Китруда®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КІТРУДА®

(KEYTRUDA®)

Состав

действующее вещество: pembrolizumab;

1 мл концентрата содержит 25 мг пембролизумабу;

1 флакон(4 мл) концентрата содержит 100 мг пембролизумабу.

Вспомогательные вещества: L- гистидин, L- гистидин моногидрохлорид моногидрат, полисорбат 80, сахароза, вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: от прозрачного к слегка опалесциюючего, от бесцветного к свитло-жовтого цвету раствор. Жидкость, практически свободная от видимых частей, рН 5,2-5,8.

Фармакотерапевтична группа. Противоопухолевые средства, моноклональные антитела.

Код АТХ L01X C18.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Препарат Кітруда® является гуманизированным моноклональным антителом, которое блокирует взаимодействие между рецептором программируемой смерти клитин- 1(PD - 1) и его лигандами PD, - L1 и PD - L2. Связывания PD - 1 лиганда(PD - L1 и PD - L2) с рецептором PD - 1, что содержится в T- клетках, ингибуе пролиферацию Т-клітин и продукцию цитокинов. Активизация PD - 1 лиганда происходит в некоторых опухолях и передача сигналов этим путем может способствовать торможению активного Т-лимфоцитарного контроля опухолей. Пембролізумаб является моноклональным антителом, которое связывает PD‑1 рецепторы и блокирует их взаимодействие из PD, - L1 и PD - L2, запуская ингибування иммунного ответа, опосредствованной PD - 1, включая противоопухолевый иммунный ответ. У моделей опухолей на сингенних мышах блокирования активности PD - 1 привело к уменьшению росту опухолей.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику(ФК) пембролизумабу анализировали с использованием популяционного анализа ФК по данным концентрации, собранными от 2 993 пациентов с разными злокачественными опухолями, которые получали пембролизумаб в дозах от 1 до 10 мг/кг 1 раз на 2 недели или от 2 до 10 мг/кг 1 раз на 3 недели или 200 мг 1 раз на 3 недели.

Клиренс пембролизумабу(CV%) приблизительно на 23% более низкий [среднее геометрическое, 195 мл/сутки(40%)] при равновесном состоянии, чем после введения первой дозы [252 мл/сутки(37%)]; такое снижение клиренса со временем не рассматривается как клинически важно. Средний геометрический показатель(CV%) объема распределения в равновесном состоянии представляет 6,0 л(20%), а конечный период полувыведения(t1/2) представляет 22 дни(32%).

Равновесные концентрации пембролизумабу достигаются на 16 неделю при повторном приложении каждые 3 недели, а системная кумуляция повышается в 2,1 разы. Максимальная концентрация(Cmax), минимальная концентрация(Cmin) и площадь под кривой "концентрация в плазме крови-час", сравнительно с кривой зависимости от времени в равновесном состоянии(AUCss) пембролизумабу, повышаются пропорционально дозе при диапазоне от 2 до 10 мг/кг 1 раз на 3 недели.

Отдельные группы пациентов.

Не имеют клинически важного влияния на клиренс пембролизумабу такие факторы: возраст(от 15 до 94 лет), пол, раса(89% представителей европеоидной расы), нарушение функции почек(ШКФ ≥15 мл/хв/1,73 м2), нарушения функции печенки средней степени тяжести(общий билирубин ≤ ВМН) и АСТ выше ВМН или общий билирубин в 1-1,5 раза выше ВМН и АСТ любого уровня), опухолевая нагрузка. Недостаточно информация для определения клинически значимых отличий в клиренсе пембролизумабу у пациентов с нарушением функции печенки умеренной и тяжелой степени. Концентрации пембролизумабу при дозе, рассчитанной за массой тела, 2 мг/кг 1 раз на 3 недели у детей(от 2 до 17 лет) сопоставимые с такими у взрослых при применении такой же дозы.

Данные доклинических исследований.

Не проводились исследования относительно возможности канцерогенности или генотоксичности пембролизумабу.

Исследования влияния пембролизумабу на фертильность не проводились. В 1-месячном и 6-месячном исследованиях токсичности повторных доз, которые проводились на обезьянах, не наблюдалось выраженного влияния на репродуктивные органы у самок и самцов; однако большинство животных в этих исследованиях не были половозрелыми.

В исследованиях на животных ингибування сигнального пути PD - 1 приводило к усилению ответа воспаления. У мышей, инфицированных туберкулезом, с нокаутируемым PD - 1 наблюдалось выраженное снижение показателя выживания в сравнении с группой контроля, который коррелирует с повышением бактериальной пролиферации и реакции воспаления у этих животных. У мышей с нокаутируемым PD - 1 также наблюдалось снижение показателя выживания при инфицировании вирусом лимфатического хориоменингита. Применение пембролизумабу шимпанзе с инфекцией естественного гепатита В в 2-х из 4-х животных привело к значимому повышению уровней АЛТ, АСТ и ГГТ в сыворотке крови, что хранилось в течение как минимум 1 месяца потом отмены пембролизумабу.

Клинические характеристики

Показание

Меланома

▪ Препарат Кітруда® (пембролизумаб) показан для лечения пациентов из нерезектабельной или метастатической меланомой.

Немелкоклеточный рак легких

▪ Препарат Кітруда® как монотерапия является препаратом первой линии для лечения пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких(НДРЛ), когда опухоль имеет высокую экспрессию клеток PD - L1(TPS ≥50%) (TPS - tumor proportion score), что подтверждено валидованим тестом, при отсутствии мутаций в гене эпидермального фактора роста(EGFR) или кинази анапластической лимфомы(ALK).

▪ Препарат Кітруда® как монотерапия показан для лечения пациентов с метастатическим НДРЛ в случае, когда ≥1% опухолевых клеток експресують PD - L1(TPS ≥1%), что подтверждено валидованим тестом, в случае прогресса заболевания под время/после химиотерапии препаратами платины. Для пациентов из EGFR или ALK геномными аберациями, Кітруда® может назначаться после прогрессии на таргетний терапии в соответствии со стандартами терапии отмеченных абераций.

▪ Препарат Кітруда® в комбинации из пеметрекседом и карбоплатином, показанный как препарат первой линии для пациентов с метастатическим неплоскоклеточным НДРЛ.

Плоскоклеточный рак председателя и шеи

▪ Препарат Кітруда® показан для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком председателя и шеи, которая прогрессирует при проведении или после проведения химиотерапии с препаратами платины.

Классическая лимфома Ходжкіна

▪ Препарат Кітруда® показан для лечения взрослых и детей со стойкой к лечению классической лимфомой Ходжкіна или при возникновении рецидива после 3 или больше линии терапии.

Уротеліальна карцинома

▪ Препарат Кітруда® показан для лечения пациентов с местно прогрессирующей или метастатической уротелиальной карциномой, которым не показанная химиотерапия из цисплатином.

▪ Препарат Кітруда® показан для лечения пациентов с местно прогрессирующей или метастатической уротелиальной карциномой, в которых заболевание прогрессировало при проведении или по завершению химиотерапии из цисплатином, или в течение 12 месяцев неоадъювантной или адъювантной химиотерапии с препаратом платины.

Рак с высокой микросателитной нестабильностью

▪Препарат Кітруда® показан для лечения взрослых и детей из нерезектабельним или метастатическим раком при высокой микросателитний нестабильности(MSI - H) или дефиците механизмов репарации :

- солидные опухоли, которые прогрессировали при предыдущем лечении, а также при отсутствии выбора альтернативного лечения или

- колоректальный рак, который прогрессировал после лечения фторпиримидином, оксалиплатином и иринотеканом.

Рак желудка

▪ Препарат Кітруда® показан для лечения пациентов с рецидивирующей местно прогрессирующей или метастатической аденокарциномой желудка или гастроезофагеального соединения, когда опухоль експресуе PD - L1(combined positive score(CPS) ≥1), что подтверждено валидованим тестом, а заболевание прогрессирует под время/после проведения двух или больше курсы химиотерапии, которые включают фторпиримидин или платину, и терапии, направленной на белок HER2/neu.

Противопоказание

Тяжелая гиперчувствительность к действующему веществу(пембролизумаб) или любому вспомогательному веществу препарата(см. раздел "Состав").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Официальные исследования фармакокинетичной взаимодействия других лекарственных средств из пембролизумабом не проводились. Поскольку пембролизумаб выводится из системы кровообращения с помощью катаболизма, метаболические взаимодействия с другими препаратами не ожидаются.

Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммуносупрессоров перед началом лечения пембролизумабом в виду потенциального влияния на фармакодинамичну активность и эффективность пембролизумабу. Однако системные кортикостероиды или другие иммуносупрессоры можно назначать после начала применения пембролизумабу для лечения имунозалежних побочных реакций(см. раздел "Особенности применения").

Особенности применения

Оценка статуса PD - L1

PD - L статус опухоли важно оценивать с помощью валидованой и надежной методики с целью минимизации получения ошибочно негативных или ошибочно позитивных результатов.

Імуноопосередкований пневмонит

Препарат Кітруда® может быть причиной развития имуноопосередкованого пневмонита, в том числе летальных случаев. Следует наблюдать по состоянию пациентов относительно появления признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит следует выполнить рентгенографию и назначить кортикостероиды(начальная доза - от 1 до 2 мг/кг/время преднизону или еквивалента с дальнейшим постоянным снижением дозы) при пневмоните степени 2 или выше. Препарат Кітруда® следует временно отменить при пневмоните умеренной степени тяжести(степень 2) и окончательно отменить при тяжелой форме пневмонита(степень 3), форме, которая угрожает жизни(степень 4), или при рецидиве пневмонита умеренной степени тяжести(степень 2).

Пневмонит наблюдался в 94(3,4%) из 2799 пациентов, которые получали препарат Кітруда®,, включая пневмонит степени тяжести 1(0,8%), 2(1,3%), 3(0,9%), 4(0,3%) и 5(0,1%). Средний период времени к появлению пневмонита представлял 3,3 месяцы(диапазон - от 2 дней до 19,3 месяца), а средняя длительность - 1,5 месяца(диапазон - от 1 дня до 17,2+ месяца). 63(67%) из 94 пациентов получали системные кортикостероиды, 50 из 63 пациентов получали высокие дозы кортикостероидов в течение в среднем 8 дни(диапазон: от 1 дня до 10,1 месяца) с дальнейшей постепенной отменой кортикостероиду. Пневмонит возникал намного чаще у пациентов с предыдущим облучением грудной клетки(6,9%), чем у пациентов, которые не получали радиотерапию(2,9%). Пневмонит привел к отмене препарата Кітруда® в 36(1,3%) пациентов. Пневмонит вылечен в 55(59%) из 94 пациентов.

Імуноопосередкований колит

Препарат Кітруда® может быть причиной развития имуноопосередкованого колита. Следует наблюдать по состоянию пациентов относительно появления признаков и симптомов колита. При колите степени 2 или выше следует назначить кортикостероиды(начальная доза - от 1 до 2 мг/кг/время преднизону или еквивалента с дальнейшим постоянным снижением дозы). Препарат Кітруда® следует временно отменить при колите умеренной(степень 2) или тяжелой(степень 3) степени и окончательно отменить при форме колита, который угрожает жизни(степень 4).

Колит наблюдался в 48(1,7%) из 2799 пациентов, которые получали препарат Кітруда®,, включая колит степеней тяжести 2(0,4%), 3(1,1%) и 4(<0,1%). Средний период времени к развитию колита представлял 3,5 месяцы(диапазон - от 10 дней до 16,2 месяца), а средняя длительность - 1,3 месяца(диапазон - от 1 дня до 8,7+ месяца). 33(69%) из 48 пациентов получали системные кортикостероиды, 27 из 33 пациентов получали высокие дозы кортикостероидов в течение в среднем 7 дни(диапазон - от 1 дня до 5,3 месяца) с дальнейшей постепенной отменой кортикостероиду. Колит привел к отмене препарата Кітруда® в 15(0,5%) пациентов. Колит вылечен в 41(85%) из 48 пациентов.

Імуноопосередкований гепатит

Препарат Кітруда® может быть причиной развития имуноопосередкованого гепатита. Следует наблюдать по состоянию пациентов относительно появления признаков и симптомов гепатита. При подозрении на гепатит следует назначить кортикостероиды(начальная доза - от 0,5 до 1 мг/кг/сутки при гепатите 2 степени; от 1 до 2 мг/кг/время преднизону или еквивалента при гепатите 3 степени или выше с дальнейшим постоянным снижением дозы); в зависимости от тяжести осложнения и повышения уровней ферментов печенки следует временно прекратить применение или отменить препарат Кітруда®.

Гепатит наблюдался в 19(0,7%) из 2799 пациентов, которые получали препарат Кітруда®,, включая гепатит степени тяжести 2(0,1%), 3(0,4%) и 4(<0,1%). Средний период времени к появлению гепатита представлял 1,3 месяца(диапазон - от 8 дней до 21,4 месяца), а средняя длительность - 1,8 месяца(диапазон - от 8 дней до 20,9+ месяцев). 13(68%) из 19 пациентов получали системные кортикостероиды, 12 из 13 пациентов получали высокие дозы кортикостероидов в течение в среднем 5 дни(диапазон - от 1 дня до 26 дней) с дальнейшей постепенной отменой кортикостероиду. Гепатит привел к отмене препарата Кітруда® в 6(0,2%) пациентов. Гепатит вылечен в 15(79%) из 19 пациентов.

Імуноопосередковані эндокринопатии

Гіпофізит

Препарат Кітруда® может быть причиной развития гипофизиту. Следует наблюдать по состоянию пациентов относительно появления признаков и симптомов гипофизиту(включая гипофункцию гипофиза и недостаточность функции коры надпочечников). При клиническом показании следует назначить кортикостероиды или гормонозамисну терапию. Следует временно прекратить применение препарата Кітруда® при гипофизити средней тяжести(2 степени) и временно прекратить или окончательно отменить препарат при тяжелой(степень 3) или угрожающей для жизни(степень 4) форме гипофизиту.

Гіпофізит наблюдался в 17(0,6%) из 2799 пациентов, которые получали препарат Кітруда®,, включая гипофизит степени тяжести 2(0,2%), 3(0,3%), и 4(<0,1%). Средний период времени к появлению гипофизиту представлял 3,7 месяца(диапазон - от 1 дня до 11,9 месяца), а средняя длительность - 4,7 месяца(диапазон - от 8 дней до 12,7+ месяца). 16(94%) из 17 пациентов получали системные кортикостероиды, 6 из 16 пациентов получали высокие дозы кортикостероидов. Гіпофізит привел к отмене препарата Кітруда® у 4(0,1%) пациентов. Гіпофізит вылечено в 7(41%) из 17 пациентов.

Нарушение функции щитовидной железы

Препарат Кітруда® может быть причиной развития нарушений щитовидной железы, включая гипертиреоз, гипотиреоз и тиреоидит. Следует наблюдать по состоянию пациентов относительно появления изменений функции щитовидной железы(в начале лечения, периодически в ходе лечения и когда показано по клинической оценке) и клинических признаков и симптомов нарушения функции щитовидной железы. Следует назначить заместительную гормонотерапию при гипотиреозе и провести лечение при гипертиреозе тионамидами и блокаторами беты, если показано. Применение препарата Кітруда® следует временно или окончательно прекратить при тяжелой(степень 3) или угрожающей для жизни(степень 4) форме гипертиреоза.

Гипертиреоз наблюдался в 96(3,4%) из 2799 пациентов, которые получали препарат Кітруда®,, включая гипертиреоз степени тяжести 2(0,8%) и 3(0,1%). Средний период времени к появлению гипертиреоза представлял 1,4 месяца(диапазон - от 1 дня до 21,9 месяца), а средняя длительность - 2,1 месяца(диапазон - от 3 дней до 15,0+ месяца). Гипертиреоз привел к отмене препарата Кітруда® у 2(<0,1%) пациентов. Гипертиреоз вылечен в 71(74%) из 96 пациентов.

Гипотиреоз наблюдался в 237(8,5%) из 2799 пациентов, которые получали препарат Кітруда®,, включая гипотиреоз степени тяжести 2(6,2%) и 3(0,1%). Средний период времени к появлению гипотиреоза представлял 3,5 месяца(диапазон - от 1 дня до 18,9 месяца), а средняя длительность не установлена(диапазон - от 2 дней до 27,7+ месяца). Гипотиреоз привел к отмене препарата Кітруда® в 1(<0,1%) пациента. Гипотиреоз вылечен в 48(20%) из 237 пациентов.

Частота новых случаев или ухудшений состояния при гипотиреозе была выше при плоскоклеточном раку председателя и шее : в 28(15%) из 192 пациентов, которые получали препарат Кітруда®,, включая гипотиреоз степени тяжести 3(0,5%). Из этих 28 пациентов в 15 не было гипотиреозу в анамнезе.

Тиреоидит наблюдался в 16(0,6%) из 2799 пациентов, которые получали препарат Кітруда®,, включая тиреоидит степени тяжести 2(0,3%). Средний период времени к появлению гипертиреоза представлял 1,2 месяца(диапазон - от 0,5 дня до 3,5 месяца).

Сахарный диабет 1 типа

Препарат Кітруда® может быть причиной развития сахарного диабета 1 типа, включая диабетический кетоацидоз, о чем сообщалось в 6(0,2%) из 2799 пациентов, которые получали это лекарственное средство. Следует наблюдать по состоянию пациентов относительно появления гипергликемии или других признаков и симптомов диабета. Следует назначить инсулин при диабете 1 типа, также применение препарата Кітруда® следует временно прекратить и назначить антигипергликемични средства пациентам с тяжелой формой гипергликемии.

Імуноопосередкований нефрит и нарушение функции почек

Препарат Кітруда® может быть причиной развития имуноопосередкованого нефрита. Следует наблюдать по состоянию пациентов относительно появления признаков нарушения функции почек. При нефрите степени 2 или выше следует назначить кортикостероиды(начальная доза - от 1 до 2 мг/кг/время преднизону или еквивалента с дальнейшим постоянным снижением дозы). Препарат Кітруда® следует временно отменить при средней тяжести(степень 2) и окончательно отменить при тяжелой(степень 3) или такой, которая угрожает жизни(степень 4) форме нефрита.

Нефрит наблюдался в 9(0,3%) из 2799 пациентов, которые получали препарат Кітруда®,, включая нефрит степени тяжести 2(0,1%), 3(0,1%) и 4(<0,1%). Средний период времени к появлению нефрита представлял 5,1 месяца(диапазон - от 12 дней до 12,8 месяца), а средняя длительность - 3,3 месяца(диапазон - от 12 дней до 8,9+ месяца). 8(89%) из 9 пациентов получали системные кортикостероиды, 7 из 8 пациентов получали высокие дозы кортикостероидов в течение в среднем 15 дни(диапазон - от 3 дней до 4,0 месяца) с дальнейшей постепенной отменой кортикостероиду. Нефрит привел к отмене препарата Кітруда® у 3(0,1%) пациентов. Нефрит вылечен в 5(56%) из 9 пациентов.

Тяжелые кожные реакции

Могут возникать имуноопосередковани сыпи, включая случаи синдрома Стівенса-Джонсона(SJS), токсичного эпидермального некролиза(ТЕN) (в том числе с летальным следствием), ексфолиативний дерматит и буллезный пемфигоид.

Пациенты должны быть под надзором при подозрении на тяжелые кожные реакции, а другие причины должны быть исключены. В зависимости от тяжести побочных реакций следует приостановить или окончательно прекратить применение препарата Кітруда® и кортикостероидов(см. раздел "Способ применения и дозы").

В случае симптомов SJS или TEN необходимо приостановить применение препарата Кітруда® и направить пациента на специализированную помощь для оценки его состояния и лечения. Если SJS или TEN подтверждается, следует окончательно прекратить применение препарата Кітруда® (см. раздел "Способ применения и дозы").

Другие имуноопосередковани побочные реакции

Препарат Кітруда® может быть причиной развития клинически важных имуноопосередкованих побочных реакций. Такие имуноопосередковани реакции могут возникать в любой системе органов. При подозрении на имуноопосередковану реакцию следует обеспечить надлежащую оценку с целью подтверждения этиологии или исключения других причин. В зависимости от тяжести побочной реакции следует временно прекратить применение препарата Кітруда® и назначить кортикостероиды. При улучшении к степени 1 или ниже следует постепенно снизить дозу кортикостероиду(в течение как минимум 1 месяца). Учитывая ограниченные данные, полученные в клинических исследованиях при участии пациентов, в которых имуноопосередкована реакция не контролировалась кортикостероидами, можно рассмотреть вопрос о назначении другого системного препарата, который подавляет иммунную систему. Можно возобновить применение препарата Кітруда®, если имуноопосоредкована побочная реакция имеет степень 1 или ниже, по завершению постепенной отмены кортикостероиду. Применение препарата Кітруда® следует окончательно отменить при имуноопосередкований побочной реакции 3 степени, которая возникает повторно, или при возникновении побочной реакции, которая угрожает жизни.

Клинически значимые, имуноопосередковани побочные реакции, которые возникали меньше чем в 1%(если не отмечено другое) из 2799 пациентов, которые получали препарат Кітруда®: артрит(1,5%), увеит, миозит, синдром Гієна-Барре, миастенический синдром, васкулит, панкреатит, гемолитическая анемия, саркоидоз и энцефалит. Также сообщалось о миелите и миокардите в ходе других клинических исследований при лечении классической лимфомы Ходжкіна во время постмаркетингового приложения.

Побочные реакции, связанные с трансплантацией органа

В пострегистрационный период сообщалось о полном отторжении трансплантированного органа у пациентов, которые получили препарат Кітруда®. Лечение препаратом Кітруда® может увеличить риск полного отторжения трансплантата у реципиентов. Необходимо оценить ожидаемую пользу терапии препаратом Кітруда® в сравнении с риском возможного отторжения органов у этих пациентов.

После лечения препаратом Кітруда® сообщалось о случаях острой реакции "трансплантат против хозяина" у пациентов с аллогенной трансплантацией гемопоетичних стволовых клеток в анамнезе. Пациенты с реакцией "трансплантат против хозяина" после трансплантации органа могут иметь повышенный риск развития такой реакции после лечения препаратом Кітруда®. Следует проанализировать преимущества лечения препаратом Кітруда® и риски возможного развития реакции "трансплантат против хозяина" у пациентов с аллогенной трансплантацией гемопоетичних стволовых клеток.

Побочные реакции, связанные с проведением инфузии

Препарат Кітруда® может быть причиной развития тяжелых или угрожающих для жизни побочных реакций, связанных с проведением инфузии, включая гиперчувствительность и анафилаксию, о чем сообщалось в 6(0,2%) из 2799 пациентов, которые получали это лекарственное средство. Следует наблюдать по состоянию пациентов относительно появления признаков и симптомов побочных реакций, связанных с проведением инфузии, включая ригор, озноб, свистящее дыхание, зуд, гиперемию, сыпь, гипотензию, гипоксемию и лихорадку. При развитии тяжелых(степень 3) или угрожающих для жизни(степень 4) побочных реакций, связанных с проведением инфузии, инфузию следует прекратить и окончательно отменить препарат Кітруда®.

Осложнение при аллогенной трансплантации гемопоетичних стволовых клеток(ало-ТГСК) крови после применения препарата Кітруда®

Наблюдались имуноопосередковани осложнения, в том числе летальные случаи, у пациентов, которым проводили аллогенную трансплантацию гемопоетичних стволовых клеток после лечения препаратом Кітруда®. Из 23 пациентов с классической лимфомой Ходжкіна, которым проводили аллогенную ТГСК после лечения препаратом Кітруда®, в 6(26%) пациентов была реакция "трансплантат против хозяина"(1 летальный случай) и у 2(9%) пациентов возникло тяжелое венооклюзивне заболевание печенки после кондиционирования сниженной интенсивности(1 летальный случай).

О случаях летальной гиперострой реакции "трансплантат против хозяина" после аллогенного ТГСК также сообщалось у пациентов с лимфомой, которые получали блокирующие антитела рецепторов PD, - 1 перед проведением трансплантации. Такие осложнения могут возникать независимо от интервенционной терапии между блокадой PD - 1 и аллогенной ТГСК. Следует внимательно наблюдать по состоянию пациентов относительно появления ранних признаков осложнений, связанных с трансплантацией, таких как гиперострая реакция "трансплантат против хозяина", тяжелая(степень 3 или 4) реакция "трансплантат против хозяина", фебрильний синдром, который требует применения стероидных препаратов, венооклюзивне заболевания печенки и другие имуноопосередковани побочные реакции.

Повышенная смертность у пациентов с множественной миеломой, когда Кітруда® добавляется к талидомидного аналогу и дексаметазону

В двух рандомизированных клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой добавления Кітруда® к аналогу талидомиду плюс дексаметазон, применение, для которого не отмечены PD, - 1 или PD - L1 блокирующие антитела, привело к повышению смертности. Лечение пациентов с множественной миеломой с помощью PD - 1 или PD - L1 блокирующих антител в сочетании с аналогом талидомиду и дексаметазоном не рекомендуется за пределами контролируемых клинических исследований.

Ембріофетальна токсичность

Учитывая механизм действия, препарат Кітруда® может быть причиной негативного влияния на плод, если применяется беременным женщинам. В модели на животных была связь между сигнальными путями PD - 1/PD - L1 с сохранением беременности с помощью индукции материнской иммунной толерантности к тканям плода. Если такой препарат применяется в период беременности или если беременность наступает в период применения такого препарата, следует объяснить пациенту потенциальные риски для плода. Женщинам репродуктивного возраста рекомендовано использовать высокоэффективные контрацептивные средства в период лечения препаратом Кітруда® и в течение 4 месяцев после введения последней дозы.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста

Учитывая механизм действия, препарат Кітруда® может негативно влиять на плод при применении беременным женщинам. Женщинам репродуктивного возраста рекомендовано применять эффективные средства контрацепции во время курса лечения препаратом Кітруда® и как минимум в течение 4 месяцев по получении последней дозы пембролизумабу.

Беременность

Учитывая механизм действия, препарат Кітруда® может негативно влиять на плод при применении беременным женщинам. В моделях на животных сигнальный путь PD - 1/PD - L1 был важным для сохранения беременности с помощью индукции материнской иммунной толерантности к тканям плода. У человека иммуноглобулины IgG4 проникают через плаценту; поэтому возможная передача пембролизумабу от матери к плода, что развивается. Нет данных относительно риска ембрио-фетальной токсичности у человека. Пациентке следует объяснить потенциальные риски для плода. В общей популяции США оценен исходный риск развития серьезных врожденных пороков и невынашивания беременности при клинически подтвержденной беременности представляет 2-4% и 15-20%, соответственно.

Кормление груддю

Неизвестно или выводится препарат Кітруда® с грудным молоком у человека. Не проводились исследования относительно оценки влияния препарата Кітруда® на продуцирование грудного молока или его наличия в грудном молоке. Поскольку много препаратов выводится с грудным молоком, следует прекратить кормление груддю на период лечения и в течение 4 месяцев после введения последней дозы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пембролізумаб может минимально влиять на способность руководить транспортным средством и пользоваться другими механизмами. После применения пембролизумабу сообщалось об усталости.

Способ применения и дозы

Только квалифицированные врачи, которые имеют опыт лечения рака, должны назначать и контролировать лечение.

Отбор пациентов для лечения НДРЛ или рака желудка

Отбор пациентов с метастатическим НДРЛ или метастатическим раком желудка для применения препарата Кітруда® как монотерапии базируется на наличии позитивной PD - L1 экспрессии. Если в архивных образцах рака желудка не выявлены экспрессии PD - L1, следует оценить необходимость проведения биопсии опухоли для тестирования на PD - L1.

Рекомендованная доза при меланоме

Рекомендованная доза препарата Кітруда® представляет 200 мг в виде внутривенной инфузии, которая проводится в течение 30 минут, 1 раз на 3 недели, к прогрессу заболевания или развитию неприемлемой токсичности.

Рекомендованная доза при НДРЛ

Рекомендованная доза препарата Кітруда® представляет 200 мг в виде внутривенной инфузии, которая проводится в течение 30 минут, 1 раз на 3 недели, к прогрессу заболевания или развитию неприемлемой токсичности, или в течение 24 месяцев в случае отсутствия прогресса заболевания.

При комбинированной химиотерапии, если она проводится в один день, препарат Кітруда® следует вводить перед химиотерапией.

Рекомендованная доза при плоскоклеточном раку председателя и шее

Рекомендованная доза препарата Кітруда® представляет 200 мг в виде внутривенной инфузии, которая проводится в течение 30 минут, 1 раз на 3 недели, к прогрессу заболевания или развитию неприемлемой токсичности, или в течение 24 месяцев в случае отсутствия прогресса заболевания.

Рекомендованная доза при классической лимфоме Ходжкіна

Рекомендованная доза препарата Кітруда® для взрослых представляет 200 мг в виде внутривенной инфузии, которая проводится в течение 30 минут, 1 раз на 3 недели, к прогрессу заболевания или развитию неприемлемой токсичности, или в течение 24 месяцев в случае отсутствия прогресса заболевания.

Рекомендованная доза препарата Кітруда® для детей складывает 2 мг/кг(до 200 мг максимально) в виде внутривенной инфузии, которая проводится в течение 30 минут, 1 раз на 3 недели, к прогрессу заболевания или развитию неприемлемой токсичности, или в течение 24 месяцев у пациентов без прогресса заболевания.

Рекомендованная доза при уротелиальний карциноме

Рекомендованная доза препарата Кітруда® представляет 200 мг в виде внутривенной инфузии, которая проводится в течение 30 минут, 1 раз на 3 недели, к прогрессу заболевания или развитию неприемлемой токсичности, или в течение 24 месяцев в случае отсутствия прогресса заболевания.

Рекомендованная доза при опухолях с высокой микросателитной нестабильностью

Рекомендованная доза препарата Кітруда® представляет 200 мг в виде внутривенной инфузии, которая проводится в течение 30 минут 1 раз на 3 недели, к прогрессу заболевания или развитию неприемлемой токсичности, или в течение 24 месяцев в случае отсутствия прогресса заболевания. Рекомендованная доза препарата Кітруда® для детей представляет 2 мг/кг(до 200 мг максимально) в виде внутривенной инфузии, которая проводится в течение 30 минут 1 раз на 3 недели до прогресса заболевания или развития неприемлемой токсичности, или - в течение 24 месяцев в случае отсутствия прогресса заболевания.

Рекомендованная доза при рака желудка

Рекомендованная доза препарата Кітруда® представляет 200 мг в виде внутривенной инфузии, которая проводится в течение 30 минут, 1 раз на 3 недели, к прогрессу заболевания или развитию неприемлемой токсичности, или в течение 24 месяцев у пациентов без прогресса заболевания.

Модификация дозы

Временно прекратить применение препарата Кітруда® в разе:

- пневмониту 2 степени(см. раздел "Особенности применения");

- колиту 2 или 3 степени(см. раздел "Особенности применения");

- эндокринопатии 3 или 4 степени(см. раздел "Особенности применения");

- гематологической токсичности 4 степени у пациентов с классической лимфомой Ходжкіна;

- нефриту 2 степени(см. раздел "Особенности применения");

- 3 степени тяжелых кожных реакций или подтверждения синдрома Стівенса-Джонсона(SJS) или токсичного эпидермального некролиза(TEN) (см. раздел "Особенности применения");

- повышение уровней АСТ или АЛТ больше чем в 3-5 разы выше ВМН(верхний предел нормы) или уровня общего билирубина в 1,5-3 разы выше ВМН;

- побочной реакции тяжелой формы или 3 степени(см. раздел "Особенности применения").

Возобновить применение препарата Кітруда® пациентам при ослаблении побочной реакции к степени 0-1.

Окончательно отменить препарат Кітруда® в случае наличия хотя бы одной из таких причин :

- побочная реакции, которая угрожает жизни(за исключением эндокринопатий, которые контролируются гормонозамисной терапией, или гематологическая токсичность у пациентов с классической лимфомой Ходжкіна);

- пневмонит 3 или 4 степени или рецидив пневмонита степени 2(см. раздел "Особенности применения");

- нефрит 3 или 4 степени(см. раздел "Особенности применения");

- уровень АЛТ или АСТ больше чем в 5 разы превышает ВМН или уровень общего билирубина превышает больше чем в 3 разы ВМН;

- для пациентов с метастазами в печенку, которые начали лечение с уровней АЛТ или АСТ 2 степени, если АЛТ или АСТ повышается на 50% или больше сравнительно с исходным показателем и длится в течение как минимум 1 недели;

- побочные реакции, связанные с проведением инфузии, 3 или 4 степени(см. раздел "Особенности применения");

- 4 степень тяжелых кожных реакций или подтверждены SJS или TEN;

- невозможность снизить дозу кортикостероиду до 10 мг или ниже(преднизон или эквивалент) в течение 12 недель;

- стойкая побочная реакция 2 или 3 степени(за исключением эндокринопатий, которые контролируются гормонозамисной терапией), которая не улучшается к степени 0-1 в течение 12 недель после введения последней дозы препарата Кітруда®;

- любая побочная реакция, связанная с лечением, тяжелой формы или 3 степени, которая возникает повторно(см. раздел "Особенности применения").

Способ применения

Препарат Кітруда® следует вводить внутривенно инфузионный в течение 30 минут 1 раз на 3 недели. Препарат Кітруда® нельзя вводить внутривенно струйный или болюсно.

Подготовка и введение препарата

• Не стряхивать флакон.
• Выдержать флакон с препаратом Кітруда® при комнатной температуре(не выше 25 °C).
• Перед разведением флакон с препаратом может находиться вне холодильника(при температуре не выше 25 °C) до 24 часов.
• Парентеральные лекарственные средства перед введением необходимо визуально проверять на наличие твердых частей и изменение цвета. При наличии видимых частей или в случае изменения цвета флакон с препаратом следует утилизировать.
• Набрать необходимый объем до 4 мл(100 мг) препарата Кітруда® и поместить в мешок(или флакон) для внутривенных инфузий, что содержит 0,9 % раствор хлорида натрия или 5 % раствор глюкозы(декстрозы), чтобы приготовить раствор с конечной концентрацией в диапазоне от 1 до 10 мг/мл. В каждом флаконе раствора на 0,25 мл больше(общий объем в флаконе - 4,25 мл) для обеспечения возобновления 4 мл концентрата. Смешать слабый раствор осторожным вращением мешка(или флакону).
• С микробиологической точки зрения, разведенный препарат следует использовать немедленно. Разведенный раствор нельзя замораживать. Если раствор не использован немедленно, химическая и физическая стабильность препарата Кітруда® была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 ºC. Такое 24 часовое содержание может включать до 6 часов хранение при комнатной температуре(не выше 25 °C). При хранении в холодильнике перед применением флаконы и/или мешки для внутривенных инфузий следует выдержать к достижению препаратом комнатной температуры.

Вводить раствор для инфузий внутривенно в течение 30 минут, используя стерильный, апирогенный, с низким уровнем связывания белков, проходной или расширяемый фильтр от 0,2 до 5 микрон, что встроен или присоединен к инфузионной системе.

• Не вводить одновременно с другими лекарственными средствами через один внутривенный катетер.
• Флакон с препаратом Кітруда® предназначен только для одноразового использования.

Весь неиспользованный препарат, который остался в флаконе, или отходы, следует утилизировать согласно местным требованиям.

Деть

Опыт применения препарата Кітруда® детям ограничен. В исследовании 40 дети(16 дети в возрасте от 2 до 12 лет и 24 подростки в возрасте от 12 до 18 лет) с прогрессирующей меланомой, лимфомой или PD - L1- позитивной, рецидивирующей или рефрактерной солидной опухолью получали препарат Кітруда® в дозе 2 мг/кг 1 раз на 3 недели. Пациенты получили в среднем 3 дозы(диапазон 1-17 дозы) препарата Кітруда®, а 34 пациенты(85%) - 2 дозы или больше. Концентрация пембролизумабу у детей была сопоставимой с такой у взрослых при одинаковой схеме дозирования - 2 мг/кг 1 раз на 3 недели. Профиль безопасности у детей был аналогичен профилю у взрослых; токсичность развивалась чаще(разница ≥15%) у детей в сравнении с взрослыми в возрасте до 65 лет: усталость(45%), блюет(38%), боль в животе(28%), гипертрансаминаземия(28%) и гипонатриемия(18%). Эффективность у детей с классической лимфомой Ходжкіна или опухолью с высокой микросателитной нестабильностью экстраполируется в соответствии с результатами исследований у взрослых.

Передозировка.

Нет информации о передозировке препарата Кітруда®.

Побочные реакции

Поскольку клинические исследования проводились в разных условиях, частоту побочных реакций в клинических исследованиях невозможно прямо сравнить с частотой в исследованиях других препаратов, а также она может не отображать частоту реакций при применении препарата. Данные раздела "Особенности применения" включают информацию относительно экспозиции препарата Кітруда® при участии 2799 пациентов в 3 рандомизированных, открытых клинических исследованиях с активным контролем(KEYNOTE - 002, KEYNOTE - 006 и KEYNOTE - 010), из каких 912 пациентов с меланомой и 682 пациенты из НДРЛ, а также в исследовании KEYNOTE - 001 655 пациенты с меланомой и 550 пациенты из НДРЛ. Дополнительно, эти данные отображают экспозицию препарата Кітруда® в нерандомизированном, открытом, багатокогортному исследовании(KEYNOTE - 012) при участии 192 пациентов с плоскоклеточным раком председателя и шеи и в двух нерандомизированных, открытых исследованиях(KEYNOTE - 013 и KEYNOTE - 087) при участии 241 пациента с классической лимфомой Ходжкіна. Во всех исследованиях препарат Кітруда® назначали в дозах 2 мг/кг внутривенно 1 раз на 3 недели, 10 мг/кг внутривенно 1 раз на 2 недели, 10 мг/кг внутривенно 1 раз на 3 недели или 200 мг внутривенно 1 раз на 3 недели. 41% из 2799 пациентов применяли препарат в течение 6 месяцев и дольше, 21% - в течение 12 месяцев и дольше.

Данные этого раздела получены в 5 рандомизированных, открытых клинических исследованиях с активным контролем(KEYNOTE - 002, KEYNOTE - 006, KEYNOTE - 010, KEYNOTE - 021, и KEYNOTE - 045), в которых препарат Кітруда® применяли 912 пациентам с меланомой, 741 пациенту из НДРЛ и 542 пациентам с уротелиальной карциномой, и в 4 нерандомизированных, открытых исследованиях(KEYNOTE - 012, KEYNOTE - 087, KEYNOTE - 052 и KEYNOTE - 059) препарат Кітруда® применяли 192 пациентам с плоскоклеточным раком председателя и шеи, 210 пациентам с классической лимфомой Ходжкіна, 370 пациентам с уротелиальной карциномой и 259 пациентам с раком желудка. В этих исследованиях препарат Кітруда® назначали в дозах 2 мг/кг 1 раз на 3 недели, 200 мг 1 раз на 3 недели или 10 мг/кг 1 раз на 2 или 3 недели.

Меланома

Меланома, при которой не проводилось лечение ипилимумабом

Безопасность применения препарата Кітруда® пациентам из нерезектабельной или метастатической меланомой, которые раньше не получали лечение ипилимумабом и не больше 1 курса системной терапии, изучали в исследовании KEYNOTE - 006. KEYNOTE - 006 - это мультицентровое, открытое исследование с активным контролем, в котором пациенты были рандомизированы(1: 1: 1) и получали препарат Кітруда® в дозе 10 мг/кг 1 раз на 2 недели(n=3D278) или в дозе 10 мг/кг 1 раз на 3 недели(n=3D277) до прогресса заболевания или развития невосприимчивой токсичности или получали ипилимумаб в дозе 3 мг/кг 1 раз на 3 недели до 4-х доз, если препарат не был отменен раньше в виду прогресса заболевания или развития невосприимчивой токсичности(n=3D256). К исследованиям включали пациентов с аутоимунним заболеванием, состояниями, которые требуют применения системных кортикостероидов или других имуносупресантив; интерстициальным заболеванием легких в анамнезе; активной инфекцией, которая требует лечения, включая ВИЧ или гепатит В или С.

Средняя длительность экспозиции препарата Кітруда®представляла 5,6 месяца(диапазон - от 1 дня до 11,0 месяца) и была одинаковой в обеих группах лечения. 51% и 46% пациентов получали препарат Кітруда® в дозе 10 мг/кг 1 раз на 2 или 3 недели, соответственно, в течение ≥6 месяцев. Ни один из пациентов не получал лечения дольше в 1 году.

Характеристики пациентов : средний возраст - 62 годы(от 18 до 89 лет), 60% - мужчины, 98% -представники европеоидной расы, в 32% - повышен исходный уровень лактатдегидрогенази(ЛДГ), 65% - со стадией заболевания M1c, 9% - с метастазами в головной мозг в анамнезе, приблизительно 36% пациентов раньше получали системную терапию, которая включала ингибитор BRAF(15%), химиотерапию(13%) и иммунотерапию(6%).

В исследовании KEYNOTE - 006 профиль побочных реакций был подобным при применении каждые 2 недели и каждые 3 недели, потому выводы относительно безопасности поданы в объединенном анализе(n=3D555) обеих групп применения препарата Кітруда®. Побочные реакции, которые приводили к окончательной отмене препарата Кітруда®, возникали у 9% пациентов. Побочными реакциями, которые приводили к окончательной отмене препарата Кітруда® в больше 1 пациента, были: колит(1,4%), аутоимунний гепатит(0,7%), аллергическая реакция(0,4%), полинейропатия(0,4%) и сердечная недостаточность(0,4%). Побочные реакции, которые приводили к перерыву в применении препарата Кітруда®, наблюдались у 21% пациентов; самой частой реакцией(≥1%) была диарея(2,5%). Самыми частыми побочными реакциями, о которых сообщалось(как минимум у 20% пациентов), были усталость и диарея. В таблице 1 и таблицы 2 указанная частота отдельных побочных реакций и изменений лабораторных показателей, которые наблюдались у пациентов при применении препарата Кітруда®.

Таблица 1. Отдельные# побочные реакции, которые возникали у ≥10% пациентов при применении препарата Кітруда® в исследовании KEYNOTE, - 006

# Побочные реакции, которые возникали с одинаковой или высшей частотой сравнительно с группой ипилимумабу.

* Степени за NCI CTCAE v4.0.

** Включает сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, генерализуемую сыпь, макулярная сыпь, макуло-папульозний сыпь, папулезная сыпь, сверблячий сыпь, ексфолиативний сыпь.

*** Включает гипопигментацию кожи.

Другие клинически важны побочные реакции, которые возникали у ≥10% пациентов, которые получали препарат Кітруда®: диарея(26%), тошнота(21%) и зуд(17%).

Таблица 2. Отдельные# изменения лабораторных показателей(сравнительно с исходным значением), которые возникали у ≥20% пациентов с меланомой при применении препарата Кітруда® в исследовании KEYNOTE, - 006

# Побочные реакции, которые возникали с одинаковой или высшей частотой сравнительно с группой ипилимумабу.

* Частота базируется на количества пациентов, у которых есть исходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании, : Кітруда® (520-546 пациенты) и ипилимумаб(237-247 пациенты); гипертриглицеридемия: Кітруда® n=3D429 и ипилимумаб n=3D183; гиперхолестеринемия: Кітруда® n=3D484 и ипилимумаб n=3D205.

** Степени за NCI CTCAE v4.0.

Другие патологические изменения лабораторных показателей, которые наблюдались у ≥20% пациентов при лечении препаратом Кітруда®: усиления гипоальбуминемии(27% всех степеней; 2,4% степень 3-4), повышения уровня АЛТ(23% всех степеней; 3,1% степень 3-4) и повышение уровня щелочной фосфатазы(21% всех степеней; 2,0% степень 3-4).

Меланома с рефрактерностью к ипилимумабу

Безопасность применения препарата Кітруда® пациентам из нерезектабельной или метастатической меланомой и прогрессом заболевания после лечения ипилимумабом и, если мутация BRAF V600 позитивна, ингибитором BRAF оценивали в исследовании KEYNOTE - 002. KEYNOTE - 002 - это мультицентровое, частично "слепое"(за дозой препарата Кітруда®), рандомизированное(1: 1: 1) исследование с активным контролем за участием 528 пациенты, которые получали препарат Кітруда® в дозе 2 мг/кг(n=3D178) или 10 мг/кг(n=3D179) 1 раз на 3 недели или химиотерапию за выбором исследователя(n=3D171), что включала дакарбазин(26%), темозоломид(25%), паклитаксел и карбоплатин(25%), паклитаксел(16%), карбоплатин(8%). Из исследования исключались пациенты с аутоимунним заболеванием, тяжелой имуноопосередкованой токсичностью, связанной из применения ипилимумабу, определенной как токсичность 4 степени или токсичность 3 степени, которая требует применения кортикостероидов(больше 10 мг/время преднизону или эквивалентная доза) в течение больше 12 недель; с медицинскими состояниями, которые требуют применения системных кортикостероидов или других иммуносупрессоров; интерстициальным заболеванием легких в анамнезе; активной инфекцией, которая требует лечения, включая ВИЧ или гепатит В или С.

Средняя длительность действия препарата Кітруда® в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели представляла 3,7 месяца(диапазон - от 1 до 16,6 месяца), а в дозе 10 мг/кг каждые 3 недели - 4,8 месяца(диапазон - от 1 до 16,8 месяца). Нижеприведены данные отображают экспозицию препарата Кітруда® в дозе 2 мг/кг у 36% пациентов, которые получали препарат в течение ≥6 месяцев, и 4% пациентов, которые получали препарат в течение ≥12 месяцев. В группе применения препарата Кітруда® в дозе 10 мг/кг 41% пациентов получали это лекарственное средство в течение ≥6 месяцев и 6% пациентов - в течение ≥12 месяцев.

Характеристики пациентов : средний возраст - 62 годы(от 15 до 89 лет), 61% - мужчины, 98% - представители европеоидной расы, в 41% - повышен исходный уровень лактатдегидрогенази(ЛДГ), 83% - со стадией заболевания M1c, приблизительно 73% пациентов раньше получали 2 или больше курсы системной терапии по поводу прогресса заболевания или метастазов(100% получали ипилимумаб и 25% ингибитор BRAF), в 15% - в анамнезе метастазы в головной мозг.

В исследовании KEYNOTE - 002 профиль побочных реакций был подобным при применении доз 2 мг/кг и 10 мг/кг, потому выводы относительно результатов безопасности представлены в объединенном анализе(n=3D357) обеих групп применения препарата Кітруда®.

Побочные реакции, которые привели к окончательной отмене препарата Кітруда®, возникли у 12% пациентов. Самыми частыми реакциями(≥1%) были ухудшения общего положения здоровья(1%), астения(1%), диспноэ(1%), пневмонит(1%) и генерализован отек(1%). Побочные реакции, которые приводили к временному прекращению лечения, наблюдались у 14% пациентов; самыми частыми(≥1%) были диспноэ(1%), диарея(1%) и макуло-папульозний сыпь(1%). Самыми частыми побочными реакциями(сообщалось как минимум у 20% пациентов) были усталость, зуд, сыпь, закреп, тошнота, диарея и снижение аппетита. В таблице 3 указанная частота побочных реакций, которые наблюдались как минимум у 10% пациентов при применении препарата Кітруда®.

Таблица 3. Отдельные# побочные реакции, которые возникали у ≥10% пациентов, которые получали препарат Кітруда® в исследовании KEYNOTE, - 002

# Побочные реакции, которые возникали с одинаковой или большей частотой сравнительно с группой химиотерапии.

* Химиотерапия: дакарбазин, темозоломид, карбоплатин плюс паклитаксел или карбоплатин.

** Степени за NCI CTCAE v4.0.

*** Включает сыпь, эритематозную сыпь, генерализуемую сыпь, макулярная сыпь, макуло-папульозний сыпь, папулезная сыпь, сверблячий сыпь.

Другие клинически важны побочные реакции, которые возникали у пациентов при применении препарата Кітруда®: усталость(43%), тошнота(22%), снижение аппетита(20%), блюет(13%) и периферическая невропатия(1,7%).

Таблица 4. Отдельные# изменены лабораторные показатели(сравнительно с исходным значением), которые возникали у ≥20% пациентов с меланомой при применении препарата Кітруда® в исследовании KEYNOTE, - 002

# Побочные реакции, которые возникали с одинаковой или большей частотой сравнительно с группой химиотерапии.

* Частота базируется на количества пациентов, у которых есть исходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании, : Кітруда® (320-325 пациенты) и химиотерапия(154-161 пациента); гипертриглицеридемия: Кітруда® n=3D247 и химиотерапия n=3D116; снижение уровня бикарбоната : Кітруда® n=3D263 и ипилимумаб n=3D123.

** Степени за NCI CTCAE v4.0.

Другие патологические изменения лабораторных показателей, которые наблюдались у ≥20% пациентов при лечении препаратом Кітруда®: анемия(44% всех степеней; 10% степень 3-4), лимфопения(40% всех степеней; 9% степень 3-4).

НДРЛ

Пациенты, которые раньше получали лечение при НДРЛ

Безопасность применения препарата Кітруда® изучали в исследовании KEYNOTE - 010(мультицентровое, открытое, рандомизированное(1: 1: 1) исследование с открытым контролем) при участии пациентов с прогрессирующим НДРЛ, в которых подтвержден прогресс заболевания после химиотерапии с препаратом платины и, если позитивная генетическая аберрация EGFR или ALK, пациенты получали соответствующую терапию при таких аберациях. В целом 991 пациенты получали препарат Кітруда® в дозе 2 мг/кг(n=3D339) или 10 мг/кг(n=3D343) 1 раз на 3 недели или доцетаксел(n=3D309) в дозе 75 мг/м2 1 раз на 3 недели.

Пациенты с аутоимунним заболеванием, медицинскими состояниями, которые требуют применения системных кортикостероидов или других имуносупресантив, или пациенты, которые получили больше 30 Гр облучения грудной клетки в течение последних 26 недели, не допускались к участию в исследовании.

Средняя длительность применения препарата Кітруда® в дозе 2 мг/кг 1 раз на 3 недели представляла 3,5 месяца(диапазон - от 1 дня до 22,4 месяца) и в дозе 10 мг/кг 1 раз на 3 недели - 3,5 месяца(диапазон от 1 дня до 20,8 месяца).

Нижеприведены данные отображают экспозицию препарата Кітруда® в дозе 2 мг/кг у 31% пациентов, которые получали препарат в течение ≥6 месяцев. В группе применения препарата Кітруда® в дозе 10 мг/кг 34% пациентов получали препарат в течение ≥6 месяцев.

Характеристики пациентов : средний возраст - 63 годы(от 20 до 88 лет), 42% - в возрасте от 65 лет и старше, 61% - мужчины, 72% - представители европеоидной расы, 21% - монголоидной расы, 8% - с локально прогрессирующим заболеванием, 91% - с метастазами и 15% - с метастазами в головной мозг в анамнезе.

В исследовании KEYNOTE - 010 профиль побочных реакций был подобным при применении доз 2 мг/кг и 10 мг/кг, потому выводы относительно результатов безопасности поданы в объединенном анализе(n=3D682). 8% пациентов прекратили лечения в виду развития побочных реакций. Самой частой реакцией, которая приводила к окончательной отмене препарата Кітруда®, был пневмонит(1,8%). Побочные реакции, которые приводили к временному прекращению применения препарата Кітруда®, наблюдались у 23% пациентов; самыми частыми(≥1%) побочными реакциями были: диарея(1%), усталость(1,3%), пневмония(1%), рост уровней ферментов печенки(1,2%), ослабления аппетита(1,3%) и пневмонит(1%). В таблице 5 указана частота побочных реакций, которые наблюдались как минимум у 10% пациентов при применении препарата Кітруда®.

Таблица 5. Отдельные# побочные реакции, которые возникали у ≥10% пациентов, которые получали препарат Кітруда® в исследовании KEYNOTE, - 010

# Побочные реакции, которые возникали с одинаковой или большей частотой сравнительно с группой доцетакселу.

** Степени за NCI CTCAE v4.0.

*** Включает сыпь, эритематозную сыпь, макулярную сыпь, макуло-папульозний сыпь, папулезную сыпь, сверблячий сыпь.

Другие клинически важны побочные реакции, которые возникали у пациентов при применении препарата Кітруда®: усталость(25%), диарея(14%), астения(11%) и пирексия(11%).

Таблица 6. Отдельные# изменены лабораторные показатели(сравнительно с исходным значением), которые возникали у ≥20% пациентов из НДРЛ при применении препарата Кітруда® в исследовании KEYNOTE, - 010

# Побочные реакции, которые возникали с одинаковой или большей частотой сравнительно с группой доцетакселу.

* Частота базируется на количества пациентов, у которых есть исходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании, : Кітруда® (631-638 пациенты) и доцетаксел(274-277 пациенты).

** Степени за NCI CTCAE v4.0.

Другие патологические изменения лабораторных показателей, которые наблюдались у ≥20% пациентов при лечении препаратом Кітруда®: гипергликемия(44% всех степеней; 4,1% степень 3-4), анемия(37% всех степеней; 3,8% степень 3-4), гипертриглицеридемия(36% всех степеней; 1,8% степень 3-4), лимфопения(35% всех степеней; 9% степень 3-4), гиперальбуминемия(34% всех степеней; 1,6 степень 3-4) и гиперхолестеринемия(20% всех степеней; 0,7% степень 3-4).

Несквамозный НДРЛ(без лечения в анамнезе) в комбинации с химиотерапией

Безопасность применения препарата Кітруда® в комбинации из пеметрекселом и карбоплатином изучали в рандомизированном(1: 1) открытом исследовании KEYNOTE - 021. Пациентам, которые раньше не получали лечения при несквамозном НДРЛ, назначали препарат Кітруда® 200 мг из пеметрекседом и карбоплатином(n=3D59), или пеметрексед и карбоплатин(n=3D62). Пациенты с аутоимунним заболеванием, которое требовало системного лечения в течение 2 последних лет; с медицинскими состояниями, которые требовали применения иммуносупрессоров; какие получили больше 30 Гр облучения грудной клетки в течение последних 26 недели не допускались к участию в исследовании.

Средняя длительность применения препарата Кітруда® представляла 8 месяцы(диапазон - от 1 дня до 16 месяцев). 68% пациентов получали препарат Кітруда® в дозе 200 мг в течение ≥6 месяцев. Характеристики пациентов : средний возраст - 64 годы(от 37 до 80 лет), 48% - в возрасте от 65 лет и старше, 39% - мужчины, 87% - представители европеоидной расы, 8% - монголоидной расы, 97% - с метастазами и 12% - с метастазами в головной мозг.

Побочные реакции, которые привели к отмене препарата Кітруда®, возникли у 10% пациентов. Самой частой реакцией, которая приводила к отмене препарата Кітруда® (≥2%), было острое заболевание почек(3,4%). Побочные реакции, которые приводили к временному прекращению применения препарата Кітруда®, наблюдались у 39% пациентов; самыми частыми(≥2%) побочными реакциями были: усталость(8%), снижение уровня нейтрофилов(8%), анемия(5%), диспноэ(3,4%) и пневмонит(3,4%). В таблице 7 указанная частота побочных реакций, которые наблюдались как минимум у 20% пациентов при применении препарата Кітруда®. Исследование KEYNOTE - 021 не мало на цели определения статистически значимой разницы в частоте побочных реакций при применении пембролизумабу+химиотерапия в сравнении с химиотерапией.

Таблица 7. Побочные реакции, которые возникали у ≥20% пациентов, которые получали препарат Кітруда® в исследовании KEYNOTE, - 021

* Степени за NCI CTCAE v4.0.

** Включает сыпь, генерализуемую сыпь, макулярная сыпь, макуло-папульозний сыпь, сверблячий сыпь.

Таблица 8. Изменения лабораторных показателей(сравнительно с исходным значением), которые возникали у ≥20% пациентов в исследовании KEYNOTE, - 021

* Частота базируется на количества пациентов, у которых есть исходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании, : Кітруда®, пеметрексед, карбоплатин(56-58 пациенты) и пеметрексед, карбоплатин(55-61 пациента).

** Степени за NCI CTCAE v4.0.

Плоскоклеточный рак председателя и шеи

Для 192 пациентов с плоскоклеточным раком председателя и шеи, которые участвовали в исследовании KEYNOTE, - 012, средняя длительность применения препарата Кітруда® представляла 3,3 месяца(диапазон - от 1 дня до 27,9 месяца). Пациенты с аутоимунними заболеваниями или с медицинскими состояниями, которые требуют применения иммуносупрессоров, не допускались к участию в исследовании KEYNOTE - 012. Средний возраст пациентов представлял 60 годы(диапазон - от 20 до 84 лет), 35% - в возрасте от 65 лет и старше, 83% - мужчины, 77% - представители европеоидной расы, 15% - монголоидной расы, 5% - афроамериканци. 61% пациентов получали 2 или больше виды лечения по поводу рецидива или метастазов, 95% раньше получали радиотерапию. Исходный показатель ECOG PS представлял 0(30%) или 1(70%) и в 86% - M1 стадия заболевания.

Препарат Кітруда® отменен 17% пациентов в виду побочных реакций. Серьезные побочные реакции наблюдались у 45% пациентов, которые получали препарат Кітруда®. Самыми частыми побочными реакциями, которые возникали как минимум у 2% пациентов, были: пневмония, диспноэ, спутывание сознания, блюет, плевральное потовыделение и респираторная недостаточность. Частота побочных реакций, включая серьезные побочные реакции, была аналогичной в группах дозирования(10 мг/кг 1 раз на 2 недели или 200 мг 1 раз на 3 недели); это объединенные даны. Самыми частыми побочными реакциями(наблюдались у ≥ 20% пациентов) были усталость, снижение аппетита и диспноэ. Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с плоскоклеточным раком председателя и шеи, были, как правило, подобными реакциям у пациентов с меланомой или НДРЛ. За исключением повышенной частоты отека лица(10% всех степеней; 2,1% степень 3-4) и появлением гипертиреоза или ухудшения состояния при гипотиреозе.

Классическая лимфома Ходжкіна

В 210 пациентов с классической лимфомой Ходжкіна, которые участвовали в исследовании KEYNOTE - 087, средняя длительность применения препарата Кітруда® представляла 8,4 месяцы(диапазон - от 1 дня до 15,2 месяца). Препарат Кітруда® отменен 5% пациентов в виду побочных реакций и временно прекращены 26% пациенты. У 15% пациентов возникали побочные реакции, которые требовали применения системных кортикостероидов. Серьезные побочные реакции наблюдались у 16% пациентов. Самыми частыми серьезными побочными реакциями(≥1%) были пневмония, пневмонит, пирексия, диспноэ, реакция "трансплантат против хозяина", герпес зостер. 2 пациенты умерли по причинам, что не связанные с прогрессом заболевания(реакция отторжения трансплантата и септический шок). В таблице 9 указанная частота побочных реакций, которые наблюдались как минимум у 10% пациентов при применении препарата Кітруда®.

Таблица 9. Побочные реакции, которые возникали у ≥10% пациентов с классической лимфомой Ходжкіна, которые получали препарат Кітруда® в исследовании KEYNOTE - 087

* Степени за NCI CTCAE v4.0.

** Включает усталость, астению.

*** Включает кашель, производительный кашель.

**** Включает диспноэ, диспноэ при нагрузке, свистящее дыхание.

***** Включает боль в спине, миалгию, боль в костях, скелетно-мышечную боль, боль в конечностях, скелетно-мышечную боль в грудной клетке, скелетно-мышечный дискомфорт, боль в шее.

1 Включает диарею, гастроэнтерит, колит, энтероколит.

2 Включает сыпь, макуло-папульозний сыпь, медикаментозную сыпь, экзему, экзему астеатозну, дерматит, дерматит акнеформний, контактный дерматит, эритематозную сыпь, макулярную сыпь, папулезную сыпь, сверблячий сыпь, себорейний дерматит, псориазоподибний дерматит.

3 Включает периферическую невропатию, периферическую сенсорную невропатию, гипестезию, парестезию, дизестезию, полинейропатию.

Другие клинически важны побочные реакции, которые возникали в менее чем 10% пациентов в исследовании KEYNOTE, - 087: реакции на проведение инфузии(9%), гипертиреоз(3%), пневмонит(3%), увеит(1%), миозит(1%), миелит(0,5%), миокардит(0,5%).

Таблица 10. Отдельные лабораторные показатели(сравнительно с исходным значением), которые возникали у ≥15% пациентов с классической лимфомой Ходжкіна при применении препарата Кітруда® в исследовании KEYNOTE, - 087

* Частота базируется на количества пациентов, у которых есть исходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании, : Кітруда® (208-209 пациенты).

** Степени за NCI CTCAE v4.0.

*** Включает повышение уровней АЛТ или АСТ.

Гипербилирубинемия наблюдалась в менее чем 15% пациентов, которые участвовали в исследовании KEYNOTE, - 087(10% всех степеней, 2,4% степень 3-4).

Уротеліальна карцинома

Пациенты с уротелиальной карциномой, которым не показан цисплатин

Безопасность препарата Кітруда® изучали в исследовании KEYNOTE - 052(с одной группой) при участии 370 пациентов с местно прогрессирующей или метастатической уротелиальной карциномой, которым не показанное лечение цисплатином. Пациенты с аутоимунним заболеванием или состояниями, которые требуют применения системных кортикостероидов или других иммуносупрессоров, не допускались к участию в исследовании. Пациенты получали препарат Кітруда® в дозе 200 мг 1 раз на 3 недели до той поры, пока не развивалась неприемлемая токсичность или прогресс заболевания(клинически или радиографически). Средняя длительность применения препарата Кітруда® представляла 2,8 месяца(диапазон - от 1 дня до 15,8 месяца). Самыми частыми побочными реакциями(как минимум у 20% пациентов) были: усталость, скелетно-мышечная боль, снижение аппетита, закреп, сыпь и диарея. Препарат Кітруда® отменен 11% пациентов в виду развития побочных реакций. 18 пациенты(5%) умерли по причинам, не связанным с прогрессом заболевания. В 5 пациентов(1,4%), которые получали лечение препаратом Кітруда®, развился сепсис, который привел к смерти, у 3 пациентов(0,8%) развилась пневмония, которая привела к смерти. Побочные реакции, которые привели к временному прекращению лечения препаратом Кітруда®, возникли у 22% пациентов; самыми частыми(≥1%) реакциями были: повышение уровней ферментов печенки, диарея, инфекция мочевыводящих путей, острое заболевание почек, усталость, боль в суставах и пневмония. Серьезные побочные реакции наблюдались у 42% пациентов. Самыми частыми серьезными побочными реакциями(≥2%) были: инфекция мочевыводящих путей, гематурия, острое заболевание почек, пневмония и уросепсис. Імуноопосередковані побочные реакции, которые требовали применения системных глюкокортикоидов, наблюдались у 8% пациентов; 8% пациентов принимали гормональные препараты в виду имуноопосередкованих побочных реакций; 5% пациентов нуждались как минимум одну дозу ≥ 40 мг стероидного препарата(пероральный преднизон или эквивалент).

В таблице 11 указана частота побочных реакций, которые возникали как минимум у 10% пациентов при применении препарата Кітруда®.

Таблица 11. Побочные реакции, которые возникали у ≥10% пациентов, которые получали препарат Кітруда® в исследовании KEYNOTE, - 052

* Степени за NCI CTCAE v4.0.

1 Включает диарею, колит, энтероколит, гастроэнтерит, частые позывы в дефекацию.

2 Включает абдоминальную боль, боль в тазовой полости, боль у стороны, боль в нижней части живота, боль в опухоли, боль в мочевом пузыре, боль в печенке, боль в надлобковом участке, дискомфорт в животе, боль в верхней части живота.

3 Включает аутоимунний гепатит, гепатит, токсичный гепатит, поражение печенки, повышения уровней трансаминаз, гипербилирубинемию, повышение уровня билирубина в плазме крови, повышения уровня АЛТ, повышения уровня АСТ, повышения уровня ферментов печенки, повышения уровней в функциональных пробах

4 Включает усталость, астению.

5 Включает боль в спине, боль в костях, скелетно-мышечная боль в грудной клетке, скелетно-мышечная боль, миалгия, боль в шее, боль в конечностях, спинальная боль.

6 Включает дерматит, буллезный дерматит, экзему, эритему, сыпь, макулярную сыпь, макуло- папулезная сыпь, сверблячий сыпь, пустулярний сыпь, реакцию кожи, акнеформний дерматит, себорейний дерматит, синдром ладонно-подошвенной еритродизестезии, генерализуется сыпь.

Уротеліальна карцинома, при которой раньше проводилось лечение

Безопасность препарата Кітруда® изучали в исследовании KEYNOTE - 045 при участии пациентов с местно прогрессирующей или метастатической уротелиальной карциномой, которые получали химиотерапию с препаратом платины. Исследование KEYNOTE - 045 было многоцентровым, открытым, рандомизированным(1: 1), с активным контролем, что проводилось при участии 266 пациентов, которые получали препарат Кітруда® в дозе 200 мг 1 раз на 3 недели или химиотерапию за выбором исследователя(n=3D255), что включала паклитаксел(n=3D84), доцетаксел(n=3D84) или винфлунин(n=3D87). Пациенты с аутоимунним заболеванием или состояниями, которые требуют применения системных кортикостероидов или других иммуносупрессоров, не допускались к участию в исследовании. Средняя длительность экспозиции представляла 3,5 месяца(диапазон - от 1 дня до 20 месяца) у пациентов, которые получали препарат Кітруда®, и 1,5 месяца(диапазон - от 1 дня до 14 месяца) у пациентов, которые получали химиотерапию.

Препарат Кітруда® отменен 8% пациентов в виду развития побочных реакций. Самой частой побочной реакцией, которая приводила к окончательной отмене препарата Кітруда®, был пневмонит(1,9%). Побочные реакции, которые приводили к временному прекращению применения препарата Кітруда®, наблюдались у 20% пациентов; самыми частыми(≥1%) побочными реакциями были: инфекция мочевыводящих путей(1,5%), диарея(1,5%) и колит(1,1%). Самыми частыми побочными реакциями(как минимум у 20% пациентов) были: усталость, скелетно-мышечная боль, зуд, снижение аппетита, тошнота и сыпь. Серьезные побочные реакции наблюдались у 39% пациентов, которые получали препарат Кітруда®. Самыми частыми серьезными побочными реакциями(≥2%) у пациентов при лечении препаратом Кітруда® были: инфекция мочевыводящих путей, пневмония, анемия, пневмонит.

В таблице 12 указана частота побочных реакций, которые возникали как минимум у 10% пациентов при применении препарата Кітруда®.

В таблице 13 указана частота патологии в лабораторных показателях, которая возникала как минимум у 20% пациентов при применении препарата Кітруда®.

Таблица 12. Побочные реакции, которые возникали у ≥10% пациентов, которые получали препарат Кітруда® в исследовании KEYNOTE, - 045

* Химиотерапия: паклитаксел, доцетаксел, винфлунин.

** Степени за NCI CTCAE v4.

1 Включает диарею, гастроэнтерит, колит, энтероколит.

2 Включает астению, усталость, потерю сознания.

3 Включает боль в спине, миалгию, боль в костях, скелетно-мышечную боль, боль в конечностях, скелетно-мышечную боль в грудной клетке, скелетно-мышечный дискомфорт, боль в шее.

4 Включает наличие крови в мочи, гематурию, хроматурию.

5 Включает кашель, производительный кашель.

6 Включает диспноэ, диспноэ при нагрузке, свистящее дыхание.

7 Включает макуло-папульозний сыпь, сыпь в генитальном участке, эритематозную сыпь, папулезную сыпь, пустулярний сыпь, эритему, медикаментозную сыпь, экзему, астеатозну экзему, контактный дерматит, акнеформний дерматит, дерматит, себорейний кератоз, лихеноидний кератоз.

Таблица 13. Изменения отдельных лабораторных показателей(сравнительно с исходным значением), которые возникали у ≥20% пациентов с уротелиальной карциномой при применении препарата Кітруда® в исследовании KEYNOTE, - 045

* Частота базируется на количества пациентов, у которых есть исходные результаты теста и как минимум 1 результат в исследовании, : Кітруда® (240-248 пациенты) и химиотерапия(238-24 пациентов); снижение уровня фосфатов : Кітруда® n=3D232, химиотерапия n=3D222.

** Степени за NCI CTCAE v4.0.

Рак желудка

В 259 пациентов с раком желудка, зарегистрированных в исследовании KEYNOTE, - 059, средняя длительность экспозиции препарата Кітруда® представляла 2,1 месяца(диапазон - от 1 дня до 21,4 месяца). В исследование не допускались пациенты с аутоимунними заболеваниями или с медицинскими состояниями, которые требуют применения иммуносупрессоров, или с клиническими проявлениями асцита. Побочные реакции, что возникали у пациентов с раком желудка, были аналогичными таким у пациентов с меланомой или НДРЛ.

Побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях или о которых известно из постмаркетингового опыта

В клинических исследованиях или в течение постмаркетингового периода сообщалось о таких побочных реакциях: эозинофилия, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, гипофизит, недостаточность коры надпочечников, тиреоидит, сахарный диабет, эпилепсия, летаргия, синдром Гієна-Барре, миастенический синдром, ощущение сухости в глазах, гипертензия, сухость в рту, панкреатит, перфорация тонкого кишечнику, изменение цвета волос, узловая эритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, артрит, тендосиновиит, гриппоподобное заболевание, озноб, повышение уровня амилазы.

Иммуногенность

Как и при применении всех терапевтических белков, существует потенциал иммуногенности. Пембролізумаб в минимальных концентрациях влияет на результаты електрохемилюминесцентного имуноанализу; поэтому анализ выполнялся у пациентов с концентрацией пембролизумабу ниже уровня переносимости в тесте на антитела к препарату. В клинических исследованиях в 27(2,1%) из 1289 пациентов, которые получали пембролизумаб в дозе 2 мг/кг 1 раз на 3 недели, 200 мг 1 раз на 3 недели или 10 мг/кг 1 раз на 2-3 недели, был позитивным тест на антитела к пембролизумабу, которые возникли в результате лечения; из них 6(0,5%) пациенты имели нейтрализующие антитела против пембролизумабу. Не наблюдалось изменения фармакокинетики или повышения частоты реакций при проведении инфузии в случае развития связывающих антител к пембролизумабу.

Выявление образования антител очень зависело от чувствительности и специфичности анализа. Дополнительно, на частоту позитивного результата относительно антител(включая нейтрализующие антитела) может влиять несколько факторов, включая методологию теста, сбор образцов, время сбора образцов, препараты, которые применяются одновременно, и основное заболевание. Из этих причин может быть дезинформативним сравнение уровней антител к препарату Кітруда® с уровнем антител к другим препаратам.

Отчетность относительно побочных реакций

Отчетность относительно предсказуемых побочных реакций после утверждения лекарственного средства важна. Это дает возможность продолжить мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинским работникам просят сообщать о любых предсказуемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Несовместимость

Поскольку исследования совместимости с другими препаратами не проводились, препарат Кітруда® нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе "Способ применения и дозы".

Срок пригодности.

Неоткрытый флакон

2 годы.

После приготовления раствора для инфузий

С микробиологической точки зрения, разведенный препарат следует использовать немедленно и одноразово. Разведенный раствор нельзя замораживать. Если раствор не использован немедленно, химическая и физическая стабильность при использовании препарата Кітруда® была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 ºC. Такое 24 часовое содержание может включать до 6 часов хранение при комнатной температуре(не выше 25 °C). При хранении в холодильнике перед применением флаконы и/или мешки для внутривенных инфузий следует выдержать к достижению препаратом комнатной температуры.

Не использовать препарат потом дать, указанной на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света и недоступном для детей месте.

Упаковка

По 4 мл концентрата для раствора для инфузий в флаконе объемом 10 мл из бесцветного стекла типа И, что содержит 100 мг пембролизумабу.

По 1 флакону с препаратом в картонной коробке.

Категория отпуска.

За рецептом.

Производитель

Шерінг-Плау Лабо Н.В., Бельгия/Schering - Plough Labo NV, Belgium.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Індустрієпарк 30, Хейст-оп-ден-Берг, 2220, Бельгия/Industriepark 30, Heist - op - den - Berg, 2220, Belgium.