Лефлютаб

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЛЕФЛЮТАБ

(LEFLUTAB)

Состав

действующее вещество: лефлюномид;

1 таблетка, покрытые оболочкой, содержит 10 мг или 20 мг лефлюномиду;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза низькозамищена, кислота виновная, натрию лаурилсульфат, магнию стеарат, спирт поливиниловий, титану диоксид(Е 171), тальк, лецитин, ксантановая камедь.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Лефлютаб 10 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой.

Лефлютаб 20 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой с черточкой с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа. Селективные иммунодепрессивные агенты.

Код АТХ L04А А13.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Лефлюномід - базисный препарат для лечения ревматоидного артрита, который имеет антипролиферативные свойства. Лефлюномід продемонстрировал эффективность на моделях артрита и других аутоимунних заболеваний и при трансплантации, по большей части при применении в течение фазы сенсибилизации. Он обнаруживает иммуномодулирующие/иммуносупрессивные свойства, действует как антипролиферативное средство и демонстрирует противовоспалительные свойства. Лефлюномід демонстрирует лучший защитный эффект на моделях аутоимунних заболеваний при применении в ранней фазе заболевания. In vivo он быстро и почти полностью метаболизуеться к A771726, который демонстрирует активность in vitro, и считается ответственным за терапевтический эффект.

A771726, активный метаболит лефлюномиду, ингибуе у человека фермент дегідрооротат-дегідрогеназу и демонстрирует антипролиферативную активность.

Фармакокинетика.

Лефлюномід быстро превращается в активный метаболит А771726 в ходе пресистемного метаболизма(открытие кольца) в стенке кишечнику и в печенке. В ходе исследований с введением меченого 14С лефлюномиду трем здоровым добровольцам не было выявлено неизмененного лефлюномиду в плазме, моче, фекалиях. Во время других исследований неизменен лефлюномид иногда обнаруживали в плазме в незначительных концентрациях(нг/мл). Единственным меченым метаболитом, который обнаруживали в плазме, был А771726. Этот метаболит почти полностью ответственный за активность Лефлютабу in vivo.

Даны относительно экскреции, полученные в ходе исследований с применением меченого 14С лефлюномиду, свидетельствуют, что абсорбируется по меньшей мере 82-95 % лекарственного средства. Период достижения пиковой концентрации А771726 в плазме достаточно вариабельный; пиковые уровни в плазме могут быть досягнени в пределах от 1 до 24 часов после введения одной дозы лекарственного средства. Лефлюномід можно принимать с едой, поскольку степень абсорбции является сравнимой при приеме натощак и после употребления еды. Через длительный период полувыведения A771726(приблизительно 2 недели) в ходе клинических исследований для обеспечения быстрого достижения фазы плато для A771726, в течение 3 дней применяли дозу насыщения, которая представляла 100 мг. Установлено, что длительность периода достижения фазы плато для концентрации лекарственного средства в плазме без применения дозы насыщения может представлять приблизительно 2 месяцы. В ходе исследований с многократным введением препарата пациентам с ревматоидным артритом фармакокинетични параметры А771726 были линейными для любой дозы в интервале от 5 до 25 мг. Во время этих исследований клинический эффект был тесно связан с концентрацией А771726 в плазме и суточной дозой лефлюномиду. При введении дозы 20 мг/сутки средняя концентрация А771726 в плазме в фазе плато представляет 35 мкг/мл. В фазе плато аккумулированы в плазме уровни приблизительно в 33-35 разы выше, чем при введении единственной дозы.

В плазме крови человека А771726 экстенсивно связывается с белком(альбумином). Несвязанная фракция А771726 представляет около 0,62 %. Связывания А771726 является линейным во всем диапазоне терапевтических концентраций. Было продемонстрировано несколько уменьшено и более варьирующее связывание А771726 в плазме пациентов с ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью. Обширное связывание A771726 с белками может привести к вытеснению других лекарственных средств, которым свойственная высокая степень связывания с белками. Исследование взаимодействия связывания с белками плазмы in vitro с применением варфарину в клинически релевантных концентрациях не выявили такого взаимодействия. Подобные исследования продемонстрировали, что ибупрофен и диклофенак не замищують A771726, хотя как свободная фракция A771726 увеличивается в 2-3 разы при наличии толбутамиду. A771726 замищував ибупрофен, диклофенак и толбутамид, но уровень свободных фракций этих лекарственных средств вырос только на 10-50 %. Нет доказательств клинической значимости этих эффектов. В соответствии с обширным связыванием А771726 с белками, его очевидный объем распределения является низким(приблизительно 11 л). Подавляющего поглощения эритроцитами не зарегистрировано.

Лефлюномід метаболизуеться к первичному(А771726) и большого количества второстепенных, включая ТФМА(4-трифторметиланилин) метаболитив. Метаболическая биотрансформация лефлюномиду в А771726 и дальнейший метаболизм А771726 не контролируются одним ферментом и происходят в микросомальних и цитозольних клеточных фракциях. Исследование взаимодействия с применением циметидину(неспецифического ингибитора цитохрома Р450) и рифампицину(неспецифического индуктора цитохрома Р450) демонстрируют, что in vivo ферменты CYP лишь незначительной мерой участвуют в метаболизме лефлюномиду.

Выведение А771726 происходит медленно и характеризуется очевидным клиренсом, который представляет приблизительно 31 мл/час. Период полувыведения у пациентов представляет приблизительно 2 недели. После введения меченой дозы лефлюномиду радиоактивная метка равной степенью выделялась с фекалиями, вероятно, путем выведения желчью, и с мочой. А771726 обнаруживали в моче и фекалиях через 36 дни после разового введения лекарственного средства. Основными метаболитами в моче были глюкурониди, производные лефлюномиду(главным образом в образцах 0-24 часы) и оксаниловая кислота - производное А771726. Главный компонент, который имелся в фекалиях, - А771726. Пероральное введение пациентам суспензии активированного угля или холестирамина значительно убыстряет и увеличивает уровень выведения А771726 и снижает его концентрацию в плазме. Считается, что подобный эффект достигается благодаря механизму желудочно-кишечного диализа та/або прерыванию утилизации в тонком кишечнике и печенке.

Клинические характеристики

Показание

- Лечение хворобомодификуючим антиревматическим средством(ХМАРЗ) активной фазы ревматоидного артрита у взрослых.

- Активная форма псориатического артрита.

Недавно перенесенное или одновременное лечение гепатотоксическими или гематотоксичними ХМАРЗ(например, метотрексатом) повышает риск возникновения серьезных побочных реакций. Поэтому решение о начале лечения лефлюномидом следует тщательным образом взвешивать, учитывая соотношение пользы/риска.

Кроме этого, переход из лефлюномиду на другой ХМАРЗ без дальнейшей процедуры выведения(см. раздел "Особенности применения") также повышает риск возникновения серьезных побочных реакций даже через длительное время после такого перехода.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к активной субстанции(особенно при наличии в анамнезе синдрома Стівенса-Джонсона, токсичного эпидермального некролиза, мультиформной эритемы), к основному активному метаболиту терифлуномиду, или к любому из вспомогательных веществ препарата.

- Повышенная чувствительность к арахису, сое.

- Нарушение функции печенки.

- Тяжелые иммунодефицитные состояния(в т. ч. СПИД).

- Выраженные нарушения функций костного мозга, выраженная анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения в результате других причин(кроме ревматоидного или псориатического артрита).

- Тяжелые инфекции.

- Почечная недостаточность умеренной или тяжелой степени, поскольку недостаточно опыт применения лефлюномиду пациентам этой группы.

- Тяжелая гипопротеинемия, в том числе при нефротичному синдроме.

- Прием препарата противопоказан беременным женщинам и женщинам детородного возраста, которые не применяют надежных методов контрацепции в период лечения лефлюномидом и после лечения до тех пор, пока уровень активного метаболиту в плазме представляет больше 0,02 мг/л.

- Необходимо исключить беременность перед началом лечения лефлюномидом.

- Период кормления груддю.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Приведенные данные взаимодействия с другими лекарственными средствами характерны только для взрослых пациентов.

Усиление побочных явлений может наблюдаться в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксических или гематотоксичних лекарственных средств, а также тогда, когда лекарственные средства применяют после лечения лефлюномидом без учета периода, необходимого для полной элиминации препарата из организма. Поэтому в начальной фазе после перевода рекомендуется тщательным образом контролировать уровни ферментов печенки и гематологические показатели.

Метотрексат.

В рамках небольшого исследования(n =3D 30) с одновременным применением лефлюномиду(в дозе от 10 до 20 мг на сутки) из метотрексатом(в дозе от 10 до 25 мг на неделю) наблюдалось повышение уровней печеночных ферментов в 2-3 разы в 5 из 30 пациентов. Повышены уровни ферментов вернулись к норме у 2 участников с продолжением приема обоих средств и в 3 -писля прекращения приема лефлюномиду. Еще в 5 пациентов наблюдалось повышение больше чем в 3 разы. Во всех оно также нормализовалось: 2 пациенты продолжили прием обоих средств, а 3 прекратили прием лефлюномиду.

У пациентов с ревматоидным артритом не были выявлены фармакокинетичной взаимодействия между лефлюномидом(от 10 до 20 мг на сутки) и метотрексатом(от 10 до 25 мг на неделю).

Вакцинация.

Даны об эффективности и безопасности вакцинации при лечении лефлюномидом отсутствуют. Невзирая на это, вакцинация атенуйованими вакцинами не рекомендуется. При планировании вакцинации живой атенуйованой вакциной после прекращения лечения Лефлютабом необходимо учитывать, что период полувыведения лефлюномиду достаточно длителен.

Варфарин и другие кумариновые коагулянты.

Зафиксированы случаи увеличения протромбинового времени при одновременном приеме лефлюномиду из варфарином. Фармакокінетична взаимодействие из варфарином наблюдалось на примере А771726 в клиническом исследовании. Поэтому при одновременном приеме из варфарином или другим кумариновым антикоагулянтом рекомендуется тщательное наблюдение и контроль международного нормализованного отношения(MHВ).

НПЗЗ/кортикостероиды.

Если пациент уже получает нестероидные противовоспалительные средства(НПЗЗ) и/или кортикостероиды, их прием может быть продолжен после начала приема лефлюномиду.

Влияние других лекарственных средств на лефлюномид

Холестирамин или порошок активированного угля.

Пациентам, которые получают лефлюномид, не рекомендовано назначать холестирамин или порошок активированного угля, поскольку это приводит к быстрому и значимому снижению концентрации в плазме A771726(активного метаболиту лефлюномиду). Считается, что механизмом этого процесса является прерывание утилизации в тонком кишечнике и печенке та/або желудочно-кишечный диализ A771726.

Ингибиторы и индукторы цитохрома Р450.

Некоторые исследования in vitro с использованием микросом печенки человека свидетельствуют о том, что цитохром Р450(CYP) 1А2, 2С19 и 3А4 участвует в метаболизме лефлюномиду.

Исследование взаимодействия из циметидином(неспецифическим ингибитором цитохрома P450) in vivo не выявили значимого взаимодействия.

После сопутствующего введения одной дозы лефлюномиду пациентам, которые получают множественные дозы рифампицину(неспецифический индуктор цитохрома P450), пиковые уровни A771726 увеличились приблизительно на 40 %, тогда как значение AUC значительно не изменилось. Механизм этого эффекта непонятный.

Влияние лефлюномиду на другие лекарственные средства

Пероральные контрацептивы.

В исследовании, в каком лефлюномид назначали здоровым добровольцам женского пола вместе с трехфазными пероральными противозачаточными средствами, которые содержат 30 мкг етинилестрадиолу, никакого снижения контрацептивного эффекта таблеток выявлено не было, а фармакокинетика А771726 полностью заключалась в предусмотренный диапазон. Фармакокінетична взаимодействие с пероральными контрацептивами наблюдалось на примере А771726.

Были проведены фармакокинетични и фармакодинамични исследование взаимодействия из А771726(основным активным метаболитом лефлюномиду). Поскольку подобные взаимодействия между лекарственными средствами не могут быть исключены при приеме лефлюномиду в рекомендованных дозах, нижеследующие результаты исследований и рекомендации следует учитывать в случае применения лефлюномиду.

Влияние на репаглинид(субстрат CYP2C8).

Отмечалось увеличение среднего значения Сmax и AUC репаглиниду(в 1,7 и 2,4 раза соответственно) после повторных доз А771726. Следовательно, можно допустить, что А771726 является ингибитором CYP2C8 in vivo. Рекомендуется контролировать состояние пациентов, которые применяют препараты, что метаболизуються CYP2C8, в частности репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, поскольку они могут иметь более выраженное влияние.

Влияние на кофеин(субстрат CYP1A2).

Повторные дозы А771726 сокращали среднее значение Сmax и AUC кофеина(субстрат CYP1A2) на 18 % и 55 % соответственно. Следовательно, А771726 может быть слабым индуктором CYP1A2 in vivo. Таким образом, лекарственные средства, какие метаболизуються CYP1A2(такие как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), следует применять с осторожностью, поскольку возможное снижение их эффективности.

Влияние на субстраты транспортного полипептида органических анионов 3(OATP 3).

В цефаклору отмечалось увеличение среднего значения Сmax и AUC(в 1,43-1,54 раза соответственно) после повторных доз А771726. Следовательно, можно допустить, что А771726 является ингибитором OATP 3 in vivo. Поэтому при одновременном приложении с субстратами OATP 3, такими как цефаклор, бензилпеницилин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин, рекомендуется соблюдать осторожность.

Влияние на субстраты белка резистентности раку молочной железы BCRP и/или транспортного полипептида органических анионов В1 и В3(OATP Р1В1/В3).

Отмечалось увеличение среднего значения Сmax и AUC розувастатину(в 2,65-2,51 раза соответственно) после повторных доз А771726. Однако явного влияния увеличения концентрации розувастатину в плазме на активность ГМГ-КоА-редуктази не отмечалось. При одновременном приеме суточная доза розувастатину не должна превышать 10 мг. В случае применения других субстратов белка резистентности рака молочной железы(BCRP) (например, метотрексату, топотекану, сульфасалазину, даунорубицину, доксорубицину) и субстратов OATP, особенно ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази(таких как симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) также необходимо быть осторожными. Рекомендуется регулярный надзор за пациентами с целью своевременного выявления симптомов чрезмерного влияния отмеченных лекарственных средств и при необходимости - снижение дозы этих препаратов.

Влияние на пероральные контрацептивы(0,03 мг етинилестрадиолу и 0,15 мг левоноргестрелу).

Отмечалось увеличение среднего значения Сmax и AUC0 - 24 етинилестрадиолу(в 1,58 и 1,54 раза соответственно) и левоноргестрелу(в 1,33 и 1,41 раза соответственно) после повторных доз А771726. Хотя считается, что это взаимодействие не оказывает неблагоприятного влияния на эффективность противозачаточных препаратов, необходимо учитывать тип пероральных контрацептивов.

Влияние на варфарин.

Повторные дозы А771726 не обнаруживали никакого эффекта на фармакокинетику S- варфарину, тем же показывая, что А771726 не является ингибитором или индуктором CYP2C9. Однако наблюдалось 25-процентное уменьшение в пиковом МНВ при одновременном приеме А771726 из варфарином сравнительно с приемом только варфарину. Поэтому при одновременном приеме из варфарином рекомендуется тщательное наблюдение и контроль MHВ.

Особенности применения

Недавнее или сопутствующее лечение гепатотоксическими или гематотоксичними ХМАРЗ(например, метотрексатом) может повышать риск развития серьезных побочных реакций, потому перед началом лечения лефлюномидом необходимо внимательно обдумать соотношение пользы/риска.

Кроме того, перевод пациента из лефлюномиду на другой ХМАРЗ без периода вымывания после лечения лефлюномидом может также увеличить риск серьезных побочных реакций, даже через длительное время после перевода.

Активному метаболиту лефлюномиду A771726 свойственный длительный период полувыведения, который обычно представляет 1-4 недели. Серьезные побочные эффекты(например, гепатотоксичность, гематотоксичнисть или аллергические реакции, отмеченные ниже) могут возникать даже после прекращения лечения лефлюномидом. Тома, если наблюдается такая токсичность или имеется любая другая причина, которая требует быстрой очистки организма от A771726, необходимо провести процедуру вымывания. При наличии клинической необходимости процедуру вымывания можно повторять.

Процедуры выведения и другие рекомендованные действия в случае желательной или незапланированной беременности приведены в разделе "Беременность".

Реакции со стороны печенки.

Зафиксированы редкие случаи тяжелой формы повреждения печенки, включая случаи с летальным следствием, во время лечения лефлюномидом. Большинство случаев возникали в течение первых 6 месяцы лечение. Часто имело место одновременное лечение другими гепатотоксическими лекарственными средствами. Считается целесообразным проведение мониторинга строгого соблюдения рекомендаций.

Уровни аланинаминотрансферази(АЛТ) (или сывороточной глутамопируваттрансаминази(СГПТ)) следует проверять перед началом применения лефлюномиду, а также в течение первых 6 месяцы лечение и через каждые 8 недели после его окончания с такой же регулярностью, как и проведения развернутого анализа крови(1 раз на 2 недели).

При повышении уровней АЛТ(СГПТ) в 2-3 разы сверх верхнего предела нормы следует рассматривать возможность уменьшения дозы до 10 мг и еженедельно осуществлять мониторинг. Если повышение уровней АЛТ(СГПТ) больше чем в 2 разы сверх верхнего предела нормы длится или если имеет место повышение уровней АЛТ больше чем в 3 разы сверх верхнего предела нормы, то прием лефлюномиду следует прекратить и начать процедуру выведения.

Рекомендуется продолжать мониторинг печеночных ферментов после прекращения лечения лефлюномидом к возвращению уровней печеночных ферментов к норме.

В связи с возможным возникновением дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется избегать употребления алкоголя во время лечения лефлюномидом.

Поскольку активный метаболит лефлюномиду А771726 в значительной степени связывается с белками и выводится за счет печеночного метаболизма и секреции желчи, предусматривается повышение уровней А771726 в плазме крови у пациентов с гипопротеинемией. Лефлютаб противопоказанный пациентам с тяжелой формой гипопротеинемии или нарушением функции печенки.

Гематологические реакции.

Вместе с контролем уровней АЛТ(СГПТ) необходимо осуществлять развернутый общий анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы крови и количества тромбоцитов перед началом лечения лефлюномидом, а также каждые 2 недели в течение первых 6 месяцы лечение и каждые 8 недели в дальнейшем.

У пациентов с предварительно существующей анемией, лейкопенией та/або тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушением функции костного мозга или с риском развития притеснения костного мозга наблюдается повышенная частота гематологических нарушений. Если возникают отмеченные эффекты, необходимо рассмотреть процедуру вымывания, чтобы уменьшить уровни A771726 в плазме.

В случае тяжелых гематологических реакций, в том числе панцитопении, применение Лефлютабу и любое другое сопутствующее миелосупрессивное лечение необходимо прекратить и начать процедуру элиминации лефлюномиду.

Сочетание с другими способами лечения.

Применение лефлюномиду одновременно с противомалярийными препаратами, которые применяют для лечения ревматизма(например, из хлорхинолонами, гидроксихлорхинолонами), препаратами золота, которые вводят перорально или внутримышечно, D- пенициламином, азатиоприном и другими иммуносупрессивными лекарственными средствами, включая альфа-ингибитори TNF, доныне не изучалось в рандомизированных исследованиях(за исключением применения из метотрексатом). Риск, связанный с комбинированной терапией, в частности при длительном лечении, неизвестный. Поскольку такая терапия может приводить к суммарной или даже синергичной токсичности(например, гепато- или гематотоксичности), комбинация с другим ХМАРЗ(например, метотрексатом) не рекомендуется.

Не рекомендовано одновременное применение лефлюномиду из терифлюномидом, поскольку лефлюномид есть производным терифлюномиду.

Переход на другие способы лечения.

Поскольку лефлюномид в течение длительного времени остается в организме, переход на другой ХМАРЗ(например, метотрексат) без проведения процедуры выведения(см. ниже) может повысить вероятность возникновения дополнительных рисков(то есть кинетического взаимодействия, токсичного действия) даже через длительное время после перехода.

Так же недавно перенесенное лечение гепатотоксическими или гематотоксичними лекарственными средствами(например, метотрексатом) может приводить к усилению побочных эффектов. Поэтому решение о начале лечения лефлюномидом необходимо тщательным образом взвешивать, учитывая аспекты пользы/риска, а на начальном этапе после перехода рекомендуется проведение тщательного мониторинга.

Реакции со стороны кожи.

В случае язвенного стоматита применения лефлюномиду необходимо прекратить.

В отдельных случаях у пациентов, которых лечили лефлюномидом, были зарегистрированы синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз и реакция на медикаменты с эозинофилией и системными проявлениями. Сразу после возникновения реакций со стороны кожи та/або слизистых оболочек, которые вызывают подозрение относительно развития тяжелых реакций, применения Лефлютабу и любое другое лечение, которое может повлечь такие реакции со стороны кожи, необходимо прекратить и немедленно начать процедуру вымывания лефлюномиду. В таких случаях необходимо провести полное вымывание. При возникновении отмеченных реакций со стороны кожи повторное введение лефлюномиду противопоказано.

У пациентов, которых лечили лефлюномидом, были зарегистрированы пустулярний псориаз или обострение псориаза. Решения о прекращении лечения принимают, учитывая заболевание пациента и историю болезни.

Инфекционные заболевания.

Известно, что лекарственные средства, подобные к лефлюномиду по своим иммуносупрессивным свойствам, могут делать пациентов более уязвимыми к инфекциям, в том числе вызванных условно-патогенными возбудителями. Ход инфекций может быть тяжелее, потому они нуждаются раннего и мощного лечения. В случае развития тяжелой неконтролируемой инфекции необходимо прекратить лечение лефлюномидом и начать процедуру вымывания, как описано выше.

Были зарегистрированные сообщения об отдельных случаях прогрессирующей багатовогнищевой лейкоенцефалопатии у пациентов, которые среди других иммунодепрессантов получали лефлюномид.

Перед началом лечения у всех пациентов необходимо определить наличие риска заболеть на активную или неактивную(латентную) форму туберкулеза в соответствии с местными требованиями. Это может включать изучение истории болезни, определения наличия предыдущего контакта с возбудителем туберкулеза, соответствующий скрининг, в частности рентгеновские снимки легких, туберкулину пробы, анализ высвобождения интерферона гаммы. Пациентам следует напомнить о риске ошибочных негативных результатов туберкулинових проб кожи, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом, или тяжелобольных. Состояние пациентов с туберкулезом в анамнезе следует тщательным образом контролировать через возможность реактивации инфекции.

Реакции со стороны дыхательной системы.

При терапии лефлюномидом были отмеченные случаи интерстициального легочного процесса, равно как и редкие случаи легочной гипертензии. Риск возникновения заболевания растет при наличии у пациента в анамнезе интерстициального легочного процесса. В течение лечения может возникать острое начало интерстициальных заболеваний легких с потенциальным летальным следствием. Легочные симптомы, такие как кашель и одышка, могут быть основанием для прекращения терапии и дальнейшего соответствующего обследования.

Периферическая невропатия

У пациентов, которые принимали лефлюномид, были зарегистрированные случаи периферической невропатии. Состояние большинства пациентов улучшилось потом отмены препарата. Однако наблюдалась широкая переменчивость состояния пациентов в конце: от отсутствия невропатии у некоторых пациентов к наличию стойких симптомов в некоторых. Возраст старше 60 годы, сопутствующее лечение нейротоксичными средствами и диабет могут повысить риск возникновения периферической невропатии. Если во время приема лефлюномиду у пациента возникла периферическая невропатия, необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата и проведении процедуры элиминации.

Артериальное давление.

Артериальное давление необходимо проверять к началу лечения лефлюномидом и периодически во время лечения.

Колит.

Колит, включая микроскопический колит, был зарегистрирован у пациентов, которые получали лефлюномид. У пациентов, которые получают лефлюномид и имеют хроническую диарею незъясованого происхождения, следует провести соответствующие диагностические процедуры.

Репродукция(рекомендации для мужчин).

Пациентам мужского пола следует осознавать возможность токсичного действия на плод с их стороны, потому во время лечения лефлюномидом нужно обеспечивать надежную контрацепцию.

Специальных данных о риске токсичного действия на плод со стороны мужчин нет. Однако опытов на животных, направленных на оценку этого специфического риска, не проводили. Для минимизации любого возможного риска мужчинам, которые желают стать родителями, следует рассмотреть возможность прекращения приема лефлюномиду и назначения холестирамина в дозе 8 г 3 разы на сутки в течение 11 суток или 50 г активированного порошкообразного угля 4 разы на сутки в течение 11 суток.

В любом случае сначала определяют концентрацию А771726 в плазме крови. После этого концентрацию А771726 в плазме крови следует повторно определять по меньшей мере через 14 сутки. Если оба значения концентрации в плазме крови меньшие 0,02 мг/л, а также после окончания периода ожидания по крайней мере 3 месяцы риск токсичного действия на плод очень низкий.

Процедура выведения.

Применяют холестирамин в дозе 8 г 3 разы на сутки или 50 г активированного порошкообразного угля 4 разы на сутки. Длительность полного выведения, как правило, представляет 11 сутки. Длительность может изменяться в зависимости от клинических или лабораторных показателей.

Лактоза.

Лефлютаб содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, недостаточности лактозы или мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует применять данное лекарственное средство.

Соевый лецитин.

Лефлютаб содержит соевый лецитин. Пациентам с повышенной чувствительностью к арахису или сое не следует применять Лефлютаб.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Вероятно, что при применении лефлюномиду в течение беременности его активный метаболит A771726 вызывает серьезные врожденные пороки.

Лефлютаб противопоказанный в период беременности

Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять эффективную контрацепцию в течение 2 лет после лечения(см. ниже "период ожидания") или в течение 11 дней после лечения(см. ниже сокращенная "процедура элиминации").

Необходимо исключить возможность беременности перед началом лечения лефлюномидом

Пациенток необходимо проинформировать, что в случае задержки менструации или при наличии других признаков, которые указывают на беременность, они должны немедленно сообщить об этом врачу с целью диагностики беременности. Если тест окажется позитивным, врачу и пациенту необходимо рассмотреть возможность риска для плода. Быстрое снижение уровня активного метаболиту в крови при немедленном назначении описанной ниже процедуры элиминации лекарственного средства при задержке менструации может уменьшить риск для плода, вызванный применением лефлюномиду. Для женщин, которые принимают лефлюномид и желают забеременеть, рекомендованная одна из нижеозначенных процедур выведения для того, чтобы убедиться, что плод не поддавался влиянию токсичных концентраций A771726(целевая концентрация ниже 0,02 мг/л).

Период ожидания

Уровни A771726 в плазме могут превышать 0,02 мг/л в течение длительного периода. Для снижения концентрации до уровня ниже 0,02 мг/л может понадобиться 2 годы после прекращения лечения лефлюномидом.

После 2-летнего периода ожидания концентрацию A771726 в плазме измеряют впервые. В дальнейшем концентрацию A771726 в плазме необходимо определить опять после интервала по меньшей мере 14 дни. Если оба значения концентрации в плазме ниже 0,02 мг/л, тератогенный риск не ожидается.

Процедура выведения.

После прекращения лечения лефлюномидом :

- назначают холестирамин в дозе 8 г 3 разы на сутки в течение 11 дней;

- альтернативно назначают порошок активированного угля в дозе 50 г 4 разы на сутки в течение 11 дней.

Однако после применения любой из процедур выведения необходимая проверка в двух отдельных анализах с интервалом по меньшей мере 14 дни и периодом ожидания, которое представляет 1,5 месяца по получении первого результата уровня концентрации в плазме ниже 0,02 мг/л, к оплодотворению.

Женщин репродуктивного возраста необходимо предупредить, что в случае планирования беременности обязательным является период ожидания в течение 2 лет после прекращения лечения. Если период ожидания в течение приблизительно 2 лет с применением надежной контрацепции считается неприемлемым, необходимо рекомендовать проведение процедуры элиминации.

Как холестирамин, так и порошок активированного угля может влиять на поглощение естрогенив и прогестерону, потому невозможно гарантировать надежность пероральных контрацептивов, которые применяют в течение проведения процедуры элиминации холестирамином или порошком активированного угля. Рекомендовано использование альтернативных противозачаточных методов.

Период кормления груддю

Исследования на животных свидетельствуют, что лефлюномид или его метаболити проникают в грудное молоко. В связи с этим женщинам, которые кормят груддю, противопоказанный прием лефлюномиду.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В случае возникновения побочных эффектов, например, головокружения, способность пациента концентрировать внимание и реагировать должным образом может ухудшаться. В таких случаях пациентам необходимо воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение лефлюномидом должен назначать и контролировать специалист с соответствующим опытом лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита.

Необходимо проверять уровень АЛТ(или СГПТ) и проводить развернутый общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов с такой частотой:

· перед началом лечения лефлюномидом;

· каждые 2 недели в течение первых 6 месяцы лечение;

· каждые 8 недели в дальнейшем.

Дозы

При ревматоидном артрите терапия лефлюномидом начинается с дозы насыщения, которая равняется 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней. Однако исключение применения дозы насыщения снижает риск развития побочных реакций.

Рекомендованная поддерживающая доза при ревматоидном артрите представляет 10-20 мг 1 раз в сутки, в зависимости от степени тяжести заболевания.

При псориатическом артрите: терапию лефлюномидом начинают из дозы насыщения 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней.

Рекомендованная поддерживающая доза представляет 20 мг 1 раз в сутки.

Терапевтический эффект обычно наступает через 4-6 недели после начала лечения и может усиливаться в течение следующих 4-6 месяцы.

Коррекция дозы для пациентов с незначительным поражением почек не рекомендованная.

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.

Способ применения

Таблетки Лефлютаб необходимо глотать, не розжовуючи, и запивать достаточным количеством воды. Употребление еды не влияет на степень абсорбции лефлюномиду.

Деть.

Препарат не применяют пациентам в возрасте до 18 лет, поскольку эффективность и беспечность его приложения при ювенильном ревматоидном артрите не установлены.

Передозировка

Симптомы

Зарегистрировано сообщение о случаях хронической передозировки у пациентов, которые принимали Лефлютаб в суточных дозах, до пять раз выше рекомендованных, а также о случаях острой передозировки препарата у взрослых и детей. В большинстве зарегистрированных случаев передозировки побочные реакции не наблюдались. Побочные эффекты, которые отвечают профилю беспечности лефлюномиду, : боль в животе, тошнота, пронос, повышение уровней печеночных ферментов, анемия, лейкопения, зуд и кожные высыпания.

Лечение передозировки

В случаях передозировки рекомендовано применять холестирамин или активированный уголь с целью ускорения выведения препарата из организма.

Холестирамин, введенный перорально в дозе 8 г трижды на сутки в течение 24 часов, снижает уровни A771726 в плазме приблизительно на 40 % через 24 часы и на 49-65 % - через 48 часы .

Введение активированного угля(в виде суспензии порошка) перорально или через назогастральный зонд приводило к снижению концентрации активного метаболиту A771726 в плазме на 37 % через 24 часы и на 48 % - через 48 часы. При клинической необходимости процедуру можно повторять. Исследования с проведением гемодиализа и хронического амбулаторного перитонеального диализа(СAPD) указывают на то, что активный метаболит лефлюномиду А771726 не диализуеться.

Побочные реакции

Побочные реакции, о которых чаще всего сообщалось при лечении лефлюномидом, : незначительное повышение артериального давления, лейкопения, парестезия, головная боль, головокружение, пронос, тошнота, блюет, поражение слизистой оболочки ротовой полости(например, афтозный стоматит, язвы в ротовой полости), боль в животе, увеличенное выпадение волос, экзема, кожные высыпания(в том числе макуло-папульозні высыпания), зуд, сухость кожи, тендовагинит, повышение уровня КФК, анорексия, снижение массы тела(обычно незначащий), астения, незначительные аллергические реакции и повышения уровня печеночных ферментов(трансаминаз(особенно АЛТ), реже гаммаглутатионтрансферази и щелочной фосфатазы, билирубина).

Инфекции и инвазия : тяжелые инфекции, в том числе сепсис, который может быть летальным.

Как и другие лекарственные средства с иммуносупрессивными свойствами, лефлюномид может делать пациентов более уязвимыми к инфекциям, в том числе вызванных условно патогенными возбудителями. Следовательно, общая частота возникновения инфекций(в частности риниту, бронхиту и пневмонии) может расти.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования(в том числе кисты и полипы)

Риск развития злокачественных заболеваний, особенно лимфопролиферативных, увеличивается при применении некоторых иммуносупрессивных лекарственных средств.

Со стороны крови и лимфатической системы : лейкопения(количество лейкоцитов > 2 х 109/л), анемия, незначительная тромбоцитопения(тромбоциты < 100 х 109/л), панцитопения(вероятно за антипролиферативным механизмом), эозинофилия, агранулоцитоз.

Недавнее, сопутствующее или последовательное применение потенциально миелотоксичних средств может сопровождаться высшим риском развития гематологических побочных эффектов.

Со стороны иммунной системы: умеренные аллергические реакции, тяжелые анафилактические/анафилактоидни реакции, васкулит, в том числе кожный некротический васкулит.

Со стороны обмена веществ : повышение уровня КФК, гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, повышение уровня ЛДГ, снижения уровня мочевой кислоты в крови.

Со стороны психики: тревожность.

Со стороны нервной системы: парестезия, головная боль, головокружение, периферическая невропатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: умеренное повышение артериального давления, выраженное повышение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : интерстициальные заболевания легких(включая интерстициальные пневмонии) с возможным летальным последствием, легочная гипертензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: пронос, тошнота, блюет, поражение слизистой оболочки ротовой полости(например, афтозный стоматит, язвы в ротовой полости), боль в животе околевать(включая микроскопический колит, лимфоцитарный колит и колагенозний колит), нарушение вкуса, панкреатит.

Гепатобіліарні расстройства: повышение показателей функции печенки(трансаминаз, особенно АЛТ, реже - гаммаглутатионтрансферази и щелочной фосфатазы, билирубина), гепатит, желтуха/холестаз, тяжелое повреждение печенки, например, печеночная недостаточность и острый некроз печенки, которые могут быть летальными.

Со стороны кожи и подкожных тканей : выпадение волос, экзема, кожные высыпания(в том числе макулопапулезни высыпание), зуд, сухость кожи, крапивница, токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна эритема, системная красная волчанка, пустулярний псориаз или обострение псориаза, реакция на медикаменты с эозинофилией и системными проявлениями.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: тендовагинит, разрыв сухожилий.

Со стороны почек и мочевыводящих путей : почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : предельное(оборотное) снижение концентрации спермы, показателей спермограми и скорости линейной прогрессивной подвижности.

Нарушение общего характера : анорексия, снижение массы тела(обычно незначащий), астения.

Активный метаболит лефлюномиду А 771726 характеризуется длительным периодом полувыведения - обычно от 1 до 4 недель. При возникновении тяжелых нежелательных эффектов лефлюномиду или если необходимо быстрое выведение А771726 по другим причинам, следует проводить процедуру элиминации, описанную в разделе "Особенности применения". Процедуру можно повторить по клиническим показателям. При подозрении на тяжелые иммунологические/аллергические реакции наподобие синдрома Стівенса-Джонсона или синдрома Лайелла проведение полной процедуры элиминации обязательно.

Сообщение об ожидаемых побочных реакциях

Сообщения об ожидаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Сообщения о побочных реакциях от сотрудников сферы здравоохранения приходят согласно действующему законодательству в сфере обращения лекарственных средств на территории Украины.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в плотно закрытом контейнере для защиты от влаги, в недоступном для детей месте.

Упаковка

Лефлютаб 10 мг: по 30 или 90 таблетки в контейнере с широким горлом и крышкой, которая завинчивающаяся, с влагопоглотителем, по 1 контейнеру в картонной пачке.

Лефлютаб 20 мг: по 15, 30 или 90 таблетки в контейнере с широким горлом и крышкой, которая завинчивающаяся, с влагопоглотителем, по 1 контейнеру в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпеціальпрепарате мбХ, Германия

Хаупт Фарма Мюнстер ГмбХ, Германия

Местонахождение производителей и адрес места осуществления их деятельности

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия.

48159, Шлебрюггенкамп 15, Мюнстер, Германия