Лейковорин-Тева

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЛЕЙКОВОРИН-ТЕВА
(LEUCOVORIN-TEVA)

Состав

действующее вещество: кислота фолинова;

1 мл раствора содержит кислоты фолиновой(в виде кальция фолинату) 10 мг;

вспомогательные вещества: натрию хлорид, натрию гидроксид 1 N, кислота хлористоводородная разведена 1 N, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: от почти бесцветного к желтому цвету прозрачный раствор, практически свободный от частей.

Фармакотерапевтична группа.

Средства, которые применяются для устранения токсичных эффектов противоопухолевой терапии.

Код АТХ V03A F03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Кальцию фолинат - кальциевая соль 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты. Он есть активным метаболитом фоллиевой кислоты и важным коферментом, необходимым для синтеза нуклеиновых кислот.

Кальцию фолинат часто применяют для профилактики токсичных эффектов или нейтрализации действия антагонистов фоллиевой кислоты(в частности метотрексату). Кальцию фолинат и антагонисты фолатов конкурируют за один мембранный транспортер, благодаря чему стимулируется отток антагонистов фолатов. Кальцию фолинат также защищает клетки от действия антагонистов фоллиевой кислоты благодаря пополнению сниженного резерва фолатов в организме. Он является источником возобновленного тетрагидрофолату, благодаря чему может обходить блокаду антагонистов фолатов и выступать в качестве источника разных коферментних форм фоллиевой кислоты.

Кальцию фолинат также часто применяют как биохимический модулятор для повышения цитотоксической активности 5-фторурацилу. 5-фторурацил ингибуе тимидилатсинтазу(ключевой фермент, который участвует в биосинтезе пиримидина), а кальцию фолинат усиливает ингибування тимидилатсинтази благодаря увеличению внутриклеточного запаса фолатов, вследствие чего стабилизируется комплекс 5-фторурацил-тимидилатсинтаза и повышается цитотоксическая активность.

Фармакокинетика.

При внутримышечном введении водного раствора системная биодоступность кальция фолинату сравнена с биодоступностью при внутривенном введении, однако максимальная концентрация в плазме крови(Сmах) при этом ниже.

Кальцию фолинат являются рацематом. Активным энантиомером является L- форма(L- формилтетрагидрофолат, L- 5-формилтетрагидрофолат). Главным метаболитом кислоты фолиновой есть 5-метилтетрагидрофолиева кислота, трансформация происходит преимущественно в печенке и слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта.

Объем распределения кальция фолинату неизвестен. Максимальная концентрация исходного соединения(фолиновой кислоты, D/L- формилтетрагидрофолиевой кислоты) в плазме крови достигается через 10 минуты после внутривенного введения.

Период полувыведения представляет 32-35 минуты для активной L- формы и 352-485 минуты для неактивной D- формы.

Период полувыведения активных метаболитив представляет около 6 часов(при внутривенном и внутримышечном введении).

80-90 % дозы екскретуеться с мочой(в виде 10-формилтетрагидрофолату и других неактивных метаболитив), 5-8 % дозы екскретуеться с калом.

Клинические характеристики

Показание

· Как защитное средство для профилактики токсичного действия метотрексату при его приложении в средних и высоких дозах;

· как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фоллиевой кислоты;

· в составе комбинированной терапии из 5-фторурацилом(как биохимический модулятор активности 5-фторурацилу);

· для лечения мегалобластной анемии, предопределенной дефицитом фоллиевой кислоты, а также профилактики и лечения дефицита фолатов при невозможности перорального приема фоллиевой кислоты.

Противопоказание

· Гиперчувствительность к кальцию фолинату или к другому компоненту препарата.

· Злокачественная анемия и другие виды анемий, предопределенные дефицитом витамина В12.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лейковорин-Тева в высоких дозах может ослаблять противосудорожное действие фенобарбитала, фенитоину, сукцинимиду и примидону и увеличивать частоту эпилептических нападений, особенно у детей(поскольку фолаты принадлежат к кофакторам, которые интенсифицируют печеночный метаболизм, уровни ферментных индукторов противосудорожных препаратов в плазме крови могут снижаться). Лейковорин-Тева может усиливать токсичные эффекты 5-фторурацилу, что нуждается коррекции дозы последнего. Лейковорин-Тева в высоких дозах может снижать эффективность метотрексату при его интралюмбальному введении.

В случае одновременного введения кальция фолинату с антагонистом кислоты фоллиевой(например, ко-тримоксазол, пириметамин) действие последнего может быть снижена или полностью нейтрализована.

Особенности применения

Кальцию фолинат нужно вводить лишь внутримышечно или внутривенно.

Запрещается интратекальне применение препарата. Сообщалось о летальных случаях при интратекальному передозировке фоллиевой кислоты.

Общие предостережения

Кальцию фолинат следует применять из метотрексатом или 5-фторурацилом лишь под непосредственным надзором врача, который имеет опыт применения онкологических химиотерапевтических препаратов.

Применение кальция фолинату может маскировать симптомы злокачественной анемии или других анемий, предопределенных дефицитом витамина В12.

Много цитотоксических лекарственных средств - прямых или непрямых ингибиторов синтеза ДНК - приводят к макроцитозу(гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Подобный макроцитоз не стоит лечить фоллиевой кислотой.

У пациентов с эпилепсией, которых лечат фенобарбиталами, дифенилом, примидоном и сукцинимидами, существует риск увеличения частоты нападений в связи со снижением концентраций антиэпилептических препаратов в плазме крови. Рекомендован клинический мониторинг, возможно, контроль концентраций в плазме крови и, в случае необходимости, регулирование дозирования антиэпилептических препаратов во время введения кальция фолинату и после его прекращения.

Кальцию фолинат/5-фторурацил

Кальцию фолинат может увеличить риск токсичности 5-фторурацилу, особенно у пациентов пожилого возраста или ослабленных больных. Самыми частыми проявлениями является лейкопения, воспаление слизистых оболочек, стоматиты та/або диарея, которые могут ограничивать дозирование препарата. Если кальцию фолинат и 5-фторурацил применять в комбинации, дозу последнего нужно уменьшать больше, чем при монотерапии 5-фторурацилом.

Не нужно ни начинать, ни продолжать комбинированное лечение 5-фторурацилом/кальцием фолинатом пациентов с симптомами гастроинтестинальной токсичности, невзирая на ее тяжесть, к полному исчезновению всех симптомов. Поскольку диарея может быть признаком гастроинтестинальной токсичности, за такими больными следует наблюдать к полному исчезновению симптомов, поскольку возможно быстрое клиническое ухудшение, которое приводит к летальному следствию. При наличии диареи та/або стоматита рекомендуется уменьшить дозу 5-фторурацилу к полному исчезновению симптомов. Особенно к подобным видам токсичности склонные люди пожилого возраста и пациенты с низкой физической работоспособностью в связи с заболеванием. Поэтому во время лечения подобных пациентов им нужно уделять особенное внимание.

Лечение пациентов пожилого возраста и больных, которые раньше прошли предыдущую радиотерапию, рекомендовано начинать со сниженной дозы 5-фторурацилу.

Не рекомендуется смешивать кальций фолинат и 5-фторурацил в одной внутривенной инъекции или инфузии.

Нужно контролировать уровни кальция у пациентов, которые проходят комбинированное лечение 5-фторурацилом/кальцием фолинатом, и, в случае необходимости, если уровень кальция низкий, нужно он вводить дополнительно.

Кальцию фолинат/метотрексат

Кальцию фолинат не влияет на негематологическую токсичность метотрексату, а именно - нефротоксичность, которая возникает в результате выделения метотрексату но/метаболиту ли в почках. У больных с отсроченной экскрецией метотрексату может развиться оборотная почечная недостаточность и все токсичные реакции, связанные с метотрексатом. Наличие существующей раньше или спровоцированной введением метотрексату почечной недостаточности потенциально связана с отсроченной экскрецией метотрексату и может усилить потребность в повышенном дозировании или пролонгированном применении кальция фолинату.

Нужно избегать чрезмерных доз кальция фолинату, поскольку это может нарушить противоопухолевую активность метотрексату, особенно в опухолях ЦНС, где кальцию фолинат накапливается после повторных курсов введения.

При развитии резистентности к метотрексату вследствие ухудшения мембранного транспорта также развивается резистентность к кальцию фолинату, поскольку оба вещества переносятся одной и той же транспортной системой.

При передозировке антагонистов кислоты фоллиевой лечения Лейковорином-Тева нужно начинать как можно раньше, поскольку эффективность антитоксинного действия препарата при назначении в поздний срок передозировки снижается.

Когда наблюдается клиническая токсичность или отклонение лабораторных показателей от нормы, всегда нужно принимать во внимание то, что пациент принимает другие лекарственные средства, которые вступают во взаимодействие из метотрексатом(например, препараты, которые могут препятствовать выведению метотрексату или связыванию с альбумином сыворотки крови).

Замедление элиминации метотрексату может быть связано с задержкой жидкости(отеки, асцит, плеврит), почечной недостаточностью или неадекватной гидратацией во время лечения. В таких случаях показано более длительное применение Лейковорину-Тева в высоких дозах. При назначении Лейковорину-Тева в дозах, которые превышают рекомендованные для перорального приема, препарат следует вводить внутривенно.

Для детализации относительно снижения токсичности метотрексату см. инструкцию к медицинскому применению метотрексату.

Применение в период беременности или кормления груддю

Клинические исследования в период беременности или кормления груддю не проводили. Также не проводили официальных исследований репродуктивной токсичности кальция фолинату. Нет сведений о стимуляции фоллиевой кислотой вредного влияния в случае ее приема в период беременности.

Если метотрексат или другие антагонисты фоллиевой кислоты назначать в период беременности или кормления груддю(что возможно лишь за суровыми показаниями, когда ожидаемая польза от терапии для матери явно перевешивает потенциальный риск для плода), то нет ограничений относительно применения кальция фолинату для профилактики побочных эффектов или нейтрализации токсичного действия метотрексату.

Применение 5-фторурацилу противопоказано в период беременности или кормления груддю; также это касается комбинированного применения кальция фолинату и 5-фторурацилу.

Более детальная информация по этому поводу приведена в инструкциях для медицинского применения метотрексату, других антагонистов фоллиевой кислоты и 5-фторурацилу.

На данное время нет сведений, или проникает кальцию фолинат в грудное молоко. Его можно применять в период кормления груддю в соответствии с терапевтическими показаниями.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Нет сведений о способности кальция фолинату влиять на управление автотранспортом или работу с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Исключительно для внутривенного и внутримышечного введения.

Не допускается интратекальне применения препарата.

В случае внутривенного введения позволяется вводить не больше 160 мг кальция фолинату за минуту в связи с наличием в растворе кальция.

Для внутривенной инфузии перед применением кальция фолинат можно развести 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы.

Кальціумфолінатний защита при терапии метотрексатом

Поскольку доза и схема использования кальция фолинату непосредственно зависят от дозы и способа применения метотрексату(в средних или высоких дозах), схема применения кальция фолинату устанавливается согласно протоколу лечения метотрексатом. Нижеозначенные указания могут служить примером режима дозирования для детей, взрослых и людей пожилого возраста.

Кальцию фолинат нужно вводить парентеральный пациентам с синдромом мальабсорбции или другими нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта, когда невозможно гарантировать энтеральную абсорбцию. Дозы свыше 25-50 мг нужно вводить парентеральный, учитывая эффект насыщения при абсорбции кальция фолинату в желудочно-кишечном тракте.

Кальціумфолінатний защита является необходимым при введении метотрексату в дозах выше 500 мг/м2 площади поверхности тела и целесообразным при применении доз метотрексату в диапазоне 100 - 500 мг/м2 площади поверхности тела.

Поскольку сопротивление антагонистам кислоты фоллиевой зависит от разных факторов, нет четких указаний относительно дозирования кальция фолинату в зависимости от дозы метотрексату.

Дозы и длительность терапии кальция фолинатом преимущественно зависит от типа и дозы метотрексату та/або проявлений симптомов токсичности. В целом первую дозу кальция фолинату 15 мг(6-12 мг/м2) следует вводить в течение 12-24 часов(не позже через 24 часы) после начала инфузии метотрексату.

Такую же дозу вводить каждые 6 часы в течение 72 часов. После введения нескольких парентеральных доз можно перейти на пероральный прием препарата.

В добавление к терапии кальция фолинатом, необходимо также принимать меры для обеспечения быстрой экскреции метотрексату(поддержание высокого уровня диуреза и олужнення мочи) как неотъемлемой части резервной терапии кальцием фолинатом. Мониторинг функции почек проводить путем ежедневного контроля уровня креатинина в сыворотке крови.

Через 48 часы после начала инфузии метотрексату нужно измерять его остаточный уровень в крови. Если он больше 0,5 мкмоль/л, дозу кальция фолинату нужно откорректировать в соответствии с таблицей ниже.

В комбинации из 5-фторурацилом

Применять разные режимы и дозирования; нет определенного оптимального дозирования.

Нижеследующие режимы применяли взрослым, в т.о. людям пожилого возраста, для лечения прогрессирующего или метастазирующего колоректального рака и приведены как пример. Данных относительно использования подобных комбинаций детям нет.

Режим введения каждые 2 недели: кальцию фолинату 200 мг/м2 методом внутривенной инфузии в течение 2 часов, потом болюсно 5-фторурацилу 400 мг/м2 и методом инфузии в течение 22 часов 5-фторурацилу 600 мг/м2 в течение 2 последовательных дней, каждые 2 недели на 1 и 2 сутки.

Режим введения еженедельно: кальцию фолинату 20 мг/м2 методом болюсной внутривенной инъекции или 200-500 мг/м2 как внутривенная инфузия в течение больше 2 часов, плюс 5-фторурацилу 500 мг/м2 как внутривенная болюсна инъекция в середине или в конце инфузии кальция фолинату.

Режим введения 1 раз в месяц: кальцию фолинату 20 мг/м2 методом болюсной внутривенной инъекции или 200-500 мг/м2 как внутривенная инфузия в течение больше 2 часов, после окончания которой немедленно ввести 5-фторурацилу 425 или 370 мг/м2 как внутривенная болюсну инъекция в течение 5 последовательных дней.

Для комбинированной терапии 5-фторурацилом необходимые корректировки дозирования 5-фторурацилу и периода между введениями препарата, которые могут зависеть от состояния пациента, клинической реакции и ограничивающей дозу токсичности, как указано в данных относительно 5-фторурацилу. Уменьшение дозирования кальцию фолинату не нужно.

Количество циклов повторения устанавливает врач.

Применения кальция фолинату как антидота антагонистов фоллиевой кислоты, триметрексату, триметоприму и пириметамину

Профилактика токсичных эффектов триметрексату : кальцию фолинат нужно вводить ежедневно в течение курса лечения триметрексатом да еще в течение 72 часов после введения его последней дозы. Кальцию фолинат можно вводить внутривенно в дозе 20 мг/м2 в течение 5-10 минут каждые 6 часы к общей суточной дозе 80 мг/м2 или перорально 4 разы на сутки по 20 мг/м2 через ровные промежутки времени. Суточную дозу кальция фолинату нужно корректировать в зависимости от гематологической токсичности триметрексату.

Лечение передозировки триметрексату : в случае передозировки(какое возможно при дозах триметрексату свыше 90 мг/м2 без сопутствующего применения кальция фолинату) терапию триметрексатом прекратить и ввести внутривенно кальцию фолинат в дозе 40 мг/м2 каждые 6 часы в течение 3 дней.

Профилактика токсичных эффектов триметоприму : после прекращения терапии триметопримом вводят кальцию фолинат в дозе 3-10 мг/сутки до нормализации гематологических показателей.

Профилактика токсичных эффектов пириметамину : при терапии высокими дозами пириметамину или длительном лечении низкими дозами назначать сопутствующую терапию кальция фолинатом в дозах 5-50 мг/сутки, в зависимости от количества форменных элементов в периферической крови.

Инъекционную форму кальция фолинату применять для лечения мегалобластной анемии, предопределенной дефицитом фоллиевой кислоты, а также для профилактики и лечения дефицита фолатов, когда невозможный или неэффективный пероральный прием фоллиевой кислоты(например, при парентеральном питании или при наличии тяжелого синдрома мальабсорбции).

Деть.

Кальцию фолинат применять детям как защитное средство для профилактики токсичного действия метотрексату, а также как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фоллиевой кислоты.

Передозировка

Не было сообщений об осложнениях у пациентов, которые получили значительно больше рекомендованную дозу. Избыточное количество кальция фолинату может свести на нет результат химиотерапии антагонистами фоллиевой кислоты.

Антидот лекарственных средств - антагонистов фоллиевой кислоты(триметрексату, триметоприму, пириметамину).

При передозировке 5-фторурацилу в сочетании с кальцию фолинатом необходимо принимать меры, рекомендованные при передозировке 5-фторурацилу.

Побочные реакции

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, в том числе анафилактоидни/анафилактические реакции и уртикария.

Психические нарушения: бессонница, ажитация и депрессия после приема высоких доз.

Со стороны пищеварительного тракта: нарушение со стороны пищеварительного тракта после приема высоких доз.

Неврологические нарушения: увеличение частоты нападений у больных эпилепсией.

Осложнение общего характера и реакции в месте введения : жар после введения кальция фолинату в виде раствора для инъекций.

Комбинированное введение из 5-фторурацилом

В целом профиль безопасности зависит от режима дозирования в комбинации из 5-фторурацилом, поскольку 5-фторурацил увеличивает токсичность.

Со стороны метаболизма и расстройства питания : гиперамониемия.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : недостаточность костного мозга, в том числе с летальным следствием.

Осложнение общего характера и реакции в месте введения : воспаление слизистой оболочки, в том числе стоматит и хейлит. Летальные случаи в результате мукозиту.

Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки : ладонно-подошвенная еритродизастезия.

Введение 1 раз в месяц.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота и блюет.

Осложнение общего характера и реакции в месте введения : выраженные воспаления слизистых оболочек.

5-фторурацил не усиливает другие неблагоприятные реакции(например, нейротоксичность).

Введение 1 раз в неделю

Со стороны пищеварительного тракта: тяжелая диарея и дегидратации, которые нуждаются госпитализации пациента, в одиночных случаях даже с летальным следствием. Каждый симптом, который указывает на диарею или воспаление слизистых оболочек(даже И степени), нуждается немедленного прекращения химиотерапии к полному исчезновению симптомов. Наиболее уязвимые к этим побочным эффектам пациенты пожилого возраста и ослаблены больные. Таким пациентам необходимо уделять особенное внимание.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2-8 °С в защищенном от света и недоступном для детей месте.

Несовместимость

Препарат не следует смешивать из дроперидолом, фторурацилом, фоскарнетом и метотрексатом(была выявленная несовместимость - выпадение осадка). Кальция фолинат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка

По 5 мл или по 10 мл, или по 20 мл, или по 30 мл, или по 50 мл препарата в флаконе.

По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

АО Фармацевтический завод ТЕВА.

Фармахемі Б.В.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Участок 2; H - 2100 Годолло, ул. Танчич Міхалі 82, Венгрия.

ул. Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нидерланды.