Инструкция по применению

СОДІОФОЛІН

(SODIOFOLIN)

Состав

действующее вещество: динатрию фолинат;

1 мл раствора содержит 54,65 мг динатрию фолинату, что эквивалентно 50 мг фолиниевой кислоты;

вспомогательные вещества: натрию гидроксид, кислота хлористоводородная, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от свитло-жовтого к желтому цвету.

Фармакотерапевтична группа.

Препараты, которые применяют для устранения токсичных эффектов противоопухолевой терапии.

Код АТХ V03A F06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Фолінієва кислота являет собой формильну производную тетрагидрофолиевой кислоты и, соответственно, активную форму фоллиевой кислоты. Она участвует в разных процессах метаболизма, включая синтез пуринов, синтез пиримидинових нуклеотидов и метаболизм аминокислот.

Биохимическое обоснование для комбинирования динатрию фолинату и фторурацилу такое: фторурацил inter alia ингибуе синтез ДНК путем связывания из тимидилатсинтетазой. В результате соединения динатрию фолинату из фторурацилом образуется тройной комплекс, который состоит из тимидилатсинтетази, 5-фтордезокси-уридинмонофосфату и

5,10-метилентетрагидрофолату. Это приводит к длительному блокированию тимидилатсинтетази с усилением ингибування биосинтеза ДНК, которая способствует усилению цитотоксичности сравнительно с монотерапией фторурацилом.

Фармакокинетика.

Распределение в организме

Объем распределения фолиниевой кислоты неизвестен. При внутривенном введении пиковый уровень концентрации в сыворотке крови начального вещества(D/L- формилтетрагидрофолиевой кислоты, фолиниевой кислоты) достигается приблизительно через 10 минуты.

Метаболизм

Активная изомерная форма - L- 5-формилтетрагидрофолиевая кислота - быстро метаболизуеться в печенке, превращаясь в метилтетрагидрофолиеву кислоту. Считается, что эта модификация не связана с наличием дигидрофолатредуктази и происходит быстрее и полнее после перорального, чем после парентерального введения.

Выведение из организма

Неактивная изомерная форма - D- 5-формилтетрагидрофолиевая кислота - выводится практически полностью в неизмененном виде почками. Активная изомерная форма - L- 5-формилтетрагидрофолиевая кислота - частично выводится в неизмененном состоянии почками, но в основном метаболизуеться с превращением на фоллиевую кислоту.

Клинические характеристики

Показание

· Для уменьшения интоксикации, которая была вызвана применением антагонистов фоллиевой кислоты(таких как метотрексат), при проведении цитотоксической терапии и при передозировке антагонистами фоллиевой кислоты(таких как метотрексат) у взрослых и детей.

· В комбинации из 5-фторурацилом при цитотоксической терапии.

Обратите внимание

Постоянно высоких серологических уровней метотрексату можно также ожидать и при терапии метотрексатом в низких дозах, в частности при плевральных потовыделениях, асците, почечной недостаточности и недостаточном употреблении жидкости в течение терапии метотрексатом.

Противопоказание

Гиперчувствительность к динатрию фолинату или любого из вспомогательных веществ, которые входят в состав препарата.

Динатрію фолинат в комбинации из флюороурацилом не применять при наличии противопоказаний к применению флюороурацилу, в частности при тяжелой диарее.

Терапию Содіофоліном в комбинации из фторурацилом нельзя начинать или продолжать пациентам, в которых наблюдаются симптомы желудочно-кишечной токсичности любой степени тяжести, пока эти симптомы не будут полностью устранены. Пациентам с диареей следует находиться под тщательным надзором к ее полному устранению, поскольку диарея может повлечь быстрое клиническое ухудшение, которое приводит к летальному следствию(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения").

Динатрію фолинат не предназначен для лечения пернициозной анемии или других видов анемии, предопределенных дефицитом витамина В12. Невзирая на то, которое может наблюдаться гематологическая ремиссия, неврологические проявления прогрессируют.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Если динатрию фолинат назначенно в сочетании с антагонистом фоллиевой кислоты(например котримоксазолом, пириметамином), эффективность антагониста фоллиевой кислоты может быть или уменьшена или полностью нейтрализована(см. также раздел "Особенности применения").

Динатрію фолинат является антидотом антагонистов фоллиевой кислоты, например метотрексату. При применении метотрексату передозировки динатрию фолинату может повлечь потерю эффективности метотрексатной терапии("чрезмерное спасение"). Сопутствующее применение динатрию фолинату противодействует противоопухолевому действию метотрексату и усиливает цитотоксическое действие фторурацилу. При применении динатрию фолинату совместимо с фторурацилом часто наблюдались такие побочные эффекты: диарея, обезвоживание, стоматит, лейкопения. Иногда развивались инфекции, тромбоцитопения, тошнота, блюет, запор, общее недомогание, выпадение волос, дерматит и снижение аппетита. Диареи, которые угрожают жизни, возникали при применении 600 мг/м2 фторурацилу(внутривенно в виде болюсной инъекции 1 раз в неделю) вместе с динатрию фолинатом. При применении динатрию фолинату и фторурацилу для лечения раковой опухоли толстой и прямой кишки дозу фторурацилу нужно уменьшить сравнительно с такой при монотерапии фторурацилом.

Сопутствующее применение фенобарбитала, примидону, фенилтоину нуждается осторожности, поскольку может привести к снижению уровня в плазме крови противоконвульсивных лекарственных средств, которые принадлежат к группе индукторов ферментов.

Содіофолін, 50 мг/мл, раствор, для инъекций или инфузий может усиливать действие и побочные эффекты противоракового лекарственного средства фторурацилу. При такой комбинированной терапии чаще всего наблюдаются такие побочные эффекты: выраженная диарея(водянистое опорожнение), обезвоживание, стоматит(афтоидний) и лейкопения. Редко наблюдались инфекции, тромбоцитопения, тошнота, которая сопровождается или не сопровождается блюет, запор, аллопеция, дерматит и анорексия.

Особенности применения

Общее.

Содіофолін не следует применять интратекально в связи с риском летального следствия.

Много цитотоксических лекарственных средств - прямые или непрямые ингибиторы синтеза ДНК - приводят к макроцитозу(гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин).

Отсутствующее влияние фолиниевой кислоты на другие цитотоксические препараты(например прямые или непрямые ингибиторы синтеза ДНК).

Содіофолін нельзя применять для лечения злокачественной анемии, связанной с дефицитом витамина В12. Невзирая на то, что происходит гематологическая ремиссия, неврологические проявления хранятся.

Необходимо применять динатрию фолинат под надзором врача, который имеет опыт клинического применения противораковых химиотерапевтических лекарственных средств.

При применении в комбинации из фторурацилом динатрию фолинат может увеличивать или изменять профиль токсичности фторурацилу. Наиболее распространены проявления - лейкопения, воспаление слизистых оболочек, стоматит та/або диарея. При применении комбинации динатрию фолинату и фторурацилу дозу фторурацилу при проявлениях токсичности необходимо уменьшить сравнительно с дозой, которую применяют при монотерапии фторурацилом. Токсичность, которая наблюдается у пациентов, которых лечат комбинацией, качественно подобна токсичности, которая наблюдается при монотерапии фторурацилом. Желудочно-кишечная токсичность наблюдается чаще, а ее проявления могут быть тяжелее или даже представлять угрозу для жизни(особенно стоматит и диарея). В тяжелых случаях необходимо отменить применение фторурацилу и динатрию фолинату и провести пидтримуючу внутривенную терапию. Пациентов нужно проинструктировать, что в случае возникновения стоматита(от незначительного к умеренной степени тяжести язв) та/або диареи(водянистые опорожнения или повышенная кишечная перистальтика) необходимо немедленно проконсультироваться с врачом(см. раздел "Способ применения и дозы").

Терапию Содіофоліном в сочетании из фторурацилом не следует начинать или продолжать пациентам, которые имеют симптомы желудочно-кишечной токсичности любой тяжести, пока эти симптомы не исчезнут полностью.

Поскольку диарея может быть признаком желудочно-кишечной токсичности, за пациентами с диареей следует тщательным образом наблюдать, пока симптомы не исчезнут полностью, поскольку возможно быстрое клиническое ухудшение, которое может привести к летальному следствию. В случае диареи или стоматита целесообразно уменьшить дозу 5-фторурацилу, пока симптомы полностью не исчезнут. Пациенты пожилого возраста и пациенты с низкой физической работоспособностью из-за болезни склонны к такой токсичности, потому особенно следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов.

У пациентов пожилого возраста и пациентов, которые перенесли предыдущую лучевую терапию, рекомендуется начинать с уменьшенной дозы 5-фторурацилу.

Динатрію фолинат/метотрексат.

Динатрію фолинат не следует назначать одновременно с антагонистом фоллиевой кислоты(например метотрексатом), чтобы изменить или уменьшить клиническую токсичность, поскольку терапевтический эффект антагониста может быть нивелируемый.

Фолінієва кислота не влияет на негематологическую токсичность метотрексату, такую как нефротоксичность при преципитации метаболиту в почках. Токсичность метотрексату вызывает оборотную почечную недостаточность. Задержка экскреции метотрексату может быть вызвана накоплением жидкости(то есть асцитом, экссудативным плевритом), почечной недостаточностью, неадекватной гидратацией или введением салицилатов. При таких условиях могут быть показаны высшие дозы динатрию фолинату или длительное введение.

Следует избегать чрезмерных доз динатрию фолинату, так как это может негативно отражаться на противоопухолевой активности метотрексату, особенно в ЦНС, где фоллиевая кислота накапливается после повторных курсов.

Стойкость к метотрексату в результате снижения мембранного транспорта допускает также стойкость к фолиновой кислоте, поскольку оба лекарственных средства используют ту же транспортную систему.

Во время лечения при случайной передозировке антагонистов фоллиевой кислоты динатрию фолинат следует вводить как можно быстрее. С увеличением интервала между введением антифолата(например метотрексату) и динатрию фолинату антитоксинное действие последнего снижается. Мониторинг концентрации метотрексату имеет важное значение при определении оптимальной дозы и длительности лечения динатрию фолинатом.

Возможность приема других препаратов, которые взаимодействуют из метотрексатом или связываются с сывороточным альбумином, всегда следует учитывать при оценке результатов лабораторных анализов или клинической токсичности.

Пациенты, больные эпилепсией.

У больных эпилепсией, которые получали фенобарбитал, фенитоин, примидон и сукцинимид, существует риск увеличения частоты нападений за счет уменьшения плазматических концентраций противоэпилептических лекарственных средств. Рекомендуется клинический мониторинг, возможно, мониторинг плазматических концентраций и в случае необходимости - коррекция дозы противоэпилептических лекарственных средств во время введения динатрию фолинату и после прекращения его приема(смотри также раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Во время беременности метотрексат следует вводить только за абсолютными показаниями, если польза для беременной преобладает возможные риски для плода. Если лечение метотрексатом или другими антифолатами необходимо во время беременности или кормления груддю, не существует никаких ограничений в использовании динатрию фолинату.

Комбинированная терапия динатрию фолинатом и фторурацилом, как правило, противопоказанная во время беременности и в период лактации; это касается также комбинированного применения динатрию фолинату из 5-фторурацилом.

Нет информации относительно влияния фолиновой кислоты на фертильность и репродуктивную функцию. Нет доказательств вредного влияния динатрию фолинату во время беременности.

Неизвестно, или выделяется динатрию фолинат в грудное молоко. Динатрію фолинат можно назначать во время грудного выкармливания, когда это считается необходимым, в соответствии с терапевтическими показаниями.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Маловероятно, что динатрию фолинат влияет на способность руководить автотранспортом и работать с другими механизмами. Способность руководить автотранспортом и работать с другими механизмами определяется общим положением пациента.

Способ применения и дозы

Комбинированное применение динатрию фолинату и фторурацилу должен проводить врач, который имеет опыт лечения онкологических заболеваний толстой и прямой кишки.

Препарат не применяют интратекально. Содіофолін, раствор для инъекций или инфузий, 50 мг/мл, вводят внутривенно неразведенным в виде инъекции или после разведения путем инфузии. Раствор для инфузий необходимо готовить в асептических условиях. Препарат разводят 0,9 % раствором натрия хлорида. Содіофолін в дозе 50 мг/мл совместимый с фторурацилом.

До применения пригодный только прозрачный раствор без механических включений.

Содержимое флакона предназначено лишь для однократного введения. Неиспользованное лекарственное средство необходимо уничтожить согласно действующим требованиям.

После смешивания из фторурацилом или после разведения 0,9 % раствором хлорида натрия химическая и физическая стабильность раствора была продемонстрирована в течение 72 часов при температуре 20 - 25 °C. С микробиологической точки зрения раствор необходимо использовать немедленно. Если раствор не был использован немедленно, медицинский персонал несет ответственность за длительность и условия хранения, которые не должны превышать 24 часы при температуре

2 - 8 °C, если только разведения не проводили в контролируемых и валидованих асептических условиях.

1. Недельный режим

1.1. Умеренно высокая доза фторурацилу

500 мг/м2 фолиниевой кислоты, что отвечает 546,5 мг/м2 динатрию фолинату, в виде внутривенной инфузии в течение 2 часов и 600 мг/м2 фторурацилу в виде болюсной инъекции через 1 час после начала проведения инфузии динатрию фолинату.

Применяют 1 раз в неделю в течение 6 недель, что отвечает 1 циклу.

Повторить цикл после двухнедельного перерыва в лечении. Количество циклов зависит от реакции опухоли, эффекта лечения и состояния пациента.

Коррекция дозы фторурацилу

Дозы фторурацилу корректируют в зависимости от степени токсичности, которая наблюдается.

1.2. Высокая доза фторурацилу

500 мг/м2 фолиниевой кислоты, что отвечает 546,5 мг/м2 динатрию фолинату, в виде внутривенной инфузии в течение 1-2 часов с дальнейшим введением 2600 мг/м2 фторурацилу в виде инфузии в течение 24 часов.

Повторять 1 раз в неделю в течение 6 недель, что отвечает 1 циклу.

Повторить цикл после двухнедельного перерыва в лечении. Количество циклов зависит от реакции опухоли, эффекта лечения и состояния пациента.

Корректировка дозы фторурацилу

Дозы фторурацилу изменяют в зависимости от уровня токсичности, которая наблюдается.

2. Месячный режим

2.1. Умеренно-высокая доза динатрию фолинату

200 мг/м2 фолиниевой кислоты, что отвечает 218,6 мг/м2 динатрию фолинату, ежедневно с дальнейшим введением 370 мг/м2 фторурацилу каждого дня, оба препарата вводят внутривенно в виде болюсних инъекций.

Повторять в течение 5 дней подряд, что отвечает 1 циклу.

Необходимо повторить цикл через 4 недели, 8 недели и потом каждые 5 недели. Количество циклов зависит от реакции опухоли на лечение.

Корректировка дозы фторурацилу

Дозы фторурацилу изменяют в каждом следующем цикле в зависимости от степени токсичности, которая наблюдается.

2.2. Низкая доза динатрию фолинату

20 мг/м2 фолиниевой кислоты, что отвечает 21,86 мг/м2 динатрию фолинату, ежедневно с дальнейшим введением 425 мг/м2 фторурацилу ежедневно, оба препарата вводят в виде болюсних инъекций. Повторять в течение 5 дней, что отвечает 1 циклу.

Необходимо повторить цикл через 4 недели, 8 недели и каждые 5 недели после этого. Количество циклов будет зависеть от реакции опухоли на лечение.

Корректировка дозы фторурацилу

При отсутствии токсичности(особенно, если не наблюдается токсичности относительно костного мозга и в интервалах между циклами лечения не развиваются негематологические побочные эффекты) рекомендуется увеличить дозу фторурацилу на 10 % в каждом случае.

Снижение и предотвращение интоксикации при терапии метотрексатом.

Только врачи, которые имеют опыт терапии высокими дозами метотрексату, могут проводить лечение динатрию фолинатом.

Профилактическое применение динатрию фолинату начинают, не ожидая результатов мониторинга уровня метотрексату в крови. После получения результатов анализа необходимо применять дозу в зависимости от уровня метотрексату в крови.

После применения динатрию фолинату можно применять дозу метотрексату больше

100 мг/м2. Не существует единственных рекомендаций относительно дозирования и способа применения динатрию фолинату как антидоту при терапии метотрексатом в высоких дозах. Рекомендации относительно дозирования, которые отмечены в таблице ниже, предоставлены как пример.

Внутривенное применение метотрексату

Начало лечения

Применяют не позже чем через 18-30 часы после начала внутривенного введения метотрексату.

Окончание лечения

Не раньше чем через 72 часы после начала внутривенного введения метотрексату. После окончания лечения уровень метотрексату должен быть ниже 10-7 моль/л, лучше - ниже 10-8 моль/л.

Чрезмерное введение динатрию фолинату может уменьшить эффективность метотрексату. При недостаточном введении динатрию фолинату могут наблюдаться токсичные побочни эффекты при проведении терапии метотрексатом в высоких дозах.

Деть.

В комбинации из 5-фторурацилом безопасность и эффективность применения детям не установлена.

Передозировка

Передозировка Содіофоліну может ослабить действие метотрексату("чрезмерное спасение").

В случае передозировки при применении фторурацилу и Содіофоліну необходимо придерживаться рекомендаций приведенных в инструкции для медицинского применения фторурацилу.

Побочные реакции

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции, в том числе анафилактоидни/ анафилактические реакции и крапивница.

Психические расстройства: редко - бессонница, возбуждение и депрессия после высоких доз.

Желудочно-кишечные расстройства: редко - желудочно-кишечные расстройства после высоких доз.

Со стороны нервной системы: редко - увеличение частоты нападений эпилепсии.

Общие нарушения и реакции в месте введения : редко - лихорадка наблюдалась после введения раствора для инъекций фолиновой кислоты.

Комбинированная терапия из 5-фторурацилом

Как правило, профиль безопасности зависит от режима применения 5-фторурацилу в связи с усилением 5-фторурацил-індукованої токсичности.

Ежемесячный режим:

Нет усиления других 5 фторурацил-індукованої токсичности(например, нейротоксичность).

Еженедельный режим:

Отчеты о нежелательных врачебных реакциях.

Отчеты о нежелательных побочных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важны. Они дают возможность продолжать мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства. В случае возникновения любых врачебных реакций следует проинформировать работников здравоохранения.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре 2 - 8 °С. Хранить в оригинальной упаковке с целью предотвращения действия света.

Несовместимость

Данное лекарственное средство запрещено вводить вместе с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые отмечены в разделе "Способ применения и дозы".

Упаковка

Препарат помещают в стеклянные флаконы, Тип І. По 1 флакону из 2 мл(100 мг), 4 мл(200 мг), 8 мл(400 мг) вместе с инструкцией для медицинского приложения в картонной коробке из картона упаковочного.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпеціальпрепарате мбХ, Германия /

Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate m.b.H., Germany.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия /

Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Germany.