Ноксафил®

Инструкция по применению

НОКСАФІЛ®

(NOXAFIL®)

Состав

действующее вещество: posaconazole;

1 мл суспензии содержит посаконазолу(микронизованого) 40 мг;

вспомогательные вещества: полисорбат; симетикон; натрию бензоат(E 211); натрию цитрат; кислота лимонная, моногидрат; глицерин; ксантановая камедь; глюкозы раствор; титану диоксид(Е 171); ароматизатор вишневый искусственен; вода очищена.

Врачебная форма. Суспензия оральная.

Основные физико-химические свойства: суспензия белого или почти белого цвета, могут быть определены полутвердые частицы от полупрозрачного к белому цвету.

Фармакотерапевтична группа.

Противогрибковые средства для системного приложения. Производные триазолу. Код АТХ J02A C04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Посаконазол - мощный ингибитор фермента ланостеролу 14a-деметилази, что катализирует важный этап биосинтеза ергостеролу. Вследствие этого посаконазол имеет широкий спектр противогрибковой активности относительно дрожжевых и плесневых грибов.

Микробиология

Было показано in vitro, что посаконазол активный относительно таких микроорганизмов: грибы рода Aspergillus(Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), грибы рода Candida(Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, а также относительно Fusarium, Rhizomucor, Mucor и Rhizopus. Микробиологические данные свидетельствуют о том, что посаконазол активный относительно Rhizomucor, Mucor и Rhizopus, однако на данное время клинические данные очень ограничены и не дают возможность оценить эффективность посаконазолу против этих возбудителей заболеваний.

Резистентность

Были выявлены донорские штаммы со сниженной чувствительностью к посаконазолу. Принципиальным механизмом резистентности является выявление замен у белка-мишени, CYP51.

Предельные значения

Предельные значения минимальной пригничувальной концентрации(MIC) для посаконазолу по данным Европейского комитета по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам(EUCAST) (чувствительный - S; резистентный - R) :

● Candida albicans : S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л;

● Candida tropicalis : S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л;

● Candida parapsilosis : S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л.

На сегодня недостаточно данных, чтобы установить клинические предельные значения для других видов рода Candida.

Комбинация с другими противогрибковыми средствами

Исследование комбинаций посаконазолу из каспофунгином или амфотерицином В in vitro и in vivo не выявило или почти не выявило антагонизма, а в некоторых случаях отмечен адитивний эффект. Клиническое значение результатов этих исследований не определенно.

Соотношение фармакокинетики и фармакодинамики

Наблюдалась корреляция между общей площадью под фармакокинетичной кривой лекарственного средства, разделенной на MIC(AUC/MIC), и клиническим результатом. Предельным соотношением AUC/MIC для пациентов, инфицированных Aspergillus, было ~200. Особенно важно обеспечить максимальную концентрацию лекарственного средства в плазме крови у пациентов, инфицированных Aspergillus(см. разделы "Способ применения и дозы" относительно рекомендованных режимов дозирования и влияния еды на абсорбцию).

Клинический опыт

Инвазивный аспергилез

Оценивалось применение внутрь посаконазолу по 800 мг/день за несколько приемов для лечения инвазивного аспергилезу у пациентов с болезнью, стойкой к амфотерицину B(в частности к липосомным рецептурам) или итраконазолу, или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств в ходе несравнительного исследования терапии спасения. Клинические результаты сравнивали с данными внешней контрольной группы, полученными из ретроспективного обзора медицинских записей. Во внешнюю контрольную группу входили 86 пациенты, которые получали доступную терапию(как описано выше) по большей части в то же время и в том же заведении, что и пациенты, которые получали посаконазол. Большинство случаев аспергилезу были признаны стойкими к предыдущей терапии как в группе, которая получала посаконазол(88 %), так и во внешней контрольной группе(79 %).

Как показано в таблице 1, эффективного ответа(полного или частичного выздоровления) в конце лечения удалось достичь у 42 % пациентов, которые получали посаконазол, против 26 % во внешней группе. Однако это не было проспективным рандомизировано контролируемое исследование, потому все сравнения с внешней контрольной группой следует рассматривать с осторожностью.

Таблица 1

Общая эффективность посаконазолу в конце лечения по поводу инвазивного аспергилезу сравнительно с такой во внешней контрольной группе

1 Включает другие, менее распространенные или неизвестные виды.

Фузаріоз

11 из 24 пациентов, в которых был подтвержден или заподозрен фузариоз, успешно прошли лечения посаконазолом в дозе 800 мг/день за несколько приемов в среднем в течение 124 дней, максимально - 212 дней. Среди восемнадцати пациентов, которые имели непереносимость или инфекционное заболевание, стойкое к амфотерицину B или итраконазолу, семь пациентов были классифицированы как пациенты с терапевтическим эффектом.

Хромобластомікоз/мицетома

9 из 11 пациентов успешно прошли лечения посаконазолом в дозе 800 мг/день за несколько приемов в среднем в течение 268 дней, максимально - 377 дни. Пятеро из этих пациентов имели хромобластомикоз, вызванный Fonsecaea pedrosoi, а четверо - мицетому, в основном вызванную грибами рода Madurella.

Кокцидіоїдомікоз

11 из 16 пациентов успешно прошли лечения(в конце лечения полное или частичное вылечивание симптомов, которые наблюдались на исходном этапе) посаконазолом в дозе 800 мг/день за несколько приемов в среднем в течение 296 дней, максимально - 460 дни.

Лечения чувствительного к азолу орофарингеального кандидоза

Рандомизированное абсолютно слепое контролируемое исследование было проведено при участии пациентов, инфицированных ВИЧ, которые имели чувствительный к азолу орофарингеальний кандидоз(у большинства этих пациентов был C. albicans, выделенный на исходном этапе). Основной переменной эффективности был показатель клинической эффективности(вылечивание или улучшение) после 14 дней лечения. Пациентов лечили посаконазолом или флуконазолом в виде суспензии для приема внутрь(и посаконазол, и флуконазол давали по такой схеме: 100 мг дважды на день 1 день, потом по 100 мг один раз на день в течение 13 дней).

Уровни клинического ответа из описанного выше исследования приведены в таблице 2.

Было показано, что посаконазол не худший за флуконазол по показателям клинической эффективности на день 14, а также через 4 недели после окончания лечения.

Таблица 2

Показатели клинической эффективности* относительно орофарингеального кандидоза

* Показатель клинической эффективности - это количество случаев, определенных как таковые, где был клинический ответ(вылечивание или улучшение), разделенный на общее количество случаев, которые могут быть включены в анализ.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций(ІГІ) (исследование 316 и 1899)

Два рандомизированные контролируемые профилактические исследования были проведены при участии пациентов с высоким риском развития инвазивных грибковых инфекций.

Исследование 316 было рандомизированным двойным слепым исследованием посаконазолу в виде суспензии для приема внутренне(200 мг три раза на день) сравнительно с флуконазолом в капсулах(400 мг один раз на день) при участии реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток, у которых была реакция "трансплантат против хозяина"(РТПХ). Основным показателем эффективности были количество доказанных/возможных случаев ІГІ через 16 недели после рандомизации по определению независимой слепой внешней группы экспертов. Ключевым вторичным показателем эффективности были количество доказанных/возможных случаев ІГІ в течение периода лечения(с приема первой дозы до приема последней дозы плюс 7 дни). В начале исследования в большинстве(377/600, [63 %]) пациентов РТПХ была в 2 или 3 стадии обострения или имела хронический экстенсивный характер(195/600, [32,5 %]). В среднем длительность лечения представляла 80 дни для посаконазолу и 77 дни для флуконазолу.

Исследование 1899 было рандомизированным слепым исследованием посаконазолу в виде суспензии для приема внутрь(200 мг три раза на день) сравнительно с флуконазолом в виде суспензии(400 мг один раз на день) или итраконазолом в виде раствора для приема внутрь(200 мг дважды на день) при лечении пациентов с нейтропенией, которые получали химиотерапию цитотоксическими препаратами по поводу острого миелогенного лейкоза или миелодиспластичного синдрома. Основным показателем эффективности были количество доказанных/возможных случаев ІГІ по определению независимой слепой внешней группы экспертов в течение периода лечения. Ключевым вторичным показателем эффективности были количество доказанных/возможных случаев ІГІ через 100 дни после рандомизации. Впервые диагностирован острый миелогенный лейкоз был самым распространенным першопричинним заболеванием(435/602, [72 %]). В среднем длительность лечения представляла 29 дни для посаконазолу и 25 дни для флуконазолу/итраконазолу.

В обоих профилактических исследованиях аспергилез был самым распространенным заболеванием на фоне профилактической терапии(см. таблицы 3 и 4, где показаны результаты обоих исследований). У пациентов, которые принимали посаконазол, было меньше проявления инфицирования Aspergillus, в сравнении с контрольной группой пациентов.

Таблица 3

Результаты клинических исследований профилактики инвазивных грибковых инфекций

FLU - флуконазол; ITZ - итраконазол; POS - посаконазол.

a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b Для исследования 1899 это был период с рандомизации до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дни; для исследования 316 это был период с приема первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дни.

c Для исследования 1899 это был период 100 дни после рандомизации; для исследования 316 это был период 111 дня после исходного этапа.

d Все рандомизированы.

e Все получили лечение.

Таблица 4

Результаты клинических исследований профилактики инвазивных грибковых инфекций

FLU - флуконазол; ITZ - итраконазол; POS - посаконазол.

a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b Для исследования 1899 это был период с рандомизации до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дни; для исследования 316 это был период с приема первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дни.

c Для исследования 1899 это был период 100 дни после рандомизации; для исследования 316 это был период 111 дня после исходного этапа.

d Все рандомизированы.

e Все получили лечение.

В ходе исследования 1899 наблюдалось значительное снижение смертности по всем причинам в пользу посаконазолу(POS 49/304(16 %) против FLU/ITZ 67/298(22 %) p=3D0,048). Учитывая оценку выживаемости за методом Каплана - Мейер, вероятность дожиття до 100 дня после рандомизации была значительно выше у пациентов, которые получали посаконазол. Такое преимущество в выживаемости было показано, когда анализировали все причины смерти(p=3D0,0354), а также смерти, связанной с ІГІ(p=3D0,0209).

В ходе исследования 316 общая смертность была аналогичной(POS - 25 %; FLU - 28 %). Однако часть смертей, связанных с ІГІ, была значительно меньшей в POS- группе(4/301) в сравнении с FLU- группой(12/299; p=3D0,0413).

Деть

В ходе исследования(0041) инвазивных грибковых инфекций 16 пациенты возрастом 8-17 годы получали дозу посаконазолу 800 мг/день. Основываясь на имеющихся данных относительно этих 16 пациенты, можно сказать, что показатели безопасности аналогичны показателям для пациентов возрастом ≥ 18 годы.

Кроме того, 12 пациенты возрастом 13-17 годы получали дозу посаконазолу 600 мг/сутки для профилактики инвазивных грибковых инфекций(исследование 316 и 1899). Показатели безопасности у этих пациентов в возрасте до 18 оказались аналогичными показателям безопасности, которые наблюдались у взрослых. Основываясь на данных фармакокинетики относительно 10 из этих пациентов, можно сказать, что фармакокинетичний профиль аналогичен показателям для пациентов возрастом ≥ 18.

В исследовании(03579) при участии 136 пациентов с нейтропенией возрастом 11 месяцы - 17 годы, которые принимали посаконазол в форме оральной суспензии в дозе до 18 мг/кг/сутки, распределенной на 3 приемы, показатели приблизительно 50 % отвечали предварительно определенным концентрациям(на 7 время приема значения средней равновесной концентрации посаконазолу в пределах 500 нг/мл - 2500 нг/мл).

Оценка электрокардиограммы

Многочисленные контрольные ЭКГ, которые записывались в течение 12 часов, получены от 173 здоровых добровольцев мужского и женского пола в возрасте от 18 до 85 лет к началу и во время приема посаконазолу(400 мг дважды на день с едой с высоким содержанием жиров). Не наблюдалось никаких клинически значимых изменений средних значений интервала QT в сравнении с исходным уровнем.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Средняя длительность абсорбции посаконазолу(tmax) представляет 3 часы(после еды). Фармакокинетика посаконазолу является линейной после приема одноразовой и многократных доз до 800 мг при условии приема с едой с высоким содержанием жиров. Другого увеличения концентрации не наблюдалось, когда пациенты и здоровые добровольцы получали дозы свыше 800 мг на день. При приеме натощак AUC увеличивалось менее чем пропорционально дозе, если доза была выше 200 мг. Когда здоровые добровольцы принимали средство натощак, деля дневную дозу(800 мг) на четыре дозы по 200 мг на день, концентрацию посаконазолу увеличилась в 2,6 раза сравнительно с такой при приеме по 400 мг дважды на день.

Влияние еды на абсорбцию при приеме средства внутрь у здоровых добровольцев

Абсорбция посаконазолу значительно увеличивалась, когда посаконазол 400 мг(1 раз в сутки) принимали под время и непосредственно после приема еды с высоким содержанием жиров(~50 граммы жира), сравнительно с таким при приеме средства к еде, причем Cmax и AUC росли приблизительно на 330 % и 360 % соответственно. Показатель AUC посаконазолу рос в 4 разы, когда препарат принимали с едой с высоким содержанием жира(~50 граммы жира), и приблизительно в 2,6 раза, когда принимали во время употребления нежирной еды или пищевых добавок(14 граммы жира), сравнительно с приемом натощак.

Распределение

Посаконазол медленно абсорбируется и медленно выводится при большом мнимом объеме распределения(1774 литры) и сильной связи с белком(> 98 %), преимущественно с альбумином сыворотки крови.

Биотрансформация

Посаконазол не имеет никаких серьезных циркулирующих метаболитив и маловероятно, что его концентрации изменяют ингибиторы фермента CYP450. Из циркулирующих метаболитив большинство есть глюкуронидними конъюгатами посаконазолу с небольшим количеством продуктов окислительного метаболизма(опосредствованного CYP450). Метаболіти, выделенные с мочой и фекалиями, представляют около 17 % введенной меченой радиоизотопами дозы.

Выведение

Посаконазол медленно выводится, имея средний период полувыведения(t½) 35 часы(в диапазоне от 20 до 66 часов). После введения 14C-посаконазолу радиоактивность была выявлена преимущественно в фекалиях(77 % меченой радиоизотопами дозы), причем основным компонентом было соединение в неизмененном виде(66 % меченой радиоизотопами дозы). Почечный клиренс является второстепенным путем выведения, с мочой было выведено 14 % меченой радиоизотопами дозы(< 0,2 % меченой радиоизотопами дозы представляло соединение в неизмененном виде). Равновесная концентрация была достигнута после 7-10 дней введения многократных доз.

Фармакокинетика у особенных категорий пациентов

Деть(< 18 годы)

После применения 800 мг на день посаконазолу за несколько приемов для лечения инвазивных грибковых инфекций средние остаточные концентрации в плазме крови в 12 пациентов возрастом 8-17 годы(776 нг/мл) были аналогичными концентрациям у 194 пациентов возрастом 18-64 годов(817 нг/мл). В ходе исследований из профилактики грибковых инфекций значения средней равновесной концентрации посаконазолу(Cav) у детей(13-17 годы) было сравнимым из Cav у взрослых(≥ 18 годы).

В исследовании(03579) 136 пациенты с нейтропенией возрастом 11 месяцы - 17 годы, которые принимали посаконазол в форме оральной суспензии в дозе до 18 мг/кг/сутки, разделенной на 3 приемы, показатели приблизительно 50 % отвечали предварительно определенным концентрациям(на 7 день приема значения средней равновесной концентрации посаконазолу в пределах 500 нг/мл - 2500 нг/мл).

Пол

Фармакокинетика посаконазолу у мужчин и женщин не отличается.

Пациенты пожилого возраста(≥ 65 годы)

У летних пациентов отмечено увеличение Cmax(26 %) и AUC(29 %) (24 пациенты возрастом ≥ 65 годы) сравнительно с более молодыми лицами(24 пациенты возрастом 18-45 годы).

Однако во время клинических исследований эффективности показатели безопасности посаконазолу у пациентов молодого и старшего возраста были похожими.

Раса

Наблюдалось небольшое снижение(на 16 %) AUC и Cmax посаконазолу у пациентов негроидной расы сравнительно с пациентами европеоидной расы. Однако показатели безопасности посаконазолу у пациентов негроидной и европеоидной рас были похожими.

Нарушение функций почек

После одноразового приема не было замечено влиянию легкого и среднего нарушений функций почек(n=3D18, Clcr ≥ 20 мл/хв/1,73 м2) на фармакокинетику посаконазолу, потому нет потребности у коррекции дозы. У пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек(n=3D6, Clcr < 20 мл/хв/1,73 м2) показатель AUC посаконазолу значительно варьировал(коэффициент вариации(КВ) > 96 %) сравнительно с другими группами пациентов с нарушениями функций почек(КВ < 40 %). Однако поскольку незначительное количество посаконазолу выводится почками, влиянию тяжелых нарушений функций почек на фармакокинетику посаконазолу не ожидается и коррекция дозы не нужна. Посаконазол не удаляется во время гемодиализа.

Печеночная недостаточность

После одноразовой дозы 400 мг посаконазолу у пациентов с легкой(класс А за Чайлдом - Пью), умеренной(класс В за Чайлдом - Пью) или тяжелой(класс С за Чайлдом - Пью) печеночной недостаточностью(6 пациенты в группе) среднее значение AUC было в 1,3-1,6 раза более высоким сравнительно с соответствующими показателями у пациентов контрольной группы, которые не имели нарушений функций печенки. Концентрации несвязанного вещества не определялись, и нельзя исключать вероятности большего роста концентрации несвязанного посаконазолу, чем зарегистрировано 60 % увеличение общего AUC. Средний период полувыведения(t½) продлился с приблизительно 27 часов до приблизительно 43 часов в соответствующих группах. Коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью от легкого к тяжелой степени не нужна, но следует соблюдать осторожность через возможность роста концентрации в плазме.

Клинические характеристики

Показание

Препарат Ноксафіл® назначают для лечения таких грибковых инфекций у взрослых:

− инвазивного аспергилезу у пациентов с резистентностью к амфотерицину B или итраконазолу или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств;

− фузариозу у пациентов с резистентностью к амфотерицину B или у пациентов с непереносимостью амфотерицину B;

− хромобластомикозу и мицетомы у пациентов с резистентностью к итраконазолу или у пациентов с непереносимостью итраконазолу;

− кокцидиоидомикозу у пациентов с резистентностью к амфотерицину B, итраконазолу или флуконазолу или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств;

− орофарингеального кандидоза : как терапия первой линии у пациентов со сниженным иммунитетом, с возможной низкой эффективностью препаратов местного действия.

Стойкость определяется как прогресс инфекции или отсутствие улучшения потом малейший 7 дни предыдущего применения эффективной противогрибковой терапии.

Препарат Ноксафіл® назначают для профилактики инвазивных грибковых инфекций у таких пациентов:

− пациенты, которые получают химиотерапию для индукции ремиссии при лечении острого миелогенного лейкоза или миелодиспластичного синдрома, который может привести к длительной нейтропении, и в которых высокий риск развития инвазивных грибковых инфекций;

− реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток, которые получают высокие дозы иммунодепрессантов для предупреждения реакции "трансплантат против хозяина" и в которых высокий риск развития инвазивных грибковых инфекций.

Препарат Ноксафіл® назначают для профилактики инвазивных грибковых инфекций, вызванных дрожжевыми или плесневыми грибами, у взрослых и детей в возрасте от 13 лет, которые имеют повышенный риск развития таких инфекций(например, пациенты с длительной нейтропенией или реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток).

Противопоказание

· Повышенная чувствительность к посаконазолу или любого другого компонента препарата.

· Одновременное приложение из:

- субстратами CYP3A4 терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрином или хинидином, поскольку повышены плазменные концентрации этих лекарственных средств могут повлечь удлинение интервала QT и очень редко - развитие желудочковой тахикардии torsades de pointes;

- алкалоидами рожков(в связи с риском повышения концентрации алкалоидов рожков в плазме крови и развития эрготизма);

- ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази симвастатином, ловастатином и аторвастатином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику посаконазолу

Посаконазол метаболизуеться путем глюкуронування УДФ(ферментативная реакция ІІ фазы) и является субстратом для выведения р-глікопротеїном(Р- gp) in vitro. Таким образом, ингибиторы(например верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин) или индукторы(например рифампицин, рифабутин, антиконвульсанти) этого метаболического пути могут повышать или снижать концентрацию посаконазолу в плазме крови.

Рифабутин(300 мг 1 раз в сутки) снижал Сmax(максимальная концентрация в плазме крови) и AUC(площадь под кривой концентрация-время) посаконазолу на 57 % и 51 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазолу и рифабутину или похожих индукторов(например рифампицину), если только преимущество от их приложения не превышает риска для пациента.

Ефавіренц(400 мг 1 раз в сутки) снижал Сmax и AUC посаконазолу на 45 % и 50 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазолу и ефавиренцу, если только преимущество от их приложения не превышает риска для пациента.

Фозампренавір. Сочетание фозампренавиру из посаконазолом может привести к снижению концентрации посаконазолу в плазме. Если одновременный прием необходим, рекомендуется тщательный контроль по поводу возможной активизации грибковой инфекции. Повторные приемы доз фозампренавиру(700 мг 2 разы на сутки в течение 10 дней) снижают Сmax и AUC посаконазолу(200 мг 1 раз в сутки в 1-й день, 200 мг 2 разы на сутки на 2-й день, далее по 400 мг 2 разы на сутки в течение 8 дней) на 21 % и 23 % соответственно. Влияние посаконазолу на уровне фозампренавиру в плазме крови, когда фозампренавир принимают вместе с ритонавиром, неизвестный.

Фенитоин(200 мг 1 раз в сутки) снижал Сmax и AUC посаконазолу на 41 % и 50 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазолу и фенитоину или похожих индукторов(например карбамазепину, фенобарбиталу, примидону), если только преимущество от их приложения не превышает риска для пациента.

Антагонисты Н2-рецепторів, ингибиторы протонной помпы и антациды. Циметидин(400 мг 2 разы на сутки) снижал концентрацию посаконазолу в плазме(Сmax и AUC посаконазолу 200 мг/сутки) на 39 % в результате уменьшения абсорбции, возможно, за счет уменьшения выделения продуктов желудочной кислоты. Следует избегать одновременного применения посаконазолу и циметидину.

Прием 400 мг посаконазолу из езомепразолом(40 мг на день) уменьшает средние значения Cmax и AUC на 46 % и 32 % соответственно в сравнении с применением лишь 400 мг посаконазолу. Одновременного приема посаконазолу и ингибиторов протонной помпы следует по возможности избегать.

Еда. Абсорбция посаконазолу значительно увеличивается при приеме с едой.

Алкоголь. Данных относительно взаимодействия из посаконазолом нет.

Растительные лекарственные средства. Данных относительно взаимодействия из посаконазолом нет.

Курение. Данных относительно взаимодействия из посаконазолом нет.

Влияние посаконазолу на другие лекарственные средства

Посаконазол является мощным ингибитором CYP3A4. Одновременный прием посаконазолу и субстратов CYP3A4 может привести к значительному увеличению влияния субстратов CYP3A4, о чем говорит влияние на такролимус, сиролимус, атазанавир и мидазолам, описанный дальше. Рекомендуется осторожность при одновременном приеме посаконазолу и субстратов CYP3A4, которые вводятся внутривенно. Также, возможно, следует уменьшить дозу субстрата CYP3A4. Если посаконазол применяют одновременно с субстратами CYP3A4, которые принимаются внутренне и для которых увеличение концентраций в плазме крови может быть связано с неприемлемыми нежелательными реакциями, следует внимательно следить за концентрациями в плазме субстрата CYP3A4 та/або нежелательными реакциями и при необходимости корегувати дозу. Несколько исследований взаимодействия проводились при участии здоровых добровольцев, в которых отмечалось высшее содержание посаконазолу сравнительно с таким у больных, которые принимают такие же дозы. Влияние посаконазолу на субстраты CYP3A4 у больных может быть несколько меньше, чем тот, который наблюдался у здоровых добровольцев. Также ожидается, что он может быть разным у пациентов, которые принимают разные дозы посаконазолу. Влияние одновременного приема посаконазолу на уровне в плазме субстратов CYP3A4 также может быть разным в разное время у одного пациента, если только посаконазол не принимают в строго стандартизированной форме с едой, поскольку еда влияет на всасывание посаконазолу.

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин или хинидин(субстраты CYP3A4).

Одновременный прием посаконазолу и терфенадину, астемизолу, цизаприду, пимозиду, галофантрину или хинидину противопоказанный. Одновременный прием может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, которая приведет к удлинению интервала QT и в отдельных случаях, - к желудочковой тахикардии torsades de pointes.

Алкалоиды рожков. Посаконазол может повышать концентрации алкалоидов рожков(ерготамин и дигидроэрготамин) в плазме, которая может повлечь эрготизм. Одновременное применение алкалоидов рожков и посаконазолу противопоказанное.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, что метаболизуються с помощью CYP3A4(например симвастатин, ловастатин и аторвастатин). Посаконазол может значительно повышать уровни в плазме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, что метаболизуються с помощью CYP3A4. Лечение этими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази следует прекратить во время терапии посаконазолом, поскольку их повышены уровни могут привести к рабдомиолизу.

Алкалоиды барвинка. Большинство алкалоидов барвинка(например винкристин и винбластин) являются субстратами для изоферменту CYP3A4. Соединенное введение винкристину и противогрибковых средств азольного ряда, включая посаконазол, сопровождалось развитием серьезных побочных реакций. Посаконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка в плазме крови, которая может привести к появлению признаков нейротоксичности и развития других серьезных побочных реакций. Поэтому пациентам, которые применяют алкалоиды барвинка, в т.о. винкристин, лечение азольними противогрибковыми средствами, включая посаконазол, рекомендуется только тогда, когда не существует других вариантов противогрибкового лечения(см. "Особенности применения").

Рифабутин. Посаконазол повышал Сmax и AUC рифабутину на 31 % и 72 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазолу и рифабутину, если только преимущество от их приложения не превышает риска для пациента. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется тщательным образом контролировать формулу крови и развитие побочных эффектов, связанных с повышением концентрации рифабутину(например увеиту).

Сиролімус. У здоровых добровольцев применения пероральной суспензии посаконазолу(400 мг 2 разы на сутки в течение 16 дней) повышало Сmax и AUC сиролимусу(разовая доза - 2 мг) в среднем в 6,7 раза и 8,9 раза(диапазон от 3,1 до 17,5 раза) соответственно. Эффект взаимодействия посаконазолу и сиролимусу у пациентов неизвестен, но, как ожидается, он варьируется в результате изменения экспозиции посаконазолу у пациентов. Одновременный прием посаконазолу и сиролимусу не рекомендован, и его следует по возможности избегать. Если одновременного приема не можно избежать, рекомендовано значительно уменьшить дозу сиролимусу в начале лечения посаконазолом, а в дальнейшем необходим частый мониторинг остаточных концентраций сиролимусу в цельной крови. Концентрации сиролимусу следует измерять в начале, во время одновременного приема и после окончания лечения посаконазолом, причем дозу сиролимусу нужно соответствующим образом скорректировать. Следует заметить, что соотношение между остаточной концентрацией и AUC сиролимусу изменяется во время одновременного приема из посаконазолом. Как результат, остаточные концентрации сиролимусу, что отвечают обычным терапевтическим диапазонам, могут привести к субтерапевтическим уровням. Поэтому следует стремиться к остаточным концентрациям, которые достигают верхних значений обычного терапевтического диапазона, и внимательно следить за клиническими симптомами, лабораторными параметрами и данными биопсии тканей.

Циклоспорин. У пациентов, которые перенесли пересадку сердца и применяли стабильную дозу циклоспорина, пероральная суспензия посаконазолу в дозе 200 мг 1 раз в сутки повышала концентрацию циклоспорина в крови, что нуждалось снижения дозы последнего. В клинических исследованиях эффективности взаимодействию были выявленные случаи повышения уровня циклоспорина, который вызывает серьезные побочные реакции, включая нефротоксичность, также известен один смертельный случай от лейкоенцефалопатии. Перед началом применения посаконазолу пациентами, которые уже получают циклоспорин, дозу последнего следует снизить(например до 3/4 фактических дозы). В течение лечения посаконазолом и по его завершению следует тщательным образом контролировать концентрацию циклоспорина в крови, корректируя при необходимости дозу циклоспорина.

Такролімус. Посаконазол повышал Сmax и AUC такролимусу(разовая доза - 0,05 мг/кг массы тела) на 121 % и 358 % соответственно. В ходе исследований клинической эффективности были зарегистрированные случаи развития клинически значимого врачебного взаимодействия, которое требовало госпитализации та/або прекращения применения посаконазолу. Перед началом применения посаконазолу пациентам, которые уже получают такролимус, дозу последнего необходимо снизить(например до 1/3 фактических дозы). В течение лечения посаконазолом и по его завершению следует тщательным образом контролировать концентрацию такролимусу в крови, корректируя при необходимости дозу такролимусу.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы. Поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами изоферменту CYP3A4, существует вероятность того, что посаконазол будет повышать содержимое этих антиретровирусных препаратов в плазме крови. У здоровых добровольцев применения посаконазолу(400 мг 2 разы на сутки в течение 7 дней) повышало Сmax и AUC атазанавиру(300 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) в среднем в 2,6 и 3,7 раза(диапазон от 1,2 до 26 раз) соответственно. Меньшей мерой применения посаконазолу у здоровых добровольцев(400 мг 2 разы на сутки в течение 7 дней) повышало Сmax и AUC атазанавиру при одновременном приложении из ритонавиром в форсированном режиме(300 мг атазанавиру + 100 мг ритонавиру 1 раз в сутки в течение 7 дней) в среднем в 1,5 и 2,5 раза(диапазон от 0,9 до 4,1 раза) соответственно. Добавление посаконазолу к терапии атазанавиром или атазанавиром и ритонавиром было связано с увеличением уровней билирубина в плазме. Рекомендуется наблюдать за пациентами, которые принимают антиретровирусные препараты - субстраты изоферменту CYP3A4, - вместе с посаконазолом для своевременного выявления возможных побочных та/або токсичных реакций.

Мідазолам и другие бензодиазепини, что метаболизуються с помощью CYP3A4. Во время исследования при участии здоровых добровольцев посаконазол(200 мг один раз на сутки в течение 10 дней) увеличивал влияние(AUC) мидазоламу, введенного внутривенно(0,05 мг/кг), на 83 %. Во время другого исследования при участии здоровых добровольцев повторные приемы внутрь доз посаконазолу(200 мг дважды на день в течение 7 дней) увеличивали Cmax и AUC мидазоламу, введенного внутривенно(0,4 мг одноразовая доза), в среднем в 1,3 и 4,6 раза(в диапазоне от 1,7 до 6,4 раза) соответственно; посаконазол 400 мг дважды на день в течение 7 дней увеличивал Cmax и AUC мидазоламу, введенного внутривенно, в 1,6 и 6,2 раза(в диапазоне от 1,6 до 7,6 раза) соответственно. Обе дозы посаконазолу увеличивали Cmax и AUC мидазоламу, принятого внутрь(2 мг одноразовая доза внутрь), в 2,2 и 4,5 раза соответственно. Кроме того, посаконазол, принятый внутрь(200 мг или 400 мг), продлевал средний конечный период полувыведения мидазоламу из около 3-4 часов до 8-10 часов во время одновременного приема.

В связи с риском длительного седативного эффекта рекомендована корегувати доза бензодиазепинив, что метаболизуються изоферментом CYP3A4 например мидазоламу, триазоламу, алпразоламу, при одновременном приложении из посаконазолом.

Блокаторы кальциевых каналов, что метаболизуються изоферментом CYP3A4(например дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин). При одновременном приложении из посаконазолом рекомендуется частый мониторинг побочных та/або токсичных реакций, связанных с применением блокаторов кальциевых каналов, и при необходимости - коррекция их дозы.

Дигоксин. Применение другого азола сопровождается повышением содержимого дигоксина в крови. Поэтому посаконазол также может повышать концентрацию дигоксина в крови, в связи с чем при совместимом приложении из посаконазолом и после окончания лечения следует контролировать концентрацию дигоксина в крови.

Сульфонілсечовина. У некоторых добровольцев при одновременном применении глипизиду и посаконазолу отмечалось снижение концентрации глюкозы в крови. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом, которые получают препараты сульфонилсечевини и посаконазол.

Деть.

Исследования проводились только при участии взрослых пациентов.

Особенности применения

Гиперчувствительность. Нет информации относительно перекрестной чувствительности между посаконазолом и другими противогрибковыми азольними соединениями, но следует быть осторожными при применении посаконазолу пациентам с гиперчувствительностью к другому азолу.

Гепатотоксичность. В ходе клинических исследований наблюдались нечастые реакции со стороны печенки(например слабое или умеренное повышение активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, содержимому общего билирубина в сыворотке крови та/або клинически выраженный гепатит). Повышение показателей функциональных печеночных проб было обычно оборотным после прекращения терапии, в некоторых случаях наблюдалась нормализация функциональных показателей без прекращения терапии и только в одиночных случаях было необходимым прекращения лечения. Очень редко сообщалось о тяжелых нарушениях со стороны печенки(включая случаи с летальным следствием) у пациентов с тяжелым основным заболеванием(таким как злокачественное заболевание крови) при применении посаконазолу. Посаконазол следует с осторожностью применять пациентам с печеночной недостаточностью из-за ограниченности клинического опыта и достоверности того, что у этих пациентов уровни посаконазолу в плазме могут быть выше.

Мониторинг функций печенки. Уровни функциональных проб печенки следует оценивать в начале и во время курса терапии посаконазолом. Пациенты, в которых обнаруживают отклонение функциональных печеночных проб во время лечения препаратом Ноксафіл®, нуждаются регулярного мониторинга для предупреждения развития более тяжелого поражения печенки. Ведение пациента должно включать оценку функций печенки(в частности функциональных печеночных проб и уровня билирубина). Решение о прекращении лечения препаратом Ноксафіл® следует принимать тогда, когда клинические симптомы свидетельствуют о развитии заболевания печенки.

Удлинение интервала QT. Некоторые азольни соединения вызывают удлинение интервала QT. Результаты анализа многих ЭКГ у здоровых добровольцев не выявили удлинения интервала QT. Однако не следует применять посаконазол вместе с препаратами, которые продлевают интервал QT та/або являются субстратами CYP3A4.

Следует быть осторожными при применении препарата Ноксафіл® пациентам с риском возникновения нарушений сердечного ритма, а именно:

- при врожденном или приобретенном удлинении интервала QT;

- при наличии кардиомиопатии, особенно с сердечной недостаточностью;

- при синусовой брадикардии;

- при диагностированной симптоматической аритмии;

- при одновременном применении лекарственных средств, которые продлевают интервал QT(кроме указанных в разделе "Противопоказания").

Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержимое калия, магния и кальция в сыворотке крови, и при необходимости проводить соответствующую коррекцию перед началом и во время терапии посаконазолом.

Посаконазол является ингибитором CYP3A4, и его следует применять лишь при особенных условиях при одновременном приеме других лекарственных средств, что метаболизуються с помощью CYP3A4.

Нарушение функции пищеварительного тракта. Существует немного данных относительно фармакокинетики у пациентов с серьезными нарушениями функций желудочно-кишечного тракта(такими как тяжелая диарея). Пациентов с тяжелой диареей или блюет следует тщательным образом наблюдать по поводу возможной активизации грибковой инфекции.

Антибактериальные средства группы рифамицинив(рифампицин, рифабутин), определены антиконвульсанти(фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), ефавиренц и циметидин. Концентрации посаконазолу могут значительно снижаться при одновременном приеме этих лекарственных средств. Поэтому следует избегать одновременного их приложения из посаконазолом, если польза для пациента не преобладает риск.

Мідазолам и другие бензодиазепини, что метаболизуються изоферментом CYP3A4

Принимая во внимание риск длительного седативного эффекта и возможной респираторной депрессии применения посаконазалу с любыми бензодиазепинами, что метаболизуються изоферментом CYP3A4(например мидазолам, триазолу, алпразолам), следует рассматривать лишь в случае необходимости. Необходимо корегувати дозу бензодиазепинив, что метаболизуються изоферментом CYP3A4.

Токсичность винкристину

Одновременное применение винкристину и противогрибковых средств азольного ряда, включая посаконазол, сопровождалось появлением признаков нейротоксичности и развитием других серьезных побочных реакций, в том числе нападений, периферической нейропатии, синдрома несоответственно секреции антидиуретического гормона и паралитической кишечной непроходимости. Поэтому если пациенты применяют алкалоиды барвинка, в т.о. винкристин, то лечение азольними противогрибковыми средствами, включая посаконазол, рекомендуется только тогда, когда не существует других вариантов противогрибкового лечения(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Вспомогательные вещества. Это лекарственное средство содержит около 1,75 г глюкозы на 5 мл суспензии. Пациенты с синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять это лекарственное средство.

В случае установленной непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство. Может быть вредным для зубов.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль(23 мг) /дозу натрия, то есть практически свободный от натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Недостаточно информация относительно применения посаконазолу беременным. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные противозачаточные средства во время лечения. Посаконазол не следует применять во время беременности, если польза для беременной не превышает риска для плода.

Кормление груддю

Посаконазол екскретуеться в молоко кормящих крыс. Экскреция посаконазолу в грудное молоко человека не изучалась. С началом лечения посаконазолом кормления груддю следует прекратить.

Фертильность

Клинического опыта изучения влияния посаконазолу на фертильность человека нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований относительно влияния посаконазолу на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Следует быть осторожными при управлении транспортными средствами, поскольку иногда применение препарата может повлечь головокружение и сонливость.

Способ применения и дозы

Применять взрослым и детям в возрасте от 13 лет внутренне во время еды или из 240 мл жидких нутрицевтикив(энтеральное питание). Перед применением флакон с суспензией необходимо хорошо стрясти.

Таблица 5

Рекомендованные дозы согласно показаниям

Увеличение дозы препарата Ноксафіл® к свыше 800 мг на сутки не приводит к повышению эффективности лечения.

Применение при нарушениях функций почек.

Нарушение функций почек не приводит к изменениям фармакокинетичних показателей посаконазолу, потому коррекция дозы препарата не нужна.

Применение при нарушениях функций печенки.

Наличное небольшое количество данных относительно влияния печеночной недостаточности(включая хроническую печеночную недостаточность класса С за Чайлдом - Пью) на фармакокинетику посаконазолу, что демонстрирует увеличение содержимого последнего в плазме крови у пациентов с нарушениями функций печенки сравнительно с таким у пациентов с нормальной функцией печенки, но не дает оснований считать необходимой коррекцию дозы. Рекомендуется соблюдать осторожность через возможное повышение уровня в плазме крови.

Деть

Эффективность и безопасность применения препарата детям в возрасте до 13 лет не установлены, потому препарат не применяют пациентам этой возрастной категории. Даны относительно дозирования детям ограничены(см. раздел "Фармакологические свойства").

Передозировка

Во время клинических исследований у пациентов, которые получали дозы до 1600 мг/сутки, не было выявлено нежелательных реакций, отличающихся от тех, которые наблюдались у пациентов, которые получали меньшие дозы. Случайная передозировка была зарегистрирована у одного пациента, который принимал препарат по 1200 мг 2 разы на сутки в течение 3 дней. Нежелательных явлений у этого пациента не наблюдалось.

Посаконазол не удаляется при гемодиализе. Не существует специальных указаний относительно лечения при передозировке посаконазолом. Терапия пидтримуюча.

Побочные реакции

Безопасность посаконазолу оценивалась за участием > 2400 пациенты и здоровые добровольцы в ходе клинических исследований и за опытом писляреестрацийного приложения. Самыми частыми нежелательными эффектами, о которых сообщалось, были тошнота, блюет, диарея, гипертермия и повышение уровня билирубина.

Перечень побочных реакций представлен в таблице 6.

Побочные эффекты распределены за частотой проявлений : очень часто(≥ 1/10); часто(от > 1/100 к < 1/10); нечасто(от > 1/1000 к < 1/100); редко(от > 1/10000 к < 1/1000); очень редко(< 1/10000); неизвестно(невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 6

† Базируясь на побочных реакциях, которые наблюдались при применении суспензии оральной, кишечнорастворимых таблеток и концентрата для приготовления раствора для инфузии.

* Во время писляреестрацийного наблюдения пришло сообщение о тяжелом поражении печенки с летальным следствием.

Срок пригодности. 3 годы.

После первого открытия флакона - 4 недели.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Упаковка

По 105 мл суспензии в флаконе из темного стекла емкостью 123 мл с крышкой с защитой от открывания детьми и мерной ложечкой. 1 флакон в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Шерінг-Плау Лабо Н.В., Бельгия/

Schering-Plough Labo NV, Belgium.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Індустрієпарк 30, Хейст-оп-ден-Берг, 2220, Бельгия/

Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, 2220, Belgium.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

НОКСАФІЛ®

(NOXAFIL®)

Состав

действующее вещество: posaconazole;

1 мл суспензии содержит посаконазолу(микронизованого) 40 мг;

вспомогательные вещества: полисорбат; симетикон; натрию бензоат(E 211); натрию цитрат; кислота лимонная, моногидрат; глицерин; ксантановая камедь; глюкозы раствор; титану диоксид(Е 171); ароматизатор вишневый искусственен; вода очищена.

Врачебная форма. Суспензия оральная.

Основные физико-химические свойства: суспензия белого или почти белого цвета, могут быть определены полутвердые частицы от полупрозрачного к белому цвету.

Фармакотерапевтична группа.

Противогрибковые средства для системного приложения. Производные триазолу. Код АТХ J02A C04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Посаконазол - мощный ингибитор фермента ланостеролу 14a-деметилази, что катализирует важный этап биосинтеза ергостеролу. Вследствие этого посаконазол имеет широкий спектр противогрибковой активности относительно дрожжевых и плесневых грибов.

Микробиология

Было показано in vitro, что посаконазол активный относительно таких микроорганизмов: грибы рода Aspergillus(Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), грибы рода Candida(Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, а также относительно Fusarium, Rhizomucor, Mucor и Rhizopus. Микробиологические данные свидетельствуют о том, что посаконазол активный относительно Rhizomucor, Mucor и Rhizopus, однако на данное время клинические данные очень ограничены и не дают возможность оценить эффективность посаконазолу против этих возбудителей заболеваний.

Резистентность

Были выявлены донорские штаммы со сниженной чувствительностью к посаконазолу. Принципиальным механизмом резистентности является выявление замен у белка-мишени, CYP51.

Предельные значения

Предельные значения минимальной пригничувальной концентрации(MIC) для посаконазолу по данным Европейского комитета по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам(EUCAST) (чувствительный - S; резистентный - R) :

● Candida albicans : S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л;

● Candida tropicalis : S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л;

● Candida parapsilosis : S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л.

На сегодня недостаточно данных, чтобы установить клинические предельные значения для других видов рода Candida.

Комбинация с другими противогрибковыми средствами

Исследование комбинаций посаконазолу из каспофунгином или амфотерицином В in vitro и in vivo не выявило или почти не выявило антагонизма, а в некоторых случаях отмечен адитивний эффект. Клиническое значение результатов этих исследований не определенно.

Соотношение фармакокинетики и фармакодинамики

Наблюдалась корреляция между общей площадью под фармакокинетичной кривой лекарственного средства, разделенной на MIC(AUC/MIC), и клиническим результатом. Предельным соотношением AUC/MIC для пациентов, инфицированных Aspergillus, было ~200. Особенно важно обеспечить максимальную концентрацию лекарственного средства в плазме крови у пациентов, инфицированных Aspergillus(см. разделы "Способ применения и дозы" относительно рекомендованных режимов дозирования и влияния еды на абсорбцию).

Клинический опыт

Инвазивный аспергилез

Оценивалось применение внутрь посаконазолу по 800 мг/день за несколько приемов для лечения инвазивного аспергилезу у пациентов с болезнью, стойкой к амфотерицину B(в частности к липосомным рецептурам) или итраконазолу, или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств в ходе несравнительного исследования терапии спасения. Клинические результаты сравнивали с данными внешней контрольной группы, полученными из ретроспективного обзора медицинских записей. Во внешнюю контрольную группу входили 86 пациенты, которые получали доступную терапию(как описано выше) по большей части в то же время и в том же заведении, что и пациенты, которые получали посаконазол. Большинство случаев аспергилезу были признаны стойкими к предыдущей терапии как в группе, которая получала посаконазол(88 %), так и во внешней контрольной группе(79 %).

Как показано в таблице 1, эффективного ответа(полного или частичного выздоровления) в конце лечения удалось достичь у 42 % пациентов, которые получали посаконазол, против 26 % во внешней группе. Однако это не было проспективным рандомизировано контролируемое исследование, потому все сравнения с внешней контрольной группой следует рассматривать с осторожностью.

Таблица 1

Общая эффективность посаконазолу в конце лечения по поводу инвазивного аспергилезу сравнительно с такой во внешней контрольной группе

1 Включает другие, менее распространенные или неизвестные виды.

Фузаріоз

11 из 24 пациентов, в которых был подтвержден или заподозрен фузариоз, успешно прошли лечения посаконазолом в дозе 800 мг/день за несколько приемов в среднем в течение 124 дней, максимально - 212 дней. Среди восемнадцати пациентов, которые имели непереносимость или инфекционное заболевание, стойкое к амфотерицину B или итраконазолу, семь пациентов были классифицированы как пациенты с терапевтическим эффектом.

Хромобластомікоз/мицетома

9 из 11 пациентов успешно прошли лечения посаконазолом в дозе 800 мг/день за несколько приемов в среднем в течение 268 дней, максимально - 377 дни. Пятеро из этих пациентов имели хромобластомикоз, вызванный Fonsecaea pedrosoi, а четверо - мицетому, в основном вызванную грибами рода Madurella.

Кокцидіоїдомікоз

11 из 16 пациентов успешно прошли лечения(в конце лечения полное или частичное вылечивание симптомов, которые наблюдались на исходном этапе) посаконазолом в дозе 800 мг/день за несколько приемов в среднем в течение 296 дней, максимально - 460 дни.

Лечения чувствительного к азолу орофарингеального кандидоза

Рандомизированное абсолютно слепое контролируемое исследование было проведено при участии пациентов, инфицированных ВИЧ, которые имели чувствительный к азолу орофарингеальний кандидоз(у большинства этих пациентов был C. albicans, выделенный на исходном этапе). Основной переменной эффективности был показатель клинической эффективности(вылечивание или улучшение) после 14 дней лечения. Пациентов лечили посаконазолом или флуконазолом в виде суспензии для приема внутрь(и посаконазол, и флуконазол давали по такой схеме: 100 мг дважды на день 1 день, потом по 100 мг один раз на день в течение 13 дней).

Уровни клинического ответа из описанного выше исследования приведены в таблице 2.

Было показано, что посаконазол не худший за флуконазол по показателям клинической эффективности на день 14, а также через 4 недели после окончания лечения.

Таблица 2

Показатели клинической эффективности* относительно орофарингеального кандидоза

* Показатель клинической эффективности - это количество случаев, определенных как таковые, где был клинический ответ(вылечивание или улучшение), разделенный на общее количество случаев, которые могут быть включены в анализ.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций(ІГІ) (исследование 316 и 1899)

Два рандомизированные контролируемые профилактические исследования были проведены при участии пациентов с высоким риском развития инвазивных грибковых инфекций.

Исследование 316 было рандомизированным двойным слепым исследованием посаконазолу в виде суспензии для приема внутренне(200 мг три раза на день) сравнительно с флуконазолом в капсулах(400 мг один раз на день) при участии реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток, у которых была реакция "трансплантат против хозяина"(РТПХ). Основным показателем эффективности были количество доказанных/возможных случаев ІГІ через 16 недели после рандомизации по определению независимой слепой внешней группы экспертов. Ключевым вторичным показателем эффективности были количество доказанных/возможных случаев ІГІ в течение периода лечения(с приема первой дозы до приема последней дозы плюс 7 дни). В начале исследования в большинстве(377/600, [63 %]) пациентов РТПХ была в 2 или 3 стадии обострения или имела хронический экстенсивный характер(195/600, [32,5 %]). В среднем длительность лечения представляла 80 дни для посаконазолу и 77 дни для флуконазолу.

Исследование 1899 было рандомизированным слепым исследованием посаконазолу в виде суспензии для приема внутрь(200 мг три раза на день) сравнительно с флуконазолом в виде суспензии(400 мг один раз на день) или итраконазолом в виде раствора для приема внутрь(200 мг дважды на день) при лечении пациентов с нейтропенией, которые получали химиотерапию цитотоксическими препаратами по поводу острого миелогенного лейкоза или миелодиспластичного синдрома. Основным показателем эффективности были количество доказанных/возможных случаев ІГІ по определению независимой слепой внешней группы экспертов в течение периода лечения. Ключевым вторичным показателем эффективности были количество доказанных/возможных случаев ІГІ через 100 дни после рандомизации. Впервые диагностирован острый миелогенный лейкоз был самым распространенным першопричинним заболеванием(435/602, [72 %]). В среднем длительность лечения представляла 29 дни для посаконазолу и 25 дни для флуконазолу/итраконазолу.

В обоих профилактических исследованиях аспергилез был самым распространенным заболеванием на фоне профилактической терапии(см. таблицы 3 и 4, где показаны результаты обоих исследований). У пациентов, которые принимали посаконазол, было меньше проявления инфицирования Aspergillus, в сравнении с контрольной группой пациентов.

Таблица 3

Результаты клинических исследований профилактики инвазивных грибковых инфекций

FLU - флуконазол; ITZ - итраконазол; POS - посаконазол.

a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b Для исследования 1899 это был период с рандомизации до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дни; для исследования 316 это был период с приема первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дни.

c Для исследования 1899 это был период 100 дни после рандомизации; для исследования 316 это был период 111 дня после исходного этапа.

d Все рандомизированы.

e Все получили лечение.

Таблица 4

Результаты клинических исследований профилактики инвазивных грибковых инфекций

FLU - флуконазол; ITZ - итраконазол; POS - посаконазол.

a FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b Для исследования 1899 это был период с рандомизации до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дни; для исследования 316 это был период с приема первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дни.

c Для исследования 1899 это был период 100 дни после рандомизации; для исследования 316 это был период 111 дня после исходного этапа.

d Все рандомизированы.

e Все получили лечение.

В ходе исследования 1899 наблюдалось значительное снижение смертности по всем причинам в пользу посаконазолу(POS 49/304(16 %) против FLU/ITZ 67/298(22 %) p=3D0,048). Учитывая оценку выживаемости за методом Каплана - Мейер, вероятность дожиття до 100 дня после рандомизации была значительно выше у пациентов, которые получали посаконазол. Такое преимущество в выживаемости было показано, когда анализировали все причины смерти(p=3D0,0354), а также смерти, связанной с ІГІ(p=3D0,0209).

В ходе исследования 316 общая смертность была аналогичной(POS - 25 %; FLU - 28 %). Однако часть смертей, связанных с ІГІ, была значительно меньшей в POS- группе(4/301) в сравнении с FLU- группой(12/299; p=3D0,0413).

Деть

В ходе исследования(0041) инвазивных грибковых инфекций 16 пациенты возрастом 8-17 годы получали дозу посаконазолу 800 мг/день. Основываясь на имеющихся данных относительно этих 16 пациенты, можно сказать, что показатели безопасности аналогичны показателям для пациентов возрастом ≥ 18 годы.

Кроме того, 12 пациенты возрастом 13-17 годы получали дозу посаконазолу 600 мг/сутки для профилактики инвазивных грибковых инфекций(исследование 316 и 1899). Показатели безопасности у этих пациентов в возрасте до 18 оказались аналогичными показателям безопасности, которые наблюдались у взрослых. Основываясь на данных фармакокинетики относительно 10 из этих пациентов, можно сказать, что фармакокинетичний профиль аналогичен показателям для пациентов возрастом ≥ 18.

В исследовании(03579) при участии 136 пациентов с нейтропенией возрастом 11 месяцы - 17 годы, которые принимали посаконазол в форме оральной суспензии в дозе до 18 мг/кг/сутки, распределенной на 3 приемы, показатели приблизительно 50 % отвечали предварительно определенным концентрациям(на 7 время приема значения средней равновесной концентрации посаконазолу в пределах 500 нг/мл - 2500 нг/мл).

Оценка электрокардиограммы

Многочисленные контрольные ЭКГ, которые записывались в течение 12 часов, получены от 173 здоровых добровольцев мужского и женского пола в возрасте от 18 до 85 лет к началу и во время приема посаконазолу(400 мг дважды на день с едой с высоким содержанием жиров). Не наблюдалось никаких клинически значимых изменений средних значений интервала QT в сравнении с исходным уровнем.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Средняя длительность абсорбции посаконазолу(tmax) представляет 3 часы(после еды). Фармакокинетика посаконазолу является линейной после приема одноразовой и многократных доз до 800 мг при условии приема с едой с высоким содержанием жиров. Другого увеличения концентрации не наблюдалось, когда пациенты и здоровые добровольцы получали дозы свыше 800 мг на день. При приеме натощак AUC увеличивалось менее чем пропорционально дозе, если доза была выше 200 мг. Когда здоровые добровольцы принимали средство натощак, деля дневную дозу(800 мг) на четыре дозы по 200 мг на день, концентрацию посаконазолу увеличилась в 2,6 раза сравнительно с такой при приеме по 400 мг дважды на день.

Влияние еды на абсорбцию при приеме средства внутрь у здоровых добровольцев

Абсорбция посаконазолу значительно увеличивалась, когда посаконазол 400 мг(1 раз в сутки) принимали под время и непосредственно после приема еды с высоким содержанием жиров(~50 граммы жира), сравнительно с таким при приеме средства к еде, причем Cmax и AUC росли приблизительно на 330 % и 360 % соответственно. Показатель AUC посаконазолу рос в 4 разы, когда препарат принимали с едой с высоким содержанием жира(~50 граммы жира), и приблизительно в 2,6 раза, когда принимали во время употребления нежирной еды или пищевых добавок(14 граммы жира), сравнительно с приемом натощак.

Распределение

Посаконазол медленно абсорбируется и медленно выводится при большом мнимом объеме распределения(1774 литры) и сильной связи с белком(> 98 %), преимущественно с альбумином сыворотки крови.

Биотрансформация

Посаконазол не имеет никаких серьезных циркулирующих метаболитив и маловероятно, что его концентрации изменяют ингибиторы фермента CYP450. Из циркулирующих метаболитив большинство есть глюкуронидними конъюгатами посаконазолу с небольшим количеством продуктов окислительного метаболизма(опосредствованного CYP450). Метаболіти, выделенные с мочой и фекалиями, представляют около 17 % введенной меченой радиоизотопами дозы.

Выведение

Посаконазол медленно выводится, имея средний период полувыведения(t½) 35 часы(в диапазоне от 20 до 66 часов). После введения 14C-посаконазолу радиоактивность была выявлена преимущественно в фекалиях(77 % меченой радиоизотопами дозы), причем основным компонентом было соединение в неизмененном виде(66 % меченой радиоизотопами дозы). Почечный клиренс является второстепенным путем выведения, с мочой было выведено 14 % меченой радиоизотопами дозы(< 0,2 % меченой радиоизотопами дозы представляло соединение в неизмененном виде). Равновесная концентрация была достигнута после 7-10 дней введения многократных доз.

Фармакокинетика у особенных категорий пациентов

Деть(< 18 годы)

После применения 800 мг на день посаконазолу за несколько приемов для лечения инвазивных грибковых инфекций средние остаточные концентрации в плазме крови в 12 пациентов возрастом 8-17 годы(776 нг/мл) были аналогичными концентрациям у 194 пациентов возрастом 18-64 годов(817 нг/мл). В ходе исследований из профилактики грибковых инфекций значения средней равновесной концентрации посаконазолу(Cav) у детей(13-17 годы) было сравнимым из Cav у взрослых(≥ 18 годы).

В исследовании(03579) 136 пациенты с нейтропенией возрастом 11 месяцы - 17 годы, которые принимали посаконазол в форме оральной суспензии в дозе до 18 мг/кг/сутки, разделенной на 3 приемы, показатели приблизительно 50 % отвечали предварительно определенным концентрациям(на 7 день приема значения средней равновесной концентрации посаконазолу в пределах 500 нг/мл - 2500 нг/мл).

Пол

Фармакокинетика посаконазолу у мужчин и женщин не отличается.

Пациенты пожилого возраста(≥ 65 годы)

У летних пациентов отмечено увеличение Cmax(26 %) и AUC(29 %) (24 пациенты возрастом ≥ 65 годы) сравнительно с более молодыми лицами(24 пациенты возрастом 18-45 годы).

Однако во время клинических исследований эффективности показатели безопасности посаконазолу у пациентов молодого и старшего возраста были похожими.

Раса

Наблюдалось небольшое снижение(на 16 %) AUC и Cmax посаконазолу у пациентов негроидной расы сравнительно с пациентами европеоидной расы. Однако показатели безопасности посаконазолу у пациентов негроидной и европеоидной рас были похожими.

Нарушение функций почек

После одноразового приема не было замечено влиянию легкого и среднего нарушений функций почек(n=3D18, Clcr ≥ 20 мл/хв/1,73 м2) на фармакокинетику посаконазолу, потому нет потребности у коррекции дозы. У пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек(n=3D6, Clcr < 20 мл/хв/1,73 м2) показатель AUC посаконазолу значительно варьировал(коэффициент вариации(КВ) > 96 %) сравнительно с другими группами пациентов с нарушениями функций почек(КВ < 40 %). Однако поскольку незначительное количество посаконазолу выводится почками, влиянию тяжелых нарушений функций почек на фармакокинетику посаконазолу не ожидается и коррекция дозы не нужна. Посаконазол не удаляется во время гемодиализа.

Печеночная недостаточность

После одноразовой дозы 400 мг посаконазолу у пациентов с легкой(класс А за Чайлдом - Пью), умеренной(класс В за Чайлдом - Пью) или тяжелой(класс С за Чайлдом - Пью) печеночной недостаточностью(6 пациенты в группе) среднее значение AUC было в 1,3-1,6 раза более высоким сравнительно с соответствующими показателями у пациентов контрольной группы, которые не имели нарушений функций печенки. Концентрации несвязанного вещества не определялись, и нельзя исключать вероятности большего роста концентрации несвязанного посаконазолу, чем зарегистрировано 60 % увеличение общего AUC. Средний период полувыведения(t½) продлился с приблизительно 27 часов до приблизительно 43 часов в соответствующих группах. Коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью от легкого к тяжелой степени не нужна, но следует соблюдать осторожность через возможность роста концентрации в плазме.

Клинические характеристики

Показание

Препарат Ноксафіл® назначают для лечения таких грибковых инфекций у взрослых:

− инвазивного аспергилезу у пациентов с резистентностью к амфотерицину B или итраконазолу или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств;

− фузариозу у пациентов с резистентностью к амфотерицину B или у пациентов с непереносимостью амфотерицину B;

− хромобластомикозу и мицетомы у пациентов с резистентностью к итраконазолу или у пациентов с непереносимостью итраконазолу;

− кокцидиоидомикозу у пациентов с резистентностью к амфотерицину B, итраконазолу или флуконазолу или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств;

− орофарингеального кандидоза : как терапия первой линии у пациентов со сниженным иммунитетом, с возможной низкой эффективностью препаратов местного действия.

Стойкость определяется как прогресс инфекции или отсутствие улучшения потом малейший 7 дни предыдущего применения эффективной противогрибковой терапии.

Препарат Ноксафіл® назначают для профилактики инвазивных грибковых инфекций у таких пациентов:

− пациенты, которые получают химиотерапию для индукции ремиссии при лечении острого миелогенного лейкоза или миелодиспластичного синдрома, который может привести к длительной нейтропении, и в которых высокий риск развития инвазивных грибковых инфекций;

− реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток, которые получают высокие дозы иммунодепрессантов для предупреждения реакции "трансплантат против хозяина" и в которых высокий риск развития инвазивных грибковых инфекций.

Препарат Ноксафіл® назначают для профилактики инвазивных грибковых инфекций, вызванных дрожжевыми или плесневыми грибами, у взрослых и детей в возрасте от 13 лет, которые имеют повышенный риск развития таких инфекций(например, пациенты с длительной нейтропенией или реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток).

Противопоказание

· Повышенная чувствительность к посаконазолу или любого другого компонента препарата.

· Одновременное приложение из:

- субстратами CYP3A4 терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрином или хинидином, поскольку повышены плазменные концентрации этих лекарственных средств могут повлечь удлинение интервала QT и очень редко - развитие желудочковой тахикардии torsades de pointes;

- алкалоидами рожков(в связи с риском повышения концентрации алкалоидов рожков в плазме крови и развития эрготизма);

- ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази симвастатином, ловастатином и аторвастатином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику посаконазолу

Посаконазол метаболизуеться путем глюкуронування УДФ(ферментативная реакция ІІ фазы) и является субстратом для выведения р-глікопротеїном(Р- gp) in vitro. Таким образом, ингибиторы(например верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин) или индукторы(например рифампицин, рифабутин, антиконвульсанти) этого метаболического пути могут повышать или снижать концентрацию посаконазолу в плазме крови.

Рифабутин(300 мг 1 раз в сутки) снижал Сmax(максимальная концентрация в плазме крови) и AUC(площадь под кривой концентрация-время) посаконазолу на 57 % и 51 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазолу и рифабутину или похожих индукторов(например рифампицину), если только преимущество от их приложения не превышает риска для пациента.

Ефавіренц(400 мг 1 раз в сутки) снижал Сmax и AUC посаконазолу на 45 % и 50 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазолу и ефавиренцу, если только преимущество от их приложения не превышает риска для пациента.

Фозампренавір. Сочетание фозампренавиру из посаконазолом может привести к снижению концентрации посаконазолу в плазме. Если одновременный прием необходим, рекомендуется тщательный контроль по поводу возможной активизации грибковой инфекции. Повторные приемы доз фозампренавиру(700 мг 2 разы на сутки в течение 10 дней) снижают Сmax и AUC посаконазолу(200 мг 1 раз в сутки в 1-й день, 200 мг 2 разы на сутки на 2-й день, далее по 400 мг 2 разы на сутки в течение 8 дней) на 21 % и 23 % соответственно. Влияние посаконазолу на уровне фозампренавиру в плазме крови, когда фозампренавир принимают вместе с ритонавиром, неизвестный.

Фенитоин(200 мг 1 раз в сутки) снижал Сmax и AUC посаконазолу на 41 % и 50 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазолу и фенитоину или похожих индукторов(например карбамазепину, фенобарбиталу, примидону), если только преимущество от их приложения не превышает риска для пациента.

Антагонисты Н2-рецепторів, ингибиторы протонной помпы и антациды. Циметидин(400 мг 2 разы на сутки) снижал концентрацию посаконазолу в плазме(Сmax и AUC посаконазолу 200 мг/сутки) на 39 % в результате уменьшения абсорбции, возможно, за счет уменьшения выделения продуктов желудочной кислоты. Следует избегать одновременного применения посаконазолу и циметидину.

Прием 400 мг посаконазолу из езомепразолом(40 мг на день) уменьшает средние значения Cmax и AUC на 46 % и 32 % соответственно в сравнении с применением лишь 400 мг посаконазолу. Одновременного приема посаконазолу и ингибиторов протонной помпы следует по возможности избегать.

Еда. Абсорбция посаконазолу значительно увеличивается при приеме с едой.

Алкоголь. Данных относительно взаимодействия из посаконазолом нет.

Растительные лекарственные средства. Данных относительно взаимодействия из посаконазолом нет.

Курение. Данных относительно взаимодействия из посаконазолом нет.

Влияние посаконазолу на другие лекарственные средства

Посаконазол является мощным ингибитором CYP3A4. Одновременный прием посаконазолу и субстратов CYP3A4 может привести к значительному увеличению влияния субстратов CYP3A4, о чем говорит влияние на такролимус, сиролимус, атазанавир и мидазолам, описанный дальше. Рекомендуется осторожность при одновременном приеме посаконазолу и субстратов CYP3A4, которые вводятся внутривенно. Также, возможно, следует уменьшить дозу субстрата CYP3A4. Если посаконазол применяют одновременно с субстратами CYP3A4, которые принимаются внутренне и для которых увеличение концентраций в плазме крови может быть связано с неприемлемыми нежелательными реакциями, следует внимательно следить за концентрациями в плазме субстрата CYP3A4 та/або нежелательными реакциями и при необходимости корегувати дозу. Несколько исследований взаимодействия проводились при участии здоровых добровольцев, в которых отмечалось высшее содержание посаконазолу сравнительно с таким у больных, которые принимают такие же дозы. Влияние посаконазолу на субстраты CYP3A4 у больных может быть несколько меньше, чем тот, который наблюдался у здоровых добровольцев. Также ожидается, что он может быть разным у пациентов, которые принимают разные дозы посаконазолу. Влияние одновременного приема посаконазолу на уровне в плазме субстратов CYP3A4 также может быть разным в разное время у одного пациента, если только посаконазол не принимают в строго стандартизированной форме с едой, поскольку еда влияет на всасывание посаконазолу.

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин или хинидин(субстраты CYP3A4).

Одновременный прием посаконазолу и терфенадину, астемизолу, цизаприду, пимозиду, галофантрину или хинидину противопоказанный. Одновременный прием может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, которая приведет к удлинению интервала QT и в отдельных случаях, - к желудочковой тахикардии torsades de pointes.

Алкалоиды рожков. Посаконазол может повышать концентрации алкалоидов рожков(ерготамин и дигидроэрготамин) в плазме, которая может повлечь эрготизм. Одновременное применение алкалоидов рожков и посаконазолу противопоказанное.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, что метаболизуються с помощью CYP3A4(например симвастатин, ловастатин и аторвастатин). Посаконазол может значительно повышать уровни в плазме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, что метаболизуються с помощью CYP3A4. Лечение этими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази следует прекратить во время терапии посаконазолом, поскольку их повышены уровни могут привести к рабдомиолизу.

Алкалоиды барвинка. Большинство алкалоидов барвинка(например винкристин и винбластин) являются субстратами для изоферменту CYP3A4. Соединенное введение винкристину и противогрибковых средств азольного ряда, включая посаконазол, сопровождалось развитием серьезных побочных реакций. Посаконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка в плазме крови, которая может привести к появлению признаков нейротоксичности и развития других серьезных побочных реакций. Поэтому пациентам, которые применяют алкалоиды барвинка, в т.о. винкристин, лечение азольними противогрибковыми средствами, включая посаконазол, рекомендуется только тогда, когда не существует других вариантов противогрибкового лечения(см. "Особенности применения").

Рифабутин. Посаконазол повышал Сmax и AUC рифабутину на 31 % и 72 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазолу и рифабутину, если только преимущество от их приложения не превышает риска для пациента. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется тщательным образом контролировать формулу крови и развитие побочных эффектов, связанных с повышением концентрации рифабутину(например увеиту).

Сиролімус. У здоровых добровольцев применения пероральной суспензии посаконазолу(400 мг 2 разы на сутки в течение 16 дней) повышало Сmax и AUC сиролимусу(разовая доза - 2 мг) в среднем в 6,7 раза и 8,9 раза(диапазон от 3,1 до 17,5 раза) соответственно. Эффект взаимодействия посаконазолу и сиролимусу у пациентов неизвестен, но, как ожидается, он варьируется в результате изменения экспозиции посаконазолу у пациентов. Одновременный прием посаконазолу и сиролимусу не рекомендован, и его следует по возможности избегать. Если одновременного приема не можно избежать, рекомендовано значительно уменьшить дозу сиролимусу в начале лечения посаконазолом, а в дальнейшем необходим частый мониторинг остаточных концентраций сиролимусу в цельной крови. Концентрации сиролимусу следует измерять в начале, во время одновременного приема и после окончания лечения посаконазолом, причем дозу сиролимусу нужно соответствующим образом скорректировать. Следует заметить, что соотношение между остаточной концентрацией и AUC сиролимусу изменяется во время одновременного приема из посаконазолом. Как результат, остаточные концентрации сиролимусу, что отвечают обычным терапевтическим диапазонам, могут привести к субтерапевтическим уровням. Поэтому следует стремиться к остаточным концентрациям, которые достигают верхних значений обычного терапевтического диапазона, и внимательно следить за клиническими симптомами, лабораторными параметрами и данными биопсии тканей.

Циклоспорин. У пациентов, которые перенесли пересадку сердца и применяли стабильную дозу циклоспорина, пероральная суспензия посаконазолу в дозе 200 мг 1 раз в сутки повышала концентрацию циклоспорина в крови, что нуждалось снижения дозы последнего. В клинических исследованиях эффективности взаимодействию были выявленные случаи повышения уровня циклоспорина, который вызывает серьезные побочные реакции, включая нефротоксичность, также известен один смертельный случай от лейкоенцефалопатии. Перед началом применения посаконазолу пациентами, которые уже получают циклоспорин, дозу последнего следует снизить(например до 3/4 фактических дозы). В течение лечения посаконазолом и по его завершению следует тщательным образом контролировать концентрацию циклоспорина в крови, корректируя при необходимости дозу циклоспорина.

Такролімус. Посаконазол повышал Сmax и AUC такролимусу(разовая доза - 0,05 мг/кг массы тела) на 121 % и 358 % соответственно. В ходе исследований клинической эффективности были зарегистрированные случаи развития клинически значимого врачебного взаимодействия, которое требовало госпитализации та/або прекращения применения посаконазолу. Перед началом применения посаконазолу пациентам, которые уже получают такролимус, дозу последнего необходимо снизить(например до 1/3 фактических дозы). В течение лечения посаконазолом и по его завершению следует тщательным образом контролировать концентрацию такролимусу в крови, корректируя при необходимости дозу такролимусу.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы. Поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами изоферменту CYP3A4, существует вероятность того, что посаконазол будет повышать содержимое этих антиретровирусных препаратов в плазме крови. У здоровых добровольцев применения посаконазолу(400 мг 2 разы на сутки в течение 7 дней) повышало Сmax и AUC атазанавиру(300 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) в среднем в 2,6 и 3,7 раза(диапазон от 1,2 до 26 раз) соответственно. Меньшей мерой применения посаконазолу у здоровых добровольцев(400 мг 2 разы на сутки в течение 7 дней) повышало Сmax и AUC атазанавиру при одновременном приложении из ритонавиром в форсированном режиме(300 мг атазанавиру + 100 мг ритонавиру 1 раз в сутки в течение 7 дней) в среднем в 1,5 и 2,5 раза(диапазон от 0,9 до 4,1 раза) соответственно. Добавление посаконазолу к терапии атазанавиром или атазанавиром и ритонавиром было связано с увеличением уровней билирубина в плазме. Рекомендуется наблюдать за пациентами, которые принимают антиретровирусные препараты - субстраты изоферменту CYP3A4, - вместе с посаконазолом для своевременного выявления возможных побочных та/або токсичных реакций.

Мідазолам и другие бензодиазепини, что метаболизуються с помощью CYP3A4. Во время исследования при участии здоровых добровольцев посаконазол(200 мг один раз на сутки в течение 10 дней) увеличивал влияние(AUC) мидазоламу, введенного внутривенно(0,05 мг/кг), на 83 %. Во время другого исследования при участии здоровых добровольцев повторные приемы внутрь доз посаконазолу(200 мг дважды на день в течение 7 дней) увеличивали Cmax и AUC мидазоламу, введенного внутривенно(0,4 мг одноразовая доза), в среднем в 1,3 и 4,6 раза(в диапазоне от 1,7 до 6,4 раза) соответственно; посаконазол 400 мг дважды на день в течение 7 дней увеличивал Cmax и AUC мидазоламу, введенного внутривенно, в 1,6 и 6,2 раза(в диапазоне от 1,6 до 7,6 раза) соответственно. Обе дозы посаконазолу увеличивали Cmax и AUC мидазоламу, принятого внутрь(2 мг одноразовая доза внутрь), в 2,2 и 4,5 раза соответственно. Кроме того, посаконазол, принятый внутрь(200 мг или 400 мг), продлевал средний конечный период полувыведения мидазоламу из около 3-4 часов до 8-10 часов во время одновременного приема.

В связи с риском длительного седативного эффекта рекомендована корегувати доза бензодиазепинив, что метаболизуються изоферментом CYP3A4 например мидазоламу, триазоламу, алпразоламу, при одновременном приложении из посаконазолом.

Блокаторы кальциевых каналов, что метаболизуються изоферментом CYP3A4(например дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин). При одновременном приложении из посаконазолом рекомендуется частый мониторинг побочных та/або токсичных реакций, связанных с применением блокаторов кальциевых каналов, и при необходимости - коррекция их дозы.

Дигоксин. Применение другого азола сопровождается повышением содержимого дигоксина в крови. Поэтому посаконазол также может повышать концентрацию дигоксина в крови, в связи с чем при совместимом приложении из посаконазолом и после окончания лечения следует контролировать концентрацию дигоксина в крови.

Сульфонілсечовина. У некоторых добровольцев при одновременном применении глипизиду и посаконазолу отмечалось снижение концентрации глюкозы в крови. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом, которые получают препараты сульфонилсечевини и посаконазол.

Деть.

Исследования проводились только при участии взрослых пациентов.

Особенности применения

Гиперчувствительность. Нет информации относительно перекрестной чувствительности между посаконазолом и другими противогрибковыми азольними соединениями, но следует быть осторожными при применении посаконазолу пациентам с гиперчувствительностью к другому азолу.

Гепатотоксичность. В ходе клинических исследований наблюдались нечастые реакции со стороны печенки(например слабое или умеренное повышение активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, содержимому общего билирубина в сыворотке крови та/або клинически выраженный гепатит). Повышение показателей функциональных печеночных проб было обычно оборотным после прекращения терапии, в некоторых случаях наблюдалась нормализация функциональных показателей без прекращения терапии и только в одиночных случаях было необходимым прекращения лечения. Очень редко сообщалось о тяжелых нарушениях со стороны печенки(включая случаи с летальным следствием) у пациентов с тяжелым основным заболеванием(таким как злокачественное заболевание крови) при применении посаконазолу. Посаконазол следует с осторожностью применять пациентам с печеночной недостаточностью из-за ограниченности клинического опыта и достоверности того, что у этих пациентов уровни посаконазолу в плазме могут быть выше.

Мониторинг функций печенки. Уровни функциональных проб печенки следует оценивать в начале и во время курса терапии посаконазолом. Пациенты, в которых обнаруживают отклонение функциональных печеночных проб во время лечения препаратом Ноксафіл®, нуждаются регулярного мониторинга для предупреждения развития более тяжелого поражения печенки. Ведение пациента должно включать оценку функций печенки(в частности функциональных печеночных проб и уровня билирубина). Решение о прекращении лечения препаратом Ноксафіл® следует принимать тогда, когда клинические симптомы свидетельствуют о развитии заболевания печенки.

Удлинение интервала QT. Некоторые азольни соединения вызывают удлинение интервала QT. Результаты анализа многих ЭКГ у здоровых добровольцев не выявили удлинения интервала QT. Однако не следует применять посаконазол вместе с препаратами, которые продлевают интервал QT та/або являются субстратами CYP3A4.

Следует быть осторожными при применении препарата Ноксафіл® пациентам с риском возникновения нарушений сердечного ритма, а именно:

- при врожденном или приобретенном удлинении интервала QT;

- при наличии кардиомиопатии, особенно с сердечной недостаточностью;

- при синусовой брадикардии;

- при диагностированной симптоматической аритмии;

- при одновременном применении лекарственных средств, которые продлевают интервал QT(кроме указанных в разделе "Противопоказания").

Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержимое калия, магния и кальция в сыворотке крови, и при необходимости проводить соответствующую коррекцию перед началом и во время терапии посаконазолом.

Посаконазол является ингибитором CYP3A4, и его следует применять лишь при особенных условиях при одновременном приеме других лекарственных средств, что метаболизуються с помощью CYP3A4.

Нарушение функции пищеварительного тракта. Существует немного данных относительно фармакокинетики у пациентов с серьезными нарушениями функций желудочно-кишечного тракта(такими как тяжелая диарея). Пациентов с тяжелой диареей или блюет следует тщательным образом наблюдать по поводу возможной активизации грибковой инфекции.

Антибактериальные средства группы рифамицинив(рифампицин, рифабутин), определены антиконвульсанти(фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), ефавиренц и циметидин. Концентрации посаконазолу могут значительно снижаться при одновременном приеме этих лекарственных средств. Поэтому следует избегать одновременного их приложения из посаконазолом, если польза для пациента не преобладает риск.

Мідазолам и другие бензодиазепини, что метаболизуються изоферментом CYP3A4

Принимая во внимание риск длительного седативного эффекта и возможной респираторной депрессии применения посаконазалу с любыми бензодиазепинами, что метаболизуються изоферментом CYP3A4(например мидазолам, триазолу, алпразолам), следует рассматривать лишь в случае необходимости. Необходимо корегувати дозу бензодиазепинив, что метаболизуються изоферментом CYP3A4.

Токсичность винкристину

Одновременное применение винкристину и противогрибковых средств азольного ряда, включая посаконазол, сопровождалось появлением признаков нейротоксичности и развитием других серьезных побочных реакций, в том числе нападений, периферической нейропатии, синдрома несоответственно секреции антидиуретического гормона и паралитической кишечной непроходимости. Поэтому если пациенты применяют алкалоиды барвинка, в т.о. винкристин, то лечение азольними противогрибковыми средствами, включая посаконазол, рекомендуется только тогда, когда не существует других вариантов противогрибкового лечения(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Вспомогательные вещества. Это лекарственное средство содержит около 1,75 г глюкозы на 5 мл суспензии. Пациенты с синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять это лекарственное средство.

В случае установленной непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство. Может быть вредным для зубов.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль(23 мг) /дозу натрия, то есть практически свободный от натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Недостаточно информация относительно применения посаконазолу беременным. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные противозачаточные средства во время лечения. Посаконазол не следует применять во время беременности, если польза для беременной не превышает риска для плода.

Кормление груддю

Посаконазол екскретуеться в молоко кормящих крыс. Экскреция посаконазолу в грудное молоко человека не изучалась. С началом лечения посаконазолом кормления груддю следует прекратить.

Фертильность

Клинического опыта изучения влияния посаконазолу на фертильность человека нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований относительно влияния посаконазолу на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Следует быть осторожными при управлении транспортными средствами, поскольку иногда применение препарата может повлечь головокружение и сонливость.

Способ применения и дозы

Применять взрослым и детям в возрасте от 13 лет внутренне во время еды или из 240 мл жидких нутрицевтикив(энтеральное питание). Перед применением флакон с суспензией необходимо хорошо стрясти.

Таблица 5

Рекомендованные дозы согласно показаниям

Увеличение дозы препарата Ноксафіл® к свыше 800 мг на сутки не приводит к повышению эффективности лечения.

Применение при нарушениях функций почек.

Нарушение функций почек не приводит к изменениям фармакокинетичних показателей посаконазолу, потому коррекция дозы препарата не нужна.

Применение при нарушениях функций печенки.

Наличное небольшое количество данных относительно влияния печеночной недостаточности(включая хроническую печеночную недостаточность класса С за Чайлдом - Пью) на фармакокинетику посаконазолу, что демонстрирует увеличение содержимого последнего в плазме крови у пациентов с нарушениями функций печенки сравнительно с таким у пациентов с нормальной функцией печенки, но не дает оснований считать необходимой коррекцию дозы. Рекомендуется соблюдать осторожность через возможное повышение уровня в плазме крови.

Деть

Эффективность и безопасность применения препарата детям в возрасте до 13 лет не установлены, потому препарат не применяют пациентам этой возрастной категории. Даны относительно дозирования детям ограничены(см. раздел "Фармакологические свойства").

Передозировка

Во время клинических исследований у пациентов, которые получали дозы до 1600 мг/сутки, не было выявлено нежелательных реакций, отличающихся от тех, которые наблюдались у пациентов, которые получали меньшие дозы. Случайная передозировка была зарегистрирована у одного пациента, который принимал препарат по 1200 мг 2 разы на сутки в течение 3 дней. Нежелательных явлений у этого пациента не наблюдалось.

Посаконазол не удаляется при гемодиализе. Не существует специальных указаний относительно лечения при передозировке посаконазолом. Терапия пидтримуюча.

Побочные реакции

Безопасность посаконазолу оценивалась за участием > 2400 пациенты и здоровые добровольцы в ходе клинических исследований и за опытом писляреестрацийного приложения. Самыми частыми нежелательными эффектами, о которых сообщалось, были тошнота, блюет, диарея, гипертермия и повышение уровня билирубина.

Перечень побочных реакций представлен в таблице 6.

Побочные эффекты распределены за частотой проявлений : очень часто(≥ 1/10); часто(от > 1/100 к < 1/10); нечасто(от > 1/1000 к < 1/100); редко(от > 1/10000 к < 1/1000); очень редко(< 1/10000); неизвестно(невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 6

† Базируясь на побочных реакциях, которые наблюдались при применении суспензии оральной, кишечнорастворимых таблеток и концентрата для приготовления раствора для инфузии.

* Во время писляреестрацийного наблюдения пришло сообщение о тяжелом поражении печенки с летальным следствием.

Срок пригодности. 3 годы.

После первого открытия флакона - 4 недели.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Упаковка

По 105 мл суспензии в флаконе из темного стекла емкостью 123 мл с крышкой с защитой от открывания детьми и мерной ложечкой. 1 флакон в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

СЕНЕКСІ HSC - ЕРУВІЛЬ СЕНТ КЛЭР, Франция/

CENEXI HSC - HEROUVILLE SAINT CLAIR, France.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

2 рю Луи Пастер, ЕРУВІЛЬ СЕНТ КЛЭР, 14200, Франция/

2 rue Louis Pasteur, HEROUVILLE SAINT CLAIR, 14200, France.