Инструкция по применению

СПЕКТРІЛА

(SPECTRILA)

Состав

действующее вещество: asparaginase;

1 флакон содержит 10 000 ОД аспарагинази*;

вспомогательное вещество: сахароза.

Одна единица(ОД) определяется как количество фермента, необходимое для высвобождения 1 мкмоль аммиака за минуту при рН 7,3 и температуре 37 °C.

После возобновления 1 мл содержит 2500 ОД аспарагинази.

* Производится клетками Escherichia coli методом рекомбинантных ДНК.

Врачебная форма. Порошок для концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый порошок.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Код ATХ L01X X02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Аспарагіназа катализирует гидролиз аспарагина к аспарагиновой кислоте и аммиаку. В отличие от здоровых клеток, лимфобластные клетки опухоли имеют очень ограниченные возможности для синтезирования аспарагина в результате значительно сниженного биосинтеза аспарагинсинтетази. Таким образом, они нуждаются аспарагина, который диффундирует из внеклеточного пространства. В результате разрушения аспарагина, вызванного аспарагиназой, синтез белка в лимфобластных клетках опухоли нарушается, при этом хранятся большинство здоровых клеток.

Аспарагіназа может также быть токсичной для здоровых клеток, которые быстро делятся и зависят в определенной степени от экзогенного поступления аспарагина.

В результате перепада концентрации аспарагина в поза- и внутрисосудистом пространстве уровни аспарагина во внесосудистом пространстве уменьшаются, в частности в спинномозговой жидкости.

В клинических испытаниях при участии детей с впервые выявленным острым лимфобластным лейкозом(исследование MC - ASP./ALL) было показано, что сразу после окончания инфузии аспарагинази средняя концентрация аспарагина в сыворотке крови уменьшалась(от премедикацийной концентрации, которая представляла около 40 мкМ, до уровня, низшего за нижний предел количественного определения биоаналитического метода(<0,5 мкМ)). Средняя концентрация аспарагина в сыворотке крови оставалась ниже за 0,5 мкМ непосредственно с момента окончания первой инфузии аспарагинази и по крайней мере три дня после последней инфузии. После этого уровни аспарагина в сыворотке крови опять увеличивались и возвращались к нормальным значениям в течение 1-3 недель.

Кроме аспарагина, аспарагиназа также способна расщеплять аминокислоту глютамин на глутаминовую кислоту и аммиак, однако с намного меньшей эффективностью. Клинические исследования аспарагинази показали, что на уровне глютамину незначительной мерой влияет очень высокая межиндивидуальная вариабельнисть. Сразу по завершению инфузии аспарагинази сывороточные уровни глютамину снижаются не более чем на 50% от уровня премедикации, который представлял около 400 мкМ, но быстро возвращаются к нормальным значениям в течение нескольких часов.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Аспарагіназа не всасывается в желудочно-кишечном тракте, потому Спектрілу нужно вводить внутривенно.

Распределение

Аспарагіназа распределяется в основном в пределах внутрисосудистого пространства. Средний объем распределения в равновесном состоянии представляет 2,47 л.

Аспарагіназа не проникает через гематоэнцефалический барьер в измеримых количествах.

Средняя максимальная концентрация аспарагинази в сыворотке крови представляет 2,324 ОТ/л(1,625-4,819 ОД/л). Максимальная концентрация аспарагинази(Cmax) в сыворотке крови достигается почти через 2 часы после окончания инфузии.

После повторного введения аспарагинази в дозе 5000 ОД/м2 каждого третьего дня уровень аспарагинази в сыворотке крови представляет от 108 до 510 ОД/л.

Биотрансформация

Метаболизм аспарагинази неизвестен, но считается, что он происходит путем распада внутри ретикулогистоцитарной системы под воздействием сывороточных протеаз.

Элиминация

Конечный период полувыведения аспарагинази представляет в среднем 25,8±9,9 год, диапазон от 14,2 до 44,2 часа

Данные доклинических исследований из безопасности

В доклинических исследованиях токсичности повторных доз и фармакологической безопасности препарата, которые проводились на крысах, не было выявлено особенной опасности для человека, за исключением незначительного, но существенного салуретичной действия при применении доз, ниже рекомендованных доз для пациентов с острым лимфобластным лейкозом. Кроме того, значение рН мочи и относительная масса почек были увеличены при экспозициях, которые существенно превышали максимальные экспозиции для человека, который указывает на малую значимость для клинического приложения.

Опубликованные данные исследований аспарагинази свидетельствуют о незначительном мутагенном, канцерогенном и кластогенном потенциале аспарагинази.

У некоторых видов животных, включая мышей, крыс и/или кролей, применение аспарагинази вызывало увеличение количества случаев изъянов развития(в том числе центральной нервной системы, сердца и мышечной системы) и гибели плода при применении доз, какие подобные или превышали дозы, рекомендованные для клинического приложения(ОД /м2).

Клинические характеристики

Показание

В комбинированной антинеопластической терапии для лечения острого лимфобластного лейкоза(ГЛЛ) у детей от роду до 18 лет и у взрослых.

Противопоказание

· Гиперчувствительность к действующему веществу, к любому естественному(непегилеваного) препарату аспарагинази E. coli или к любому вспомогательному веществу.

· Панкреатит.

· Тяжелые нарушения функции печенки(уровень билирубина > 3 раз более высокий от верхнего предела нормы; уровень трансаминаз > 10 разы более высокий от верхнего предела нормы).

· Коагулопатия(например гемофилия) в анамнезе.

· Панкреатит, тяжелые кровотечения или тяжелый тромбоз после лечения аспарагиназой в анамнезе.

Особенные меры безопасности

Для растворения порошка : с помощью шприца 3,7 мл воды для инъекций осторожно вводят в флакон по внутренней стенке(не впрыскивают непосредственно на или в порошок). Растворение содержимого флакона достигается за счет медленного вращения(во избежание образования пены через стряхивание). Возобновленный раствор может проявлять незначительную опалесценцию.

Дальше рассчитанное количество аспарагинази растворяют в 50-250 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инфузий.

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы нужно утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Общая информация.

Аспарагіназа может повышать токсичность других лекарственных средств в результате ее влияния на функцию печенки, например повышать гепатотоксичность потенциально гепатотоксических лекарственных средств, повышать токсичность лекарственных средств, какие метаболизуються в печенке или связываются с белками плазмы, изменять фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств, которые связываются с белками плазмы крови. Поэтому следует соблюдать осторожность пациентам, которые получают другие лекарственные средства, что метаболизуються в печенке.

Следовательно при совместимом применении аспарагинази с потенциально гепатотоксическими лекарственными средствами следует контролировать печеночные параметры.

Миелосупрессивные лекарственные средства

Во время терапии, которая включает аспарагиназу, может развиться миелосупресия, которая потенциально влияет на все три клеточных линии, а также может возникнуть инфекция. Сопутствующее лечение миелосупрессивными лекарственными средствами и препаратами, которые, как известно, вызывают инфекции, являются основными содействующими факторами, потому пациенты должны тщательным образом проверяться на наличие симптомов миелосупресии и инфекции.

Винкристин
Токсичность винкристину может дополняться токсичностью аспарагинази, если оба препарата применяют одновременно. Поэтому винкристин следует назначать за 3-24 часы до введения аспарагинази для минимизации токсичности.

Глюкокортикоиды и/или антикоагулянты

Одновременное применение глюкокортикоидов и/или антикоагулянтов из аспарагиназой может увеличить риск изменения коагуляционных свойств крови. Это может содействовать развитию кровотечения(антикоагулянты) или тромбоза(глюкокортикоиды). Поэтому необходимо соблюдать осторожность при совместимом применении антикоагулянтов(например кумарину, гепарину, дипиридамолу, ацетилсалициловой кислоты или нестероидных противовоспалительных средств) или глюкокортикоидов из аспарагиназой.

Метотрексат

Притеснение синтеза белка на фоне исчерпания аспарагина, индуктируемого аспарагиназой, свидетельствует об уменьшении цитотоксического действия метотрексату, который нуждается клеточной репликации для своей противоопухолевой активности. Этот антагонизм наблюдается, когда аспарагиназу вводят к или одновременно с метотрексатом. И наоборот, противоопухолевые эффекты метотрексату усиливаются, когда аспарагиназу вводят через 24 часы после применения метотрексату. Эта схема лечения способствует уменьшению желудочно-кишечных и гематологических эффектов метотрексату.

Цитарабин
Данные лабораторных исследований in vitro и in vivo показывают, что эффективность высоких доз цитарабину снижается при предыдущем введении аспарагинази. Однако, в случае введения аспарагинази потом цитарабину наблюдался синергичный эффект. Этот эффект был наиболее заметным при интервале около 120 часов.

Прививка
Сопутствующая вакцинация живыми вакцинами увеличивает риск развития серьезной инфекции. Поэтому иммунизацию живыми вакцинами нужно проводить не раньше чем через 3 месяцы по завершению курса противоопухолевой терапии.

Особенности применения

Во время лечения аспарагиназой у пациентов всех возрастных групп могут возникнуть такие угрожающие для жизни состояния:

· острый панкреатит;

· гепатотоксичность;

· анафилаксия;

· нарушение свертывания крови, включая симптоматический тромбоз, связанный с использованием центрального венозного катетера;

· гипергликемични состояния.

К началу терапии следует определять уровень билирубина, печеночных трансаминаз и параметры свертывания крови(в частности частичное тромбопластиновий время [ЧTЧ], протромбиновий время [ПЧ], антитромбин III и фибриноген).

После введения любого препарата аспарагинази рекомендуется тщательный контроль уровней билирубина, печеночных трансаминаз, глюкозы в моче/крови, параметров свертывания крови(в частности ЧTЧ, ПЧ, антитромбину III, фибриногену и D- димеру), амилазы, липазы, триглицеридов и холестерина.

Острый панкреатит

В случае развития острого панкреатита лечения аспарагиназой следует прекратить. Острый панкреатит наблюдался менее чем у 10% пациентов. Отмечались одиночные случаи развития геморрагического или некротического панкреатита. Были отдельные сообщения о летальных последствиях. Клинические симптомы включали боль в животе, тошноту, блюет и анорексию. Сывороточные ровные амилазы и липазы, как правило, повышаются, хотя у некоторых пациентов они могут быть нормальными в связи с нарушением синтеза белка. У больных с тяжелой гипертриглицеридемией риск развития острого панкреатита увеличивается. Такие пациенты не должны продолжать лечения аспарагиназой.

Гепатотоксичность

Редко сообщалось о тяжелых нарушениях функции печенки, включая холестаз, желтуху, некроз печенки и печеночную недостаточность с летальным концом. К и во время лечения аспарагиназой следует внимательно следить по показателям функции печенки.

Лечение аспарагиназой следует прекратить в случае развития тяжелой печеночной недостаточности(уровень билирубина > 3 раз более высокий от верхнего предела нормы; уровень трансаминаз > 10 разы более высокий от верхнего предела нормы), тяжелой гипертриглицеридемии, гипергликемии или нарушения свертывания крови(например тромбозу венозного синуса, тяжелого кровотечения).

Аллергические и анафилактические реакции

Через риск развития тяжелых анафилактических реакций аспарагиназу не следует вводить внутривенно болюсно. Предварительно можно сделать внутрикожную пробу или небольшую тест-дозу внутривенно. Однако обе процедуры не дают возможность точно прогнозировать, у каких пациентов разовьются аллергические реакции.

В случае развития аллергических реакций введения аспарагинази следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение, которое может включать антигистаминные препараты и кортикостероиды.

Нарушение свертывания крови

В результате притеснения синтеза белка(уменьшения синтезу факторов II, V, VII, VIII и IX, белков С и S, антитромбина III [AT III]), вызванного аспарагиназой, могут развиваться нарушения свертывания крови в виде тромбоза, дисеминованого внутрисосудистого свертывания или кровотечения.

Риск тромбоза считается выше, чем риск кровотечения. Были описаны также случаи симптоматического тромбоза, связанного с использованием центрального венозного катетера.
Приблизительно половина тромбообразований локализуется в сосудах головного мозга. Возможный тромбоз венозного синуса. Ишемические инсульты встречаются редко.

Описаны также случаи приобретенного или генетического снижения уровня физиологичных ингибиторов коагуляции(протеину С, протеину S, антитромбину), связанного с сосудистыми осложнениями.

Частая оценка параметров коагуляции имеет важное значение к и во время лечения аспарагиназой. В случае снижения уровня AT III следует обратиться за советом к специалисту.

Гіперглікемічні состояния

Аспарагіназа может повлечь гипергликемию в результате уменьшения выработки инсулину. Кроме того, она может уменьшать секрецию инсулина из бета-клеток поджелудочной железы и ухудшать функцию инсулиновых рецепторов. Так называемый синдром самоограничения. Однако, в отдельных случаях это может привести к диабетическому кетоацидозу. Сопутствующее лечение кортикостероидами способствует этому эффекту. Следует регулярно контролировать уровни глюкозы в сыворотке крови и в моче и корректировать их за клиническими показаниями.

Противоопухолевые средства

В результате разрушения опухолевых клеток, индуктируемого аспарагиназой, может выделяться большое количество мочевой кислоты, которая приводит к развитию гиперурикемии. Совместимое применение других противоопухолевых средств способствует этому эффекту. Уратній нефропатии можно предотвратить путем интенсивной алкалинизации мочи и применения аллопуринола.

Глюкокортикоиды

Высший риск тромбоза во время индукционной терапии аспарагиназой и преднизолоном наблюдался у детей с генетическими факторами риска тромбообразования(мутация G1691A фактора V, мутация G20210A гена протромбина, T677T- генотип метилентетра-гидрофолатредуктази(MTГФР), увеличение уровня липопротеина А, гипергомоцистеинемия).

Контрацептивы

Во время лечения аспарагиназой и в течение не менее 3 месяцев после прекращения приема препарата следует пользоваться эффективными средствами контрацепции. Поскольку не может быть исключено непрямое взаимодействие между компонентами пероральных контрацептивов и аспарагиназой, пероральные контрацептивы не считаются достаточно эффективными в таких клинических ситуациях.

Пациенты с филадельфийской хромосомой

Эффективность и безопасность применения Спектріли не были установлены для пациентов с филадельфийской хромосомой.

Рекомендованные контрольные обследования для пациентов всех возрастных групп.

Активность аспарагинази

Во избежание ускоренного снижения активности аспарагинази следует контролировать уровни активности аспарагинази в сыворотке или плазме крови. Желательно измерять уровни активности аспарагинази через три дня после последнего введения аспарагинази, то есть, как правило, непосредственно перед введением следующей дозы аспарагинази. Низкие уровни активности аспарагинази часто сопровождаются появлением антител к аспарагинази. В таких случаях следует рассмотреть вопрос о переходе на другой препарат аспарагинази. Прежде всего нужная консультация специалиста.

Гипоальбуминемия

В результате нарушения синтеза белка уровень сывороточного белка(особенно альбумину) у пациентов, которые получали аспарагиназу, обычно уменьшается. Поскольку сывороточный белок является важным для связывания и перенесения некоторых активных веществ, уровень белка в сыворотке крови необходимо регулярно контролировать.

Гіперамоніємія

У всех пациентов с незъясованими неврологическими симптомами или тяжелым и длительным блюет следует определять уровни аммиака в плазме. В случае развития гиперамониемии с тяжелыми клиническими симптомами следует начать терапевтические и фармакологические мероприятия, которые быстро снижают уровень аммиака в плазме(например ограничение поступления белка и гемодиализ), индуктировать обратный катаболизм и увеличить выведение остатков азота и следует проконсультироваться у специалиста.

Синдром обратной задней лейкоенцефалопатии

Редко во время лечения аспарагиназой может наблюдаться синдром оборотной задней лейкоенцефалопатии. На магнитно-резонансной томограмме(МРТ) этот синдром характеризуется оборотным(от нескольких дней до несколько месяцев) поражением/ отеком, преимущественно в заднем участке мозга. Симптомы синдрома оборотной задней лейкоенцефалопатии включают существенное повышение артериального давления, судороги, головную боль, изменения психического состояния и острое нарушение зрения(в первую очередь пробковая слепота или гомонимна гемианопсия). До сих пор не выяснено, вызванный синдром оборотной задней лейкоенцефалопатии применением аспарагинази, сопутствующей терапией или основным заболеванием. Синдром обратной задней лейкоенцефалопатии лечится симптоматически, включая принятие мер для лечения любых судорог. Может быть необходимым прекращения приема или уменьшения дозы иммуносупрессивных лекарственных средств, которые применяются одновременно. Следует проконсультироваться у специалиста.

Применение в период беременности или кормления груддю

Женщины репродуктивного возраста/Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные контрацептивные средства и избегать беременностей во время лечения аспарагиназой. Поскольку непрямое взаимодействие между компонентами пероральных контрацептивов и аспарагиназой не может быть исключена, пероральные контрацептивы не считаются достаточно эффективными в таких клинических ситуациях.

Другие методы, кроме оральных контрацептивов, могут быть использованными у женщин репродуктивного возраста.

Мужчины должны также использовать эффективные методы контрацепции во время лечения аспарагиназой. Период времени после лечения аспарагиназой, который является безопасным для беременности или отцовства, неизвестный. В порядке меры пресечения рекомендуется подождать в течение трех месяцев по завершению лечения. Однако следует также принимать во внимание и лечение другими химиотерапевтическими средствами.

Беременность.

Даны относительно применения аспарагинази беременным женщинам отсутствуют. Исследования репродуктивной функции у животных при применении аспарагинази не проводились, но исследование с применением других препаратов аспарагинази, проведенные на животных продемонстрировали эмбриотоксическое и тератогенное действие. Учитывая результаты исследований, проведенных на животных, и на механизм действия препарат не следует применять во время беременности, если только клиническое состояние женщины требует лечения аспарагиназой.

Кормление груддю.

Неизвестно, или выделяется аспарагиназа в грудное молоко. Через возможность развития тяжелых побочных реакций у младенцев грудное выкармливание во время лечения аспарагиназой следует прекратить.

Фертильность

Даны о влиянии аспарагинази на фертильность человека отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат имеет умеренное влияние на способность руководить транспортными средствами и другими механизмами, в частности в результате потенциального действия на нервную систему и желудочно-кишечный тракт.

Способ применения и дозы

Спектрілу должны назначать только врачи, которые имеют опыт применения противоопухолевых средств. Лекарственное средство следует применять лишь в условиях стационара, где есть соответствующее реанимационное оборудование.

Спектріла обычно применяется в протоколах комбинированной химиотерапии с другими противоопухолевыми средствами.

Взрослые и дети в возрасте от 1 года

Рекомендованная доза аспарагинази для внутривенного введения представляет 5000 ОД/м2 площади поверхности тела(ППТ) каждого третьего дня лечение.

Лечения проводят под контролем активности аспарагинази в сыворотке крови, которую измеряют через три дня после введения. Если значения активности аспарагинази не достигают желательных уровней, можно перейти на другое лекарственное средство аспарагинази.

Даны об эффективности и безопасности применения Спектріли у взрослых ограничены. Даны об эффективности и безопасности применения Спектріли в постиндуктивной фазе лечения очень ограничены.

Особенные популяции

Почечная недостаточность

Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не нужна.

Печеночная недостаточность

Пациентам с нарушением функции печенки от легкого к умеренной степени тяжести коррекция дозы не нужна. Однако лекарственное средство не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста

Даны относительно лечения пациентов возрастом свыше 65 лет ограничены.

Деть от роду до 12 месяцев

Учитывая ограниченные данные рекомендованная доза для детей раннего возраста представляет:

- деть в возрасте до 6 месяцев: 6700 ОТ/м² площади поверхности тела;

- деть в возрасте от 6 до 12 месяцев: 7500 ОТ/м² площади поверхности тела.

Способ применения

Спектрілу вводят только путем внутривенных инфузий.

Суточную дозу Спектріли для одного пациента растворяют к конечному объему в 50-250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Разведенный раствор аспарагинази вводят капельно в течение 0,5-2 часов.

Аспарагіназу не следует вводить болюсно.

Деть

Данные о безопасности приложения аспарагинази младенцам в возрасте до 1 года ограничены.

Передозировка

О случаях передозировка не сообщалась.

Лечение: специфический антидот неизвестен. Лечение симптоматическое и пидтримуюче.

Побочные реакции

Короткое описание профиля безопасности

Основная токсичность аспарагинази является результатом иммунологических реакций, вызванных влиянием на бактериальный белок. Реакции гиперчувствительности включают транзиторное покраснение кожи или высыпание, крапивницу, бронхоспазм, ангионевротический отек и анафилаксию.

Кроме того, лечение аспарагиназой может привести к нарушениям в системах органов, которые проявляются высоким уровнем синтеза белка. Снижение синтеза белка может привести в первую очередь к нарушениям функции печенки, острого панкреатита, снижения секреции инсулина и гипергликемии, к снижению секреции факторов свертывания крови(в частности фибриногену и антитромбину III), которая приводит к нарушениям коагуляции(тромбоза, кровотечений), а также к снижению выработки липопротеина, что в свою очередь приводит к гипертриглицеридемии.

К наиболее серьезным побочным реакциям при применении Спектріли принадлежат тяжелые реакции гиперчувствительности, такие как анафилактический шок(редко), тромбоэмболии(часто), острый панкреатит(часто) и тяжелая гепатотоксичность, например желтуха, некроз печенки, печеночная недостаточность(редко).

Чаще(очень часто) всего наблюдаются такие побочные реакции, как реакции гиперчувствительности, гипергликемия, гипоальбуминемия, тошнота, блюет, диарея, боль в животе, отеки, усталость, изменения лабораторных параметров(например трансаминаз, билирубина, липидов крови, параметров свертывания крови).

Поскольку Спектрілу обычно применяют в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, отмежевать нежелательные эффекты других лекарственных средств часто бывает трудно.

Возведенная таблица побочных реакций

Информация о побочных реакциях, перечисленных в таблице 1, была накоплена в результате клинических испытаний Спектріли при участии 125 детей с впервые диагностированным острым лимфобластным лейкозом, а также в результате постмаркетинговых исследований применения других препаратов аспарагинази E. coli в детям и взрослым.

При оценке побочных эффектов их частоту определяют таким образом:

очень распространены(≥ 1/10), распространенные(≥ 1/100, < 1/10), нераспространенные(> 1/1000, < 1/100), редко распространенные(> 1/10000, < 1/1000), одиночные(< 1/10000), частота неизвестна(невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Таблица 1

Описание отдельных побочных реакций

Со стороны иммунной системы

Спектріла может индуктировать антитела разных классов иммуноглобулинов(IgG, IgM, IgE). Эти антитела могут вызывать клинические аллергические реакции, инактивировать ферментативную активность или убыстрять выведение аспарагинази.

Аллергические реакции могут проявляться в виде гиперемии, высыпаний, боли(боль в суставах, в спине, абдоминальная боль), артериальной гипотензии, отека/ангионевротического отека, крапивницы, диспноэ, бронхоспазма, анафилактического шока.

Вероятность возникновения аллергических реакций растет с увеличением количества введенных доз; однако в очень редких случаях реакции могут появляться при введении первой дозы аспарагинази. Больше всего реакции гиперчувствительности к аспарагинази наблюдаются во время дальнейших фаз лечения(реиндукцийна терапия, замедленная интенсификация).

В клинических испытаниях при участии детей с впервые диагностированным острым лимфобластным лейкозом(исследование MC - ASP.5/ALL) наблюдалась следующая частота аллергических реакций(таблица 2).

Таблица 2.

Во время лечения Спектрілою в ни одного из 12 младенцев в возрасте до 1 года не наблюдалось никаких аллергических реакций(исследование MC - ASP.6 / INF).

В случае возникновения аллергических симптомов введения Спектріли следует немедленно прекратить.

Иммуногенность

В исследовании иммуногенности при участии детей/подростков возрастом 1-18 годы с впервые диагностированным острым лимфобластным лейкозом(исследование MC - ASP.5 /ALL) на 33-й день индукционной терапии в 10 пациентов из группы применения Спектріли(10,3%) и 9 из контрольной группы(8,9%) определялись антитела к аспарагинази практически одновременно.

У одинаковой части пациентов в обеих группах произвелись антитела к аспарагинази к началу постиндукционной терапии(Спектріла-54,6% сравнительно с референтным препаратом E. Coli аспарагінази-52,5%). Большинство антител к аспарагинази производились в часовой промежуток между последней инфузией аспарагинази на 33-й день и началом постиндукционной терапии на 79-й день.

В ни одного из 12 младенцев в возрасте до 1 года не было выявлено антител к аспарагинази во время лечения Спектрілою(исследование MC - ASP.6 / INF).

Гипотиреоз

Были сообщения о транзиторном вторичном гипотиреозе, вероятно вызванном, уменьшением в сыворотке крови тироксинзвъязуючуго глобулина в результате притеснения синтеза белка, вызванного аспарагиназой.

Гипоальбуминемия

У пациентов, которые лечатся аспарагиназой, уровень сывороточного белка(особенно альбумину) обычно уменьшается в результате нарушения синтеза белка. Через гипоальбуминемию может развиться отек.

Дисліпідемія

Очень часто у пациентов, которые лечатся аспарагиназой, наблюдается изменение уровня липидов в крови от легкого к умеренной степени тяжести(например повышение или снижение уровня холестерина, повышения уровня триглицеридов, повышения уровня липопротеидов очень низкой плотности(ЛПДНЩ) и снижения уровня липопротеидов низкой плотности(ЛПНЩ), увеличения активности липопротеинлипази), которая в большинстве случаев не проявляется клиническими симптомами. Этим изменениям может способствовать одновременное применение глюкокортикоидов. Однако в отдельных случаях тяжелая гипертриглицеридемия(уровень триглицеридов >1000 мг/дл) повышала риск развития острого панкреатита. Гиперлипидемию, вызванную аспарагиназой, следует лечить в зависимости от ее тяжести и клинических симптомов.

Гіперамоніємія

Нечасто приходили сообщения о развитии гиперамониемии у пациентов, которые получали аспарагиназу, особенно если пациенты страдали на печеночную недостаточность. В очень редких случаях, тяжелая гиперамониемия может повлечь неврологические расстройства, такие как судороги и запятая.

Гипергликемия и гипогликемия

Очень часто во время лечения аспарагиназой наблюдаются изменения функции поджелудочной железы, которые проявляются преимущественно в виде гипергликемии. Эти реакции, как правило, преходящие. В редких случаях сообщалось о диабетическом кетоацидозе.

Гипогликемия обычно развивалась без клинических симптомов у пациентов, которые получали аспарагиназу. Механизм, который приводит к этой реакции, неизвестен.

Со стороны нервной системы

Побочные реакции со стороны центральной нервной системы, которые наблюдались у пациентов, которые лечились аспарагиназой, включали изменения показателей ЕЕГ, судороги, головокружения, сонливость, запятую и головную боль.

Причины этих расстройств со стороны нервной системы остаются незъясованими. Гіперамоніємія и тромбоз венозного синуса могут быть исключены.

В отдельных случаях во время терапии аспарагиназой наблюдался синдром обратной задней лейкоенцефалопатии.

Желудочно-кишечные расстройства

Очень часто у пациентов, которые лечились аспарагиназой, наблюдались тошнота/блюющего, но обычно легкой степени тяжести. Также сообщалось о случаях анорексии, потере аппетита, боли в животе, диарее и потере массы тела.

Острый панкреатит развивался в менее чем 10% пациентов. В редких случаях наблюдался геморрагический или некротизирующий панкреатит. Были одиночные сообщения о летальных последствиях. Вспоминалось о нескольких случаях паротита, спровоцированного аспарагиназой.

Деть

Данные о безопасности применения Спектріли младенцам возрастом < в 1 году ограничены.

Взрослые и другие особенные популяции

В количественном соотношении у взрослых и детей наблюдаются одни и те же побочные реакции, вызванные аспарагиназой; однако некоторые из этих побочных реакций(например тромбоэмболии) наблюдаются с высшей частотой у взрослых пациентов сравнительно с детьми. Через более высшую частоту сопутствующих заболеваний, таких как печеночная и/или почечная недостаточность, пациенты > 55 годы, как правило, переносят лечение аспарагиназой хуже, чем деть.

Отчеты о подозреваемых побочных реакциях.

Отчеты о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют очень важное значение. Они дают возможность продолжать мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства. В случае возникновения любых врачебных реакций следует сообщить работникам здравоохранения.

Срок пригодности. 4 годы.

Возобновленный и разведенный раствор

Химические и физические свойства раствора хранятся в течение 2 дней при температуре

2 °С - 8 °C. С микробиологической точки зрения раствор следует использовать сразу. Если раствор не используется сразу, то потребитель отвечает за длительность и условия хранения к применению не больше 24 часов при 2 - 8 ºС, если только разведения не выполняли в контролируемых и валидованих асептических условиях.

Условия хранения.

Хранить в холодильнике(2 °С - 8 °С).

Хранить в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте.

Несовместимость

Это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка

По 10 000 ОД аспарагинази в флаконах из бесцветного стекла, закрытых бутилкаучуковими пробками и алюминиево-пластиковыми колпачками флип-офф; по 1 или 5 флаконы в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпеціальпрепарате мбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия.