Паклимедак

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ПАКЛІМЕДАК

(PACLIMEDAC)

Состав

действующее вещество: паклитаксел;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит паклитакселу 6 мг;

вспомогательные вещества: масло рицина полиетоксилевана; этанол безводен; кислота лимонная, безводная.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, желтоватый, вязкий раствор.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты естественного происхождения. Таксани.

Код АТХ L01C D01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Паклітаксел являет собой новое протимикроканальцевий средство, которое способствует сбору микротрубочек из димеров тубулина, а также стабилизирует микротрубочки, предупреждая деполимеризацию. Данная стабильность приводит к ингибування нормальной динамической реорганизации сети микротрубочек, которая важна для жизненной интерфазы и митотических функций клетки. Кроме того, паклитаксел вызывает аномальные массивы или щепотки микротрубочек через цикл клетки и множественные астеры микротрубочек во время митозу.

Фармакокинетика.

Распределение

После внутривенного введения паклитаксел обнаруживает двофазове снижение уровней концентрации в плазме.

В исследованиях in vitro показано, что 89-98 % лекарственного средства связывается с белками сыворотки крови человека. Наличие циметидину, ранитидину, дексаметазону или дифенгидрамину не влияет на связывание паклитакселу с белками крови человека.

Средний объем распределения в фазе плато варьировал от 198 до 688 л/м2, указывая на обширное внесосудистое распределение та/або связывание тканями.

Индивидуальная переменчивость системного влияния паклитакселу была минимальной. Не зарегистрировано данных относительно аккумуляции паклитакселу при проведении множественных курсов лечения.

Биотрансформация

Фармакокинетика метаболизма паклитакселу у человека еще полностью не выяснена. Средние показатели для кумулятивного мочевого возобновления неизмененного лекарственного средства представляли от 1,3 до 12,6 % дозы, указывая на обширный непочечный клиренс. Печеночный метаболизм и клиренс желчи могут быть главными механизмами для диспозиции паклитакселу. Вероятно, паклитаксел метаболизуеться прежде всего ферментами цитохрома P450. После введения радиомеченого паклитакселу в среднем 26 %, 2 % и 6 % радиоактивности выводится с каловыми массами как 6a-гидроксипаклитаксел, 3 '- p- гидроксипаклитаксел и 6a-3 '- p- дигидроксипаклитаксел соответственно. Образование указанных гидроксилировал метаболитив катализируется CYP2C8, - 3A4, а также - 2C8 и - 3A4 соответственно.

Элиминация

Фармакокінетичні параметры паклитакселу определяли после 3 - и 24-часовой инфузии при применении доз 135 мг/м² и 175 мг/м² соответственно. В среднем конечный период полувыведения находился в диапазоне от 3 до 52,7 часа, а средние значения общего клиренса колебались от 11,6 до 24,0 л/год/м²; очевидно, что общий клиренс уменьшался с увеличением концентрации паклитакселу в плазме.

Линейность/нелинейность

При проведении 3-часовой инфузии увеличения дозы приводило к нелинейности фармакокинетичних параметров. При 30-процентном увеличении дозы от 135 мг/м² до 175 мг/м² максимальная концентрация в плазме(Cmax) и площадь под кривой зависимости "концентрация-время"(AUC 0 -∞) увеличивались на 75 % и 81 % соответственно.

Фармакокінетичні параметры у пациентов с саркомой Капоші

После внутривенного введения паклитакселу в дозе 100 мг/м² путем 3-часовой инфузии 19 пациентам с саркомой Капоші средняя Cmax представляла 1,530 нг/мл(диапазон 761-2,860 нг/мл), средняя AUC - 5,619 нг∙год/мл(диапазон 2,609-9,428 нг∙год/мл). Клиренс равнялся 20,6 л/год/м²(диапазон 11-38 л/год/м²), объем распределения представлял 291 л/м² (диапазон 121-638 л/м²). Конечный период полувыведения представлял в среднем 23,7 часы(диапазон 12-33 часы).

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью

Влияние почечной или печеночной дисфункции на фармакокинетични показатели после инфузии паклитакселу в течение 3 часов формально не исследовали. Фармакокінетичні параметры, полученные от одного пациента, которому при гемодиализе вводили инфузией 135 мг/м2 паклитакселу в течение 3 часов, были в пределах интервала параметров, определенных у пациентов, которые не находятся на гемодиализе.

Паклітаксел в комбинации с другими лекарственными средствами

В клинических испытаниях, где паклитаксел и доксорубицин вводили сопутствующий, распределение и элиминация доксорубицину и его метаболитив были пролонгированными. Общее содержимое доксорубицину в плазме крови было на 30 % выше, если паклитаксел вводили немедленно потом доксорубицину, чем после интервала 24 часы между введением лекарственных средств.

Клинические характеристики

Показание

Ø Рак яичников. Для терапии первой линии карциномы яичников паклитаксел показан в комбинации из цисплатином пациентам с прогрессирующим заболеванием или остаточной опухолью больше 1 см после лапаротомии.

Для терапии второй линии карциномы яичников паклитаксел показан для лечения карциномы яичника с метастазами после неудачного стандартного лечения препаратами, которые содержат платину.

Ø Рак молочной железы. При адъювантной терапии паклитаксел показан для лечения карциномы молочной железы с поражением лимфоузлов после лечения антрациклином и циклофосфамидом(AЦ). Следует рассматривать адъювантную терапию паклитакселом как альтернативу пролонгированному лечению AЦ.

Паклітаксел показан для начального лечения локальной прогрессирующей карциномы молочной железы или карциномы молочной железы с метастазами как в комбинации из антрациклином для пациентов, которым подходит лечение антрациклином, так и в комбинации из трастузумабом для пациентов с гиперэкспрессией HER - 2 на уровне 3+ по результатам имуногистохимичних исследований и для пациентов, которым лечение антрациклином не подходит.

Паклітаксел применяется для лечения метастатического рака молочной железы, если стандартная терапия препаратами антрациклинового ряда противопоказанная или оказалась неэффективной.

Ø Распространенный немелкоклеточный рак легких. Комбинированная химиотерапия из цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и(или) лучевой терапии.

Ø Саркома Капоші у больных СПИДОМ: паклитаксел показан для лечения пациентов с прогрессирующей, связанной со СПИДОМ, саркомой Капоші, у которых было неэффективным предыдущее лечение липосомальным антрациклином.

Противопоказание

Ø Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата, особенно масла рицины полиоксиетилеваной.

Ø Паклітаксел не следует применять для лечения больных с начальным содержимым нейтрофилов менее 1,5 × 109 /л(менее 1 × 109 /л для больных саркомой Капоші).

Ø Нарушение функции печенки.

Ø Вирусные инфекции, заболевания сердечно-сосудистой системы.

Особенные меры безопасности. При работе из паклитакселом, как и с другими химиотерапевтическими препаратами, необходимая осторожность. Приготовлением растворов должен заниматься подготовленный персонал в асептических условиях в специально отведенном помещении. Необходимо пользоваться защитными перчатками. Следует избегать попадания растворов паклитакселу на кожу и слизистые оболочки. Если это все же случилось, пораженные участки кожи следует промыть водой с мылом. В этих местах возможное поколювання, жар и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистые оболочки их необходимо тщательным образом промыть водой. При вдыхании растворов паклитакселу возможны одышка, боль в груди, печиння в горле и тошнота.

Хранение нераспечатанных флаконов в холодильнике может приводить к появлению осадка, который опять растворяется при небольшом стряхивании флакона или без него при достижении комнатной температуры. Это явление не влияет на качество препарата. Следует выбросить флакон, если раствор остается мутным или если в нем остается нерастворимый осадок.

При многократном отборе концентрата из флакона препарат хранит микробиологическую, физическую и химическую стабильность до 28 суток при температуре 25 °C. Потребитель отвечает за другие условия относительно хранения данного препарата.

Не рекомендовано применение стержня или иглы для флаконов, поскольку они могут повредить пробку, которая приводит к потере стерильности.

Приготовление раствора для инфузий. Концентрат для раствора для инфузий нужно разводить в асептических условиях 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы, или 5 % раствором глюкозы в 0,9 % растворе натрия хлорида, или 5 % раствором глюкозы в растворе Рінгера к конечной концентрации 0,3-1,2 мг/мл.

Химическая и физическая стабильность разведенного раствора при температуре 25 °C хранится в течение 72 часов.

С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не используется немедленно, по продолжительности и условиям его хранения должен следить пользователь.

Готовы к применению растворы для инфузий могут быть мутными, что предопределенно составом растворителя. Фильтрование не устраняет эту мутность. Раствор для инфузии необходимо вводить через встроенный в инфузионную систему мембранный фильтр с порами размером ≤ 0,22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Приходили одиночные сообщения о выпадении осадка в растворе для инфузий в процессе введения(обычно в конце 24-часового периода введения). Хотя точные причины образования осадка не были выяснены, вероятно, это явление обусловлено перенасыщением раствора для инфузий. Для снижения риска образования осадка раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после разведения и избегать чрезмерных сотрясений, вибраций и взбалтывания. Инфузионную систему следует тщательным образом промыть перед использованием. В процессе введения необходимо регулярно контролировать внешний вид раствора и при выявлении осадка прекращать инфузию.

Для того, чтобы минимизировать влияние на пациентов ДEГФ(ди-(2-етилгексил) фталату), который может выщелачиваться из инфузионных мешков, систем и другого медицинского оборудования из поливинилхлорида(ПВХ), разведенный раствор паклитакселу для инфузий следует хранить в флаконах, которые не содержат ПВХ(стеклянных, полипропилене), или пластиковых контейнерах(полипропилене, полиолефиновом), и вводить через инфузионные системы с полиэтиленовым покрытием. Использование фильтров(например, Ivex - 28â) с небольшими входными и исходными отверстиями из ПВХ не приводит к значимому выщелачиванию ДEГФ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

На клиренс паклитакселу не влияет предыдущее лечение циметидином.

Рекомендовано вводить паклитаксел перед введением цисплатину при терапии паклитакселом первой линии карциномы яичников. Если паклитаксел вводят перед введением цисплатину, профиль безопасности паклитакселу согласуется с профилем безопасности при монотерапии. Если паклитаксел вводят после введения цисплатину, у пациентов наблюдается более тяжелая миелосупресия и уменьшение клиренсу паклитакселу приблизительно на 20 %. При лечении паклитакселом и цисплатином может увеличиваться риск поражения почек, как это наблюдалось при монотерапии цисплатином в онкогинекологии.

Элиминация доксорубицину и его активных метаболитив может уменьшаться, если паклитаксел и доксорубицин вводят через маленький промежуток времени, потому паклитаксел для начального лечения карциномы молочной железы с метастазами необходимо вводить через 24 часы после введения доксорубицину.

Метаболизм паклитакселу катализируется, в частности, изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 цитохрома Р450. Таким образом, при отсутствии фармакокинетичного исследования взаимодействия следует соблюдать осторожность при введении паклитакселу одновременно с известными подавителями CYP2C8 или CYP3A4(например, кетоконазолом и другими производными имидазола, эритромицином, флуоксетином, гемфиброзилом, клопидогрелем, циметидином, ритонавиром, саквинавиром, индинавиром и нелфинавиром), поскольку токсичность паклитакселу может расти через увеличение экспозиции. Назначение паклитакселу одновременно с известными индукторами CYP2C8 или CYP3A4(например рифампицином, карбамазепином, фенитоином, ефавирензом, невирапином) не рекомендуется через снижение эффективности паклитакселу.

Исследование применения препарата у больных саркомой Капоші, которые получали множественные сопутствующие препараты, свидетельствуют о том, что системный клиренс паклитакселу был значительно ниже в присутствии нелфинавиру и ритонавиру, но не индинавиру. Нет достаточной информации относительно взаимодействия с другими ингибиторами протеазы, потому паклитаксел необходимо вводить с осторожностью пациентам, которые получают ингибиторы протеазы как сопутствующее лечение.

Особенности применения

Лечение паклитакселом следует осуществлять под надзором квалифицированного онколога, который имеет опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможны серьезные реакции гиперчувствительности, в наличии должно быть соответствующее реанимационное оборудование.

Через возможность екстравазации во время введения препарата рекомендуется тщательным образом наблюдать по месту инфузии относительно признаков возможной инфильтрации.

Перед введением паклитакселу пациентам необходимо назначить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторів.

Паклітаксел следует вводить к цисплатину при их комбинированном приложении.

Тяжелые реакции гиперчувствительности с одышкой, артериальной гипотензией(что нуждались соответствующего лечения), ангионевротическим отеком и генерализуемой крапивницей наблюдались менее чем в 1 % больных, которые получали паклитаксел после адекватной премедикации. Вероятно, эти реакции есть гистаминопосередкованими. В случае появления тяжелых реакций гиперчувствительности применения препарата необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем не следует повторно вводить препарат.

Мієлосупресія(преимущественно нейтропения) является главным токсичным эффектом, который ограничивает дозу препарата. Во время лечения необходимо контролировать содержимое клеток крови не менее 2 раз на неделю. Повторное введение препарата допускается лишь после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×109/л(≥ 1,0×109/л в случае саркомы Капоші), а тромбоцитов - до уровня ≥ 100×109/л(≥ 75×109/л в случае саркомы Капоші). Во время клинических исследований большинство больных с саркомой Капоші получали гранулоцитарный колониестимулюючий фактор(ГКСФ).

Тяжелые нарушения проводимости сердца во время лечения паклитакселом отмечались очень редко. При их появлении необходимо назначить соответствующее лечение, а в случае дальнейшего введения препарата следует проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Во время введения паклитакселу возможное развитие артериальной гипотензии, артериальной гипертензии и брадикардии. Рекомендуется наблюдать за жизненно важными функциями организма, особенно в течение первого часа инфузии паклитакселу. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких чаще, чем у больных раком молочной железы или яичников. Во время клинических исследований был один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоші, больного СПИДОМ.

Когда паклитаксел применяют в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы, необходимо контролировать функцию сердца. Больные, которым планируется такая комбинированная терапия, перед началом лечения должны проходить тщательное кардиологическое обследование, которое включает ЭКГ и ЕхоКГ-дослідження, а также MUGA- сканирования. В процессе лечения контроль функции сердца необходимо регулярно повторять(например, каждые 3 месяцы). Такой мониторинг дает возможность вовремя выявить развитие нарушений функции сердца. Частота контроля желудочковой функции должна определяться кумулятивной дозой антрациклинив(в мг/м2 поверхности тела). Если результаты свидетельствуют об ухудшении функции сердца, даже бессимптомные, необходимо тщательным образом взвешивать потенциальную пользу от продолжения лечения и возможный риск повреждения сердца, иногда необоротного. В случае продолжения комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца(каждые 1-2 курсы).

Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, тяжелая нейропатия развивается редко. В серьезных случаях рекомендуется снижать все следующие дозы паклитакселу на 20 % (на 25 % в случае саркомы Капоші). Тяжелая нейротоксичность чаще возникала у пациентов с немелкоклеточным раком легких и раком яичников при химиотерапии первой линии из паклитакселом в виде 3-часовой инфузии в комбинации из цисплатином, чем у пациентов, которые получали только паклитаксел или циклофосфамид с дальнейшим введением цисплатину.

У пациентов с нарушениями функции печенки риск токсичных эффектов(в частности миелосупресии III - IV степени тяжести) более высок. При введении паклитакселу путем 3-часовых инфузий не наблюдается усиления токсичных эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печенки. Однако при более длительном введении паклитакселу у больных с нарушениями функции печенки от умеренных к тяжелым может наблюдаться выраженная миелосупресия. Пациенты должны находиться под пристальным надзором врача через возможность выявления признаков развития глубокой миелосупресии. На сегодня недостаточно данные для разработки рекомендации относительно коррекции дозирования для больных с нарушениями функции печенки легкой или средней степени тяжести. Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует.

Поскольку Паклімедак содержит этанол, необходимо учитывать его возможное влияние на центральную нервную систему.

Необходимо принимать все меры для предотвращения внутриартериального введения паклитакселу, поскольку на животных оказывались тяжелые тканевые реакции после него внутриартериального введения.

Отмечались одиночные случаи псевдомембранозного колита, в частности у больных без сопутствующей терапии антибиотиками. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике тяжелой или персистуючеи диарее под время или вскоре после лечения паклитакселом.

При сочетании химиотерапии паклитакселом с лучевой терапией в участке легких, независимо от их последовательности, наблюдались случаи развития интерстициального пневмонита.

У больных с саркомой Капоші редко были тяжелые воспаления слизистых оболочек. В случае тяжелых реакций дозы паклитакселу снижают на 25 %.

Препарат содержит масло рицину полиетоксилевану, которая может вызывать тяжелые аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

На сегодняшний день не зарегистрировано сообщений относительно применения паклитакселу у беременных женщин. Как и все цитотоксические лекарственные средства, паклитаксел может представлять потенциальный риск для плода в ходе лечения беременных женщин. Паклітаксел противопоказанный во время беременности. Пациентам-женщинам не рекомендуется начинать ребенка во время лечения паклитакселом, также следует немедленно информировать своего врача, если во время лечения паклитакселом женщина забеременеет.

Сексуально активным пациентам детородного возраста та/або их партнерам следует использовать средства контрацепции в течение по крайней мере 6 месяцы после лечения паклитакселом.

Период кормления груддю

Неизвестно, или проникает паклитаксел в грудное молоко человека. Паклітаксел противопоказанный женщинам, которые кормят груддю. Следует прекратить кормление груддю на период лечения паклитакселом.

Фертильность

Паклітаксел в экспериментах уменьшал фертильность крыс.

Пациентам мужского пола следует проконсультироваться относительно криоконсервации спермы к началу лечения паклитакселом через потенциальный риск бесплодия.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не проводилось исследований относительно изучения способности препарата влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Через наличие в составе препарата алкоголя стоит избегать управления автомобилем или другими механизмами после применения препарата.

Способ применения и дозы

Дозирование

Перед началом лечения паклитакселом для всех пациентов следует осуществить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H2, например, по схемам, приведенным в таблице 1.

Таблица 1

* 8-20 мг для больных саркомой Капоші;

** эквивалент антигистаминного средства(например, хлорфенирамин).

Способ применения

Паклітаксел следует вводить сквозь встроенный в катетер микропористый мембранный фильтр с размером отверстий £ 0,22 мкм.

Рак яичников

Терапия первой линии рака яичников.

Рекомендуют комбинированную схему паклитакселу и цисплатину. В зависимости от длительности инфузии рекомендуют применение двух доз паклитакселу :

- 175 мг/м2 паклитакселу вводят путем внутривенной инфузии на протяжении 3 часов с дальнейшим введением 75 мг/м2 цисплатину, терапию повторяют с интервалом 3 недели;

- 135 мг/м2 паклитакселу в виде инфузии в течение 24 часов, со следующим введением 75 мг/м2 цисплатину, с интервалом 3 недели между курсами лечения.

Терапия второй линии рака яичников.

Рекомендованная доза паклитакселу представляет 175 мг/м2 для введения в течение 3 часов, с интервалом 3 недели между курсами лечения.

Рак молочной железы

Адъювантная химиотерапия карциномы молочной железы.

Рекомендованная доза паклитакселу представляет 175 мг/м2 для введения в течение 3 часов, с интервалом 3 недели в ходе 4 курсов лечения после лечения AЦ.

Терапия первой линии карциномы молочной железы.

Если паклитаксел применяют в комбинации из доксорубицином(50 мг/м2), то паклитаксел следует вводить через 24 часы после введения доксорубицину. Рекомендованная доза паклитакселу представляет 220 мг/м2 для внутривенного введения в течение 3 часов, с интервалом 3 недели между курсами лечения. В комбинации из трастузумабом рекомендованная доза паклитакселу представляет 175 мг/м2 для внутривенного введения в течение 3 часов, с интервалом 3 недели между курсами лечения. В комбинации из трастузумабом введения паклитакселу в виде инфузии можно начинать через день после введения первой дозы трастузумабу или непосредственно после введения следующей дозы трастузумабу, если предыдущая доза трастузумабу хорошо переносилась пациентом.

Терапия второй линии карциномы молочной железы.

Рекомендованная доза паклитакселу представляет 175 мг/м2 для введения в течение 3 часов, с интервалом 3 недели между курсами лечения.

Распространенный немелкоклеточный рак легких.

Рекомендованная доза паклитакселу представляет 175 мг/м2 для введения в течение 3 часов, со следующим введением 80 мг/м2 цисплатину, с интервалом 3 недели между курсами лечения.

Химиотерапия саркомы Капоші(СК) у больных СПИДОМ.

Рекомендованная доза паклитакселу представляет 100 мг/м2 для введения в виде внутривенной инфузии в течение 3 часов каждые 2 недели.

Следует вводить дозы паклитакселу согласно индивидуальной переносимости каждого пациента.

Не следует проводить лечение паклитакселом повторно до тех пор, пока количество нейтрофилов не будет представлять ³ 1,5 × 109/л(³ 1 ×109/л для больных на СК), а количество тромбоцитов не будет представлять ³ 100 × 109/л(³ 75 × 109/л для больных на СК). Если у пациентов развивается тяжелая нейтропения(количество нейтрофилов < 0,5 × 109/л в течение 7 дней или больше) или тяжелая периферическая нейропатия, для дальнейших курсов лечения дозу следует уменьшить на 20 % (на 25 % - для больных на СК).

Пациенты с нарушенной функцией печенки. Неполные доступные на настоящее время данные дают возможность рекомендовать коррекцию доз данного препарата для пациентов с поражениями печенки легкой или средней степени.

Пациентам с тяжелым нарушением функции печенки не следует назначать паклитаксел.

Деть.

Паклітаксел не рекомендуется для лечения детей в возрасте до 18 лет через недостаточность клинического опыта относительно безопасности и эффективности его приложения.

Передозировка

Антидот при передозировке паклитакселу неизвестен. Обычно ожидаемыми осложнениями при передозировке являются миелосупресия, периферическая нейропатия и мукозит. Пациенту необходимо обеспечить постоянный врачебный контроль, включая контроль формулы крови.

Лечение: симптоматическая, детоксикационная терапия.

Побочные реакции

Если не указано другое, частота и тяжесть зарегистрированных побочных эффектов были в целом подобны у пациентов, которые получали паклитаксел для лечения карциномы яичников или молочной железы, или ДРЛ. Возраст не влиял на ни один из наблюдаемых видов токсичности.

Мієлосупресія является наиболее распространенным побочным эффектом. Тяжелая нейтропения(< 0,5 × 109/л) наблюдалась в 28 % пациентов, но случаев лихорадки не зарегистрировано. Только у 1 % пациента наблюдалась тяжелая нейтропения в течение ≥ 7 дней. Тромбоцитопения наблюдалась в 11 % пациентов. У 3 % пациентов уровень количества тромбоцитов представлял < 50 × 109/л как минимум один раз в течение данного исследования. Анемия наблюдалась у 64 % пациентов, но она была тяжелой(Hb < 5 ммоль/л) только в 6 % пациентов. Частота и тяжесть анемии связаны с базовыми показателями гемоглобина.

Сообщалось о синдроме дисеминованого внутрисосудистого свертывания крови(ДВЗ-синдром), часто в сочетании с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Нейротоксичность, в основном периферическая нейропатия, вероятно, возникает часто и является более тяжелым побочным эффектом, который развивается при инфузии 175 мг/м2 паклитакселу в течение 3 часов(в 85 % случаи - нейротоксичность, в 15 % случаи - тяжелая), чем при инфузии 135 мг/м2 паклитакселу в течение 24 часов(в 25 % случаи - периферическую нейропатию, в 3 % - тяжелая) в комбинации паклитакселу из цисплатином. Выявленный очевидный рост частоты тяжелой нейротоксичности у пациентов с ДРЛ и карциномой яичников при лечении инфузией паклитакселу в течение 3 часов с дальнейшим введением цисплатину. Периферическая нейропатия может возникать в течение первого курса лечения, а состояние может ухудшаться с повышением системного контакта из паклитакселом. Периферическая нейропатия требовала прекращения лечения паклитакселом в нескольких случаях. Сенсорные симптомы улучшаются или уменьшаются в течение нескольких месяцев после прекращения введения паклитакселу. Имеющаяся нейропатия в результате предыдущего лечения не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Артралгию или миалгию наблюдали в 60 % пациентов, и в 13 % пациентов она была тяжелой.

Серьезные реакции гиперчувствительности с возможным летальным результатом(определены как артериальная гипотензия, которая нуждается лечение, ангионевротический отек, синдром острой дыхательной недостаточности, которая нуждается лечения бронходилататорами, или генерализуемая крапивница) наблюдались у 2 пациентов(< 1 % всех пациентов). У 34 % пациентов(17 % всех курсов лечения) возникали легкие реакции гиперчувствительности. Такие легкие реакции, преимущественно приливы и высыпания, не нуждались лечения или отмены паклитакселу.

Реакции в месте инъекции при внутривенном введении могут привести к местному отеку, боли, эритеме и затвердению. Кровоизлияния могут привести к целлюлиту. Зарегистрировано несколько сообщений о лущении та/або отслоении кожи, связанные с кровоизлиянием. Также может изменяться цвет кожи. Зарегистрированные отдельные сообщения о кожных реакциях, так называемых местных зажигательных реакциях в участке предыдущих кровоизлияний после введения паклитакселу в другом месте. Доныне не существует специфического лечения реакций транссудации.

Аллопеция, которая начиналась внезапно, наблюдалась в 87 % пациентов. Выраженная потеря ≥50 % волос ожидается для большинства пациентов, у которых уже была аллопеция.

В таблице 2 приведен перечень побочных эффектов, которые сопровождали монотерапию паклитакселом в виде инфузии в течение 3 часов при метастатической болезни(клиническое исследование на 812 пациентах), и побочных эффектов, о которых сообщалось в ходе постмаркетингового применения* паклитакселу.

Частота побочных эффектов представлена ниже в соответствии со следующими критериями: очень часто(³ 1/10), часто(³ 1/100 и < 1/10), нечасто(³ 1/1000 и < 1/100), редко(³ 1/10000 и < 1/1000), очень редко(<1/10000), частота неизвестна(невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 2

У пациентов с раком молочной железы, которые получали паклитаксел для адъювантной терапии после лечения AЦ, наблюдались нейротоксичность, аллергические реакции, артралгия/миалгия, анемия, инфекция, лихорадка, тошнота/блюющего и диарея чаще сравнительно с пациентами, которые получали только AЦ. Частота этих побочных реакций согласовалась с монотерапией паклитакселом, как сообщалось выше.

Комбинированное лечение

Зарегистрированная высшая частота и более тяжелая форма нейротоксичности, артралгии/миалгии и гиперчувствительности у пациентов, которые получали паклитаксел в виде 3‑часовой инфузии со следующим введением цисплатину при химиотерапии первой линии карциномы яичников, чем в тех, кого лечили циклофосфамидом со следующим введением цисплатину. Мієлосупресія возникает не так часто и является легче при инфузии паклитакселу в течение 3 часов со следующим введением цисплатину, сравнительно с лечением циклофосфамидом со следующим введением цисплатину.

При химиотерапии первой линии рака молочной железы с метастазами наблюдались более тяжелые случаи нейтропении, анемии, периферической невропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи. Чаще указанные случаи возникали, если паклитаксел(220 мг/м2) вводили 3-часовой инфузией через 24 часы после введения доксорубицину(50 мг/м2) сравнительно со стандартным лечением ФДЦ(500 мг/м2 5-фторурацилу, 50 мг/м2 доксорубицину, 500 мг/м2 циклофосфамиду). Реже наблюдали такие побочные эффекты как тошнота и блюет, и они были легче при схеме лечения паклитакселом(220 мг/м2) /доксорубицином(50 мг/м2) сравнительно со стандартной схемой лечения ФДЦ. Применение кортикостероидов, возможно, способствовало уменьшению количеству побочных эффектов, а также облегчению тошноты и блюет в группе, которая получала паклитаксел/доксорубицин.

При введении паклитакселу из трастузумабом в виде инфузии в течение 3 часов для лечения первой линии пациентов с карциномой молочной железы с метастазами следующие побочные эффекты зарегистрированы чаще, чем при монотерапии паклитакселом(без учета отношения к паклитакселу или трастузумабу) : сердечная недостаточность(8 % против 1 %), инфекция(46 % против 27 %), озноб(42 % против 4 %), лихорадка(47 % против 23 %), кашель(42 % против 22 %), высыпание(39 % против 18 %), артралгия(37 % против 21 %), тахикардия(12 % против 4 %), диарея(45 % против 30 %), артериальная гипертензия(11 % против 3 %), носовое кровотечение(18 % против 4 %), акнет(11 % против 3 %), простой герпес(12 % против 3 %), случайная травма(13 % против 3 %), бессонница(25 % против 13 %), ринит(22 % против 5 %), синусит(21 % против 7 %) и реакции в месте инъекции(7 % против 1 %). Некоторые из указанных отличий частоты могут быть отнесены к большему количеству и длительности курсов лечения комбинацией паклитакселу/трастузумабу сравнительно с монотерапией паклитакселом. Зарегистрированные сообщения о тяжелых побочных эффектах при применении подобных схем лечения паклитакселом/трастузумабом и при монотерапии паклитакселом.

При введении доксорубицину в комбинации из паклитакселом при лечении карциномы молочной железы с метастазами наблюдали атипичное сокращение сердца(уменьшение фракции выбросов левого желудочка ≥ 20 %) в 15 % пациентов сравнительно с 10 % пациенты, которые получали стандартную схему лечения ФДЦ. Застойную сердечную недостаточность наблюдали в < 1 % как при лечении паклитакселом/доксорубицином, так и при стандартном лечении ФДЦ. Введение трастузумабу в комбинации из паклитакселом у пациентов, которые предварительно получали антрациклини, показал рост частоты и тяжести сердечной дисфункции сравнительно с монотерапией паклитакселом. Все пациенты реагировали на соответствующее лечение, за исключением этих редких случаев.

Зарегистрированные сообщения о случаях радиационного пневмонита у пациентов, которые получали сопутствующую лучевую терапию.

Связанная со СПИДОМ саркома Капоші

За исключением гематологических и печеночных побочных эффектов, частота и тяжесть побочных эффектов в целом подобны у больных саркомой Капоші и пациентов, которые получали монотерапию паклитакселом для лечения других солидных опухолей.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы

Мієлосупресія была основным видом ограничивающей дозу токсичности. Нейтропения является важнейшим видом гематологической токсичности. Во время начального лечения тяжелая нейтропения встречается(< 0,5 × 109/л) в 20 % пациентов. В течение всего периода лечения тяжелую нейтропению наблюдали в 39 % пациентов. Нейтропению наблюдали в течение > 7 дни у 41 % пациента и в течение 30-35 дней в 8 % пациентов. В течение 35 дней данная нейтропения исчезала у всех обследованных пациентов. Частота нейтропении 4 степени тяжести, которая длилась > 7 дни, представляла 22 %.

Зарегистрировано сообщение о случаях нейтропенической лихорадки, связанной с лечением паклитакселом, в 14 % пациентов и в 1,3 % курсы лечения. Зарегистрированы 3 летальные случаи сепсиса(2,8 %) во время введения паклитакселу, которые были связаны с данным лекарственным средством.

В 50 % пациентов наблюдали тромбоцитопению, и она была тяжелой(< 50 × 109/л) в 9 % случаи. Только в 14 % возникало снижение количества тромбоцитов < 75 × 109/л, как минимум один раз в ходе лечения. Зарегистрированные сообщения о случаях кровотечения, связанного с паклитакселом, в < 3 % пациентов.

Анемию(Hb < 11 г/дл) наблюдали у 61 % пациента, и она была тяжелой(Hb < 8 г/дл) в 10 % случаи. 21 % пациента требовали трансфузии эритроцитов.

Гепатобіліарні расстройства

Среди пациентов(> 50 % принимали ингибитор протеазы) с функцией печенки с нормальными основными показателями у 28 % был повышенный уровень билирубина, в 43 % - повышенный уровень щелочной фосфатазы и в 44 % - повышенный уровень АСТ(СГОТ). Для каждого из указанных параметров роста было выраженным у 1 % случая.

Отчетность о подозреваемых нежелательных реакциях

Отчетность о подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства по получении регистрационного удостоверения имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Просьба к медицинским специалистам сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях согласно национальному законодательству.

Срок пригодности. 3 годы.

После открытия флакона : с микробиологической, химической и физической точки зрения препарат может храниться в течение максимум 28 дни при температуре 25 °C. Потребитель несет ответственность за длительность хранения к применению и условию хранения.

После разведения: показано, что разбавленный раствор для инфузий химически и физически стабильный в течение 72 часов при температуре 25 °C.

Не следует хранить разбавленные растворы в холодильнике.

С микробиологической точки зрения, разбавленный раствор необходимо использовать немедленно.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте.

Несовместимость

Вспомогательное вещество масло рицина полиетоксилевана может приводить к вымыванию ДEГФ из поливинилхлоридных(ПВХ) контейнеров в зависимости от времени контакта и концентрации. Таким образом, разбавленный раствор паклитакселу для инфузий следует хранить в емкостях, которые не содержат ПВХ.

Упаковка

По 5 мл(30 мг) или 16,7 мл(100 мг), или 50 мл(300 мг) в стеклянных флаконах типа I, из бромбутиловой резиновой пробкой, покрытой ПТФЕ. По 1 флакону в коробке из картона упаковочного.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпеціальпрепарате мбХ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия.