдались тяжелые тканевые реакции.

Поскольку паклитаксел проявляет тератогенные, эмбриотоксические и мутагенные свойства, пациентам репродуктивного возраста та/або их партнерам следует пользоваться средствами контрацепции по меньшей мере в течение 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Информация о лечении паклитакселом беременных женщин отсутствует. Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел может вредно влиять на плод, потому его не следует назначать в период беременности. Женщинам следует пользоваться контрацептивными средствами, чтобы предотвратить беременности в период лечения паклитакселом и немедленно информировать врача, если беременность все же наступила.

Кормление груддю.

Неизвестно, или проникает паклитаксел в грудное молоко человека. Паклітаксел противопоказанный женщинам, которые кормят груддю. На период лечения паклитакселом кормления груддю следует прекратить.

Фертильность.

Поскольку существует риск развития бесплодия, мужчинам перед лечением паклитакселом следует проконсультироваться относительно криоконсервации спермы.

По завершению лечения паклитакселом женщинам и мужчинам репродуктивного возраста та/або их партнерам следует применять контрацепцию в течение как минимум 6 месяцы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В период лечения паклитакселом необходимо воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами, которые требуют повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. Необходимо учитывать, что препарат содержит спирт, а некоторые побочные реакции могут негативно влиять на способность руководить транспортными средствами и работать с механизмами.

Способ применения и дозы

К началу лечения Паклітакселом-Тева всем пациентам необходимо получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H2‑рецепторов по такой схеме:

Таблица 1.

* Например, хлорфенамин 10 мг внутривенно.

Через возможность развития тяжелых реакций гиперчувствительности должны иметься в наличии соответствующие препараты симптоматической терапии.

Раствор паклитакселу необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем со встроенными мембранными фильтрами с размером пор ≤ 0,22 мкм.

Как препарат первой линии терапии рака яичников.

В соответствии с длительностью инфузии рекомендуются две дозы Паклітаксел-Тева :

- паклитаксел в дозе 175 мг/м2 поверхности тела вводить путем внутривенной инфузии длительностью 3 часы, потом вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2. Интервал между курсами лечения - 3 недели;

- паклитаксел в дозе 135 мг/м2 поверхности тела вводить в виде 24‑часовой внутривенной инфузии, потом вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2. Интервал между курсами лечения - 3 недели.

Как препарат второй линии терапии рака яичников. Паклітаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий. Обычно следует назначать не больше 4 курсов с интервалами 3 недели.

Адъювантная химиотерапия при рака молочной железы. Паклітаксел следует назначать после терапии антрациклинами или циклофосфамидами. Паклітаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий. Проводить 4 курсы с интервалами 3 недели.

Химиотерапия первой линии рака молочной железы. При применении в комбинации из доксорубицином(50 мг/м2 поверхности тела) паклитаксел вводить через 24 часы после введения доксорубицину. Рекомендованная доза паклитакселу - 220 мг/м2 поверхности тела, которую вводить путем трехчасовых внутривенных инфузий. Интервал между курсами лечения - 3 недели.

При применении в комбинации из трастузумабом рекомендованная доза паклитакселу, что представляет 175 мг/м2, вводится путем внутривенных инфузий длительностью 3 часы. Интервал между курсами - 3 недели. Инфузию паклитакселу можно начинать следующих суток после введения первой дозы трастузумабу или сразу после введения повторных доз трастузумабу, если предыдущая доза трастузумабу хорошо переносилась(детальнее относительно дозирования трастузумабу см. инструкцию препарата трастузумаб).

Химиотерапия второй линии рака молочной железы. Паклітаксел рекомендуется вводить в дозе
175 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий. Интервал между курсами лечения - 3 недели.

Химиотерапия распространенного немелкоклеточного рака легкие. Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклітаксел вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий, потом - применять цисплатин в дозе 80 мг/м2 поверхности тела. Интервал между курсами лечения - 3 недели.

Химиотерапия саркомы Капоші у больных СПИДОМ. Рекомендованная доза препарата представляет
100 мг/м2 поверхности тела, которое вводится путем трехчасовых внутривенных инфузий через каждые 2 недели. Следующие дозы паклитакселу следует корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью пациента.

Повторные введения паклитакселу возможны лишь после увеличения количества нейтрофилов до уровня 1,0×109/л, а тромбоцитов - до уровня ³ 75×109/л. Больным, в которых наблюдалась тяжелая нейтропения(количество нейтрофилов были ниже 0,5×109/л в течение 7 дней и больше) или тяжелая периферическая нейропатия или мукозит(3 степени тяжести или выше), следующие дозы паклитакселу следует уменьшать на 25 % (до 75 мг/м2 поверхности тела).

Коррекция дозы в течение лечения больных с метастатическим раком молочной железы, раком яичников и немелкоклеточным раком легких. Повторные введения паклитакселу возможны лишь после увеличения количества нейтрофилов до уровня ³ 1,5×109/л, а тромбоцитов - до уровня
³ 100×109/л. Больным, в которых наблюдалась тяжелая нейтропения(количество нейтрофилов были ниже 0,5×109/л в течение 7 дней и больше) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы следует уменьшать на 20 % (для больных с немелкоклеточным раком легких и при терапии первой линии рака яичников) или на 25 % (для больных с метастатическим раком молочной железы и раком яичников). Пациентам, в которых во время лечения паклитакселом наблюдается мукозит

( 2 степени тяжести или выше), следующие дозы паклитакселу следует уменьшать на 25 %.

Лечение пациентов с нарушениями функции печенки.

Недостаточно данных относительно коррекции дозирования для больных с нарушениями функции печенки легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки не следует назначать паклитаксел.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек.

Недостаточно данных относительно коррекции дозирования для больных с нарушениями функции почек.

Приготовление раствора для внутривенных инфузий.

Перед применением концентрат для приготовления раствора для инфузий Паклітаксел-Тева необходимо развести, сдерживаясь правил асептики, 0,9 % раствором хлорида натрия, 5 % раствором глюкозы или в смеси 5 % раствора глюкозы и 0,9 % раствора хлорида натрия или в растворе Рінгера, который содержит в своем составе 5 % раствор глюкозы к конечной концентрации 0,3‑1,2 мг/мл. Готовы к применению растворы для инфузий могут быть мутными, что предопределенно составом основы-носителя. Фильтрация не ликвидирует мутность. Раствор паклитакселу необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с размером пор ≤ 0,22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Сообщалось о случаях выпадения осадка во время инфузии паклитакселу, что обычно возникали в конце 24-часового периода введения. Невзирая на то, что причина такого выпадения осадка не была установлена, возможно, он появляется в результате перенасыщенности разведенного раствора. С целью снижения риска выпадения осадка Паклітаксел должен быть использован как можно быстрее после разведения; при этом следует избегать чрезмерного взбалтывания, вибраций или стряхивания раствора. Перед использованием инфузионные системы следует тщательным образом промыть. Во время инфузии необходимо регулярно проверять внешний вид раствора и при выявлении осадка следует прекратить введение препарата.

Чтобы минимизировать вилужування диетилгексилфталату(DEHP) из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида, разведенные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, которые не содержат ПВХ(бутылках из стекла, полипропилена, мешках из полипропилена, полиолефина) и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из поливинилхлорида, это не вызывает значительного вилужування DEHP.

Рекомендации относительно хранения препарата после открытия флакона.

После открытия флакона перед розведенням:химична и физическая стабильность концентрата для приготовления раствора для инфузий продемонстрирована в течение 28 дней при температуре не выше 25 °C.

С микробиологической точки зрения, после первого открытия концентрированный раствор для инфузий можно хранить до 28 дней при температуре не выше 25 °C. Ответственность за длительность и условия хранения концентрата для раствора для инфузий после открытия флакона несет пользователь(медицинский персонал).

После разведения: химическая и физическая стабильность приготовленного раствора для инфузий была продемонстрирована в течение 27 часов при хранении за температуры 25 °С в случае разведения в смеси, которая состоит из 0,9 % раствора хлорида натрия для инфузий и 5 % раствора глюкозы или в смеси, которая состоит из 5 % раствора глюкозы и раствора Рінгера.

При разведении препарата в 5 % растворе глюкозы для инфузий или в 0,9 % растворе хлорида натрия для инфузий химическая и физическая стабильность приготовленного раствора для инфузий хранится в течение 14 суток при хранении за температуры 5 °С и 25 °С.

С микробиологической точки зрения, приготовленный раствор для инфузий может храниться не больше 27 часов при температуре 25 °С. Однако, если разведенный раствор не вводить сразу, ответственность за длительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь(медицинский персонал). Готовы к применению растворы не следует охлаждать, поскольку при этом может образовываться осадок.

Деть.

Безопасность и эффективность применения паклитакселу детям не установлены.

Не рекомендуется применять препарат детям(в возрасте до 18 лет).

Передозировка

В случае передозировки следует немедленно прекратить применение препарата и установить тщательный мониторинг по состоянию пациента. Лечение должно быть направлено на преодоление таких основных токсичных явлений как подавление функции костного мозга, периферическая нейропатия и воспаление слизистых оболочек(мукозит).

Следует проводить симптоматическую терапию с контролем содержимого форменных элементов крови и состояния жизненно важных функций организма. Антидот к паклитакселу неизвестен.

В случае применения в педиатрической практике передозировки может быть связано с острой токсичностью этанола.

Побочные реакции

Частота и интенсивность побочных эффектов у больных раком яичника, раком молочной железы и немелкоклеточным раком легкие существенно не отличаются.

Побочные реакции при монотерапии паклитакселом

Самым распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является подавление функции костного мозга : тромбоцитопения; анемия(частота эпизодов и тяжесть анемии зависят от начальных уровней гемоглобина). Сообщалось о тяжелой нейтропении(< 0,5×109/л), которая не ассоциировала с фебрильними эпизодами.

Периферическая нейропатия может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после следующих введений паклитакселу. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабляется или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Имеющаяся нейропатия в результате предыдущей терапии не является противопоказанием к лечению паклитакселом.

Из исследований известно, что периферическая нейропатия возникала чаще и в более тяжелой форме на фоне трехчасовой инфузии паклитакселу в дозе 175 мг/м2, чем при инфузии паклитакселу в дозе 135 мг/м2 в течение 24 часов в комбинации из цисплатином. Был выявлен очевидный рост частоты тяжелой нейротоксичности у пациентов с немелкоклеточным раком легких и карциномой яичников при лечении инфузией паклитакселу в течение 3 часов с дальнейшим введением цисплатину.

Артралгия или миалгия наблюдались в 60 % пациентов, иногда в тяжелой форме.

Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможными летальными последствиями(гипотензия, которая требует терапевтического вмешательства; ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, которые требуют применение бронходилататорив, генерализуемая крапивница); незначительные реакции гиперчувствительности, главным образом приливы и сыпи, которые не требуют терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

Местные реакции - в местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная екстравазация может повлечь целлюлит. Сообщалось о лущении та/або отслоениях кожи, которые иногда были связаны с екстравазациею. Возможные изменения пигментации кожи. Есть одиночные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей екстравазации паклитакселу после следующих введений препарата.

В некоторых случаях начало реакции в месте инфузии наблюдалось непосредственно во время долговременной инфузии или через 7-10 дни.

Аллопеция. Аллопеция наблюдалась в > 87 % пациенты, начало ее был внезапным. Выраженная потеря волос ожидается в ≥ 50 % пациентов с аллопецией.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, тахикардия, усиленное сердцебиение, синкопальное состояние, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, кардиомиопатия, аритмия, экстрасистолия, асимптоматичная вентрикулярная тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминиею, артериальная гипотензия, вазодилатация(приливы), артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит, флебит; очень редко - фибрилляция передсердь, суправентрикулярна тахикардия, шок.

Инфекции и инвазия : инфекции(преимущественно мочевого тракта и верхних отделов дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в одиночных случаях - с летальным следствием; гриппоподобный синдром, тяжелые инфекции, септический шок, пневмония, перитонит, сепсис.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : миелосупресия, тяжелая нейтропения, анемия, тромбоцитопения, тяжелая лейкопения, кровотечения, нейтропеническая лихорадка, тяжелая анемия, редко - фебрильна нейтропения, острый миелоидний лейкоз, миелодиспластичний синдром. Сообщалось о возникновении синдрома дисеминованого внутрисосудистого свертывания крови(ДВЗ‑синдром), часто в сочетании с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Со стороны иммунной системы: незначительные реакции гиперчувствительности(преимущественно гиперемия и сыпи), реакции гиперчувствительности замедленного типа, серьезные реакции гиперчувствительности, которые требуют принятие терапевтических мер(в частности гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистрес‑синдром, генерализуемая крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конечностях, усиленное потовыделение и артериальная гипертензия), редко - анафилактические реакции, анафилактический шок(включая реакции гиперчувствительности с летальным следствием).

Со стороны обмена веществ, метаболизма : анорексия, потеря или увеличение массы тела; синдром лизиса опухоли.

Психиатрические расстройства: состояние спутывания сознания.

Со стороны нервной системы: нейропатия(преимущественно периферическая нейропатия), парестезия, сонливость, депрессия, тяжелая нейропатия(преимущественно периферическая), нервозность, бессонница, нарушение мышления, гипокинезия, нарушение поступи, гипестезия, искажение вкуса, проворная нейропатия(что проявляется в умеренно выраженной слабости дистальных мышц), вегетативная нейропатия(что приводит к паралитической непроходимости кишечнику и ортостатической гипотензии), большие эпилептические нападения(grand mal), конвульсии, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

Со стороны органов зрения : сухость глаз, послабления зрения, дефект поля зрения, поражения зрительного нерва та/або нарушения зрения(мигающая скотома), особенно у пациентов, которые получали дозы выше рекомендованных, макулярный отек, фотопсия, плавающее помутнение стекловидного тела.

Со стороны органов слуха и равновесия : ототоксичные поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : носовое кровотечение, дыхательная недостаточность, эмболия легочной артерии, фиброз легких, интерстицийна пневмония, одышка, плевральное потовыделение, кашель, легочная гипертензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, блюет, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе, ощущение сухости в ротовой полости, язвы ротовой полости, мелена, диспепсия, запор, непроходимость кишечнику, перфорация кишечнику, ишемический колит, острый панкреатит; редко - эзофагит, мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, нейтропенический колит, асциты, гипогидратация.

Со стороны гепатобилиарной системы: возможны значительные повышения уровней печеночных ферментов(АСТ, АЛТ), щелочной фосфатазы и билирубну. Сообщалось о случаях некроза печенки, печеночной энцефалопатии(иногда с летальным следствием).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : аллопеция, транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи, сухость кожи, акнет, изменения цвета ногтей, зуд, сыпи, эритема, отек, синдром Стівенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформна эритема, ексфолиативний дерматит, крапивница, онихолизис(пациентам, которые получают паклитаксел, необходимо носить одежду с длинными рукавами и длинные штаны для защиты от солнца рук и ног), фолликулит, склеродермия.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : артралгия, миалгия, боль в костях, судороги в ногах, миастения, боль в спине, системная красная волчанка.

Со стороны почек и сечевидильной системы : дизурия, почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения : астения, боль, отеки, включая периферические и отеки лица, реакции в месте инъекций(включая локализованный отек, боль, эритему, индурацию, слабость, потерю цвета и отек кожи; случайная екстравазация может повлечь целлюлит, фиброз кожи и некроз кожи); боль в груди, повышение температуры тела, озноб, дегидратация, общее недомогание.

Лабораторные показатели: значительное повышение уровней ферментов печенки : АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы, значительное повышение уровня билирубина, повышения уровня креатинина крови.

У пациентов с раком молочной железы, которые получали паклитаксел в составе адъювантной терапии с применением АЦ, чаще наблюдались такие симптомы как выражена нейросенсорная токсичность, реакции гиперчувствительности, артралгия/миалгия, анемия, инфекции, лихорадка, тошнота/блюющего и диарея, чем у пациентов, которые лечились лишь по схеме АЦ. Хотя частота этих побочных реакций была сравненной с такой при применении лишь паклитакселу.

Побочные реакции при комбинированной химиотерапии

Нейротоксичность, главным образом периферическая нейропатия, наблюдается чаще и является тяжелее при вливании 175 мг/м2 паклитакселу в течение 3 часов, чем при вливании 135 мг/м2 в течение 24 часов, когда паклитаксел применять в комбинации из цисплатином.

У больных раком яичников, которые получали химиотерапию первой линии паклитакселом путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксичных эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупресии были ниже в группе, которая получала паклитаксел путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином сравнительно с группой, которая получала циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитакселу в дозе 220 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий через 24 часы после введения доксорубицину в дозе 50 мг/м2 поверхности тела сравнительно со стандартной терапией 5-фторурацилом(500 мг/м2), доксорубицином(50 мг/м2) и циклофосфамидом(500 мг/м2) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и блюет при терапии паклитакселом(220 мг/м2) и доксорубицином(50 мг/м2) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Частично это может объясняться применением кортикостероидов.

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота отмеченных ниже нежелательных эффектов(независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом : сердечная недостаточность, инфекции, озноб, лихорадка, кашель, сыпи, артралгия, тахикардия, диарея, артериальная гипертензия, носовые кровотечения, акнет, простой герпес, случайные травмы, ринит, синусит, реакции в местах инъекции. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сравненной. Нарушения сократительной способности сердца наблюдались в 15 % больных метастатическим раком молочной железы, которые получали доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и в 10 % больных, которые получали стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом(схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности представляла < 1 % как при лечении паклитакселом, так и в сочетании с доксорубицином, и при стандартной терапии по схеме FAC. В случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, которые раньше получали антрациклини, были выше, чем при монотерапии паклитакселом.

У пациентов, которые получали одновременно радиотерапию, наблюдался радиационный пневмонит.

Побочные реакции у больных СПИДОМ с саркомой Капоші

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печенки, частота и тяжесть нежелательных эффектов у пациентов с саркомой Капоші и больных с другими солидными опухолями, которые получали монотерапию паклитакселом, была аналогичной.

Подавление функции костного мозга было главным дозолимитуючим токсичным эффектом. Самым существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. Также наблюдались следующие побочные реакции: тяжелая нейтропения, нейтропеническая лихорадка, сепсис, тромбоцитопения, кровотечения, анемия, повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазы, печеночных трансаминаз(АСТ и АЛТ).

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

Несумісніть

Макроголу глицерилрицинолеат, что входит в состав препарата, может вилужувати диетилгексилфталат(DEHP) из пластифицированного поливинилхлорида. Интенсивность этого процесса зависит от длительности действия и концентрации масла рицины. Поэтому при разведении, хранении и введении препарата следует пользоваться оборудованием, которое не содержит поливинилхлорида.

Не применять с другими растворителями, кроме отмеченных в разделе "Способ применения и дозы".

Упаковка

По 5 мл или 16,7 мл, или 50 мл в флаконах. По 1 флакону в картонной пачке. Каждый флакон покрыт прозрачным защитным слоем TevaGuard, который обеспечивает дополнительную защиту рук персонала при контакте с флаконом.

Категория отпуска. За рецептом.

Производители.

Фармахемі Б.В.

АО Фармацевтический завод ТЕВА.

Местонахождение производителей и адреса мест осуществления их деятельности

Ул. Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нидерланды.

Н- 2100 Годолло, ул. Танчич Міхалі 82, Венгрия.