Амприл® Hl

Регистрационный номер: UA/4903/02/02

Импортёр: КРКА, д.д., Ново место
Страна: Словения
Адреса импортёра: Шмар'ешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения

Форма

таблетки по 2,5 мг/12,5 мг, по 10 таблетки в блистере, по 3 или по 6, или по 9 блистеры в коробке; по 7 таблетки в блистере, по 2 или по 4, или по 8, или по 12, или по 14 блистеры в коробке

Состав

1 таблетка содержит 2,5 мг рамиприлу и 12,5 мг гидрохлоротиазиду

Виробники препарату «Амприл® Hl»

КРКА, д.д., Ново место
Страна производителя: Словения
Адрес производителя: Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения
Внимание:
Данный текст является неофициальным переводом с украинской версии.

Инструкция по применению

АМПРИЛ® HL

(AMPRIL® HL)

Состав

действующее вещество: 1 таблетка содержит 2,5 мг рамиприлу и 12,5 мг гидрохлоротиазиду;

вспомогательные вещества: натрию гидрокарбонат, лактозы моногидрат, натрию кроскармелоза, крахмал прежелатинизований, натрию стеарилфумарат.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: плоские таблетки без оболочки, в форме капсул, белого или почти белого цвета с черточкой с одной стороны и отметкой "12, 5" с другой стороны.

Фармакотерапевтична группа. Комбинированные лекарственные средства ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Раміприл и диуретики. Код АТХ С09В А05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Раміприл

Раміприлат, активный метаболит рамиприлу, подавляет фермент дипептидилкарбоксипептидазу I(ангиотензинпревращающий фермент или кининаза II).

В плазме крови и в тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в активное сосудосуживающее вещество ангиотензин II, также вызывает разрушение активного вазодилататора брадикинину. Уменьшение образования ангиотензину II и притеснение разрушения брадикинину приводит к расширению сосудов.

Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерону, рамиприлат вызывает уменьшение секреции альдостерону. У пациентов негроидной расы(афро-карибского происхождения) с артериальной гипертензией(обычно для популяции характерный низкий уровень активности ренину) реакция на монотерапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента(АПФ) в среднем была менее выраженной, чем у пациентов других рас.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид является диуретиком тиазидного ряда. Механизм антигипертензивного действия тиазидних диуретиков пока что окончательно незъясований. Они замедляют реабсорбцию ионов натрия и хлора в дистальных канальцях. Усиленное выведение этих ионов через почки сопровождается увеличением сечеутворення(в результате осмотического связывания воды). Повышается выведение калия и магния, снижается выведение мочевой кислоты. Возможными механизмами антигипертензивного действия гидрохлоротиазиду могут быть: измененный баланс натрия, уменьшения экстрацеллюлярного объема воды и плазмы, изменение резистентности сосудов почек, а также снижение чувствительности к ангиотензину II.

Фармакодинамічний эффект.

Раміприл

Применение рамиприлу вызывает заметное снижение периферического сопротивления артерий. Как правило, нет никаких значительных изменений у потока плазмы в почках и скорости клубочковой фильтрации. У пациентов с артериальной гипертензией назначения рамиприлу приводит к снижению давления крови в положении, стоя и лежа без компенсаторного повышения частоты сердечных сокращений. В большинстве пациентов начало гипотензивного эффекта после применения одноразовой дозы проявляется через 1-2 часы после перорального приложения. Пиковый эффект одноразовой дозы обычно достигается в пределах 3-6 часов после перорального приложения. Гипотензивный эффект одноразовой дозы обычно длится в течение 24 часов. При длительном лечении рамиприлом максимальный антигипертензивный эффект обычно достигается через 3-4 недели лечения. Доказано, что при долговременной терапии антигипертензивный эффект хранится в течение 2 лет. Внезапное прекращение применения рамиприлу не вызывает быстрого и чрезмерного повышения артериального давления.

Гідрохлоротіазид

При приеме гидрохлоротиазиду начало диуретического эффекта имеет место через 2 часы, а его пик - приблизительно через 4 часы, эффект длится в течение 6-12 часов.

Гипотензивный эффект наступает на 3-4-й день от начала терапии и может длиться в течение 1 недели после прекращения лечения.

Эффект снижения артериального давления сопровождается незначительным увеличением скорости клубочковой фильтрации, резистентности сосудов почек и активности ренину в плазме крови.

Одновременное применение рамиприлу-гидрохлоротиазиду

В ходе клинических исследований было установлено, что применение комбинации приводит к более значительному снижению артериального давления, чем применения отдельных компонентов. Возможно, через блокаду ренин-ангиотензин-альдостероновой системы одновременное применение рамиприлу из гидрохлоротиазидом уменьшает потерю калию, который сопровождает диуретический эффект. Комбинирование ингибитора АПФ с тиазидним диуретиком вызывает синергический эффект, а также уменьшает риск возникновения гипокалиемии, вызванной применением самого диуретика.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС)

Сообщалось о двоих больших рандомизированных контролируемых исследование("ONTARGET"(телмисартан отдельно и в сочетании из рамиприлом) и "VA NEPHRON - D"(пациенты с нефропатией при диабете)) использования комбинации ингибитора АПФ с блокаторами рецепторов ангиотензина II.

Исследование "ONTARGET" проведено у пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями или сахарным диабетом 2 типа, который сопровождается признаками повреждения органов-мишеней. Исследование "VA NEPHRON - D" проводили у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали позитивное влияние на функции почек и/или сердечно-сосудистые осложнения и смертности, но наблюдалось увеличение риска гиперкалиемии, острое повреждение почек и/или гипотензии, по сравнению с монотерапией. С учетом аналогичных фармакодинамичних свойств, эти результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует использовать одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Исследование "ALTITUDE"(применение алискирену при сахарном диабете 2 типа с конечной точкой заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек) тестировало преимущества добавления алискирену к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у больных сахарным диабетом 2 типа и хроническими заболеваниями почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями, или обоих. Исследование было прекращено досрочно через повышенный риск развития неблагоприятных последствий. Сердечно-сосудистая смерть, инсульт и серьезные побочные эффекты(гиперкалиемия, гипотензия и заболевание почек) были чаще при применении алискирену, чем плацебо.

Фармакокинетика.

Раміприл

После перорального приема рамиприл быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Абсорбция представляет 50-60 % и не зависит от приема еды. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в течение 1 часа. Период полувыведения рамиприлу представляет 1 час. Раміприл распадается в печенке. Основным метаболитом есть рамиприлат, мощность которого как ингибитора ангиотензинпревращающего фермента в 6 разы больше сравнительно с рамиприлом. Максимальная концентрация рамиприлату в сыворотке крови достигается через 2-4 часы после введения, постоянная концентрация в сыворотке достигается через 4 дни.

Приблизительно 73 % рамиприлу и 56 % рамиприлату связывается с белками сыворотки крови.

Раміприл и рамиприлат в основном выводятся с мочой(приблизительно 60 %), преимущественно в виде метаболитив, и менее 2 % от введенной дозы выводится в виде неизмененного рамиприлу.

Раміприлат выводится за несколько стадий. После введения рамиприлу в терапевтической дозе конечный период полувыведения представляет от 13 до 17 часов.

У пациентов с почечной недостаточностью замедляется выделение рамиприлу, рамиприлату и их метаболитив, потому дозу необходимо корректировать в зависимости от функции почек(см. раздел "Способ применения и дозы").

У пациентов с печеночной недостаточностью метаболическое превращение рамиприлу в рамиприлат может замедляться через снижение активности печеночных эстераз, которая будет вызывать повышение концентрации рамиприлу в сыворотке крови(см. раздел "Способ применения и дозы").

Гідрохлоротіазид

После перорального приема из желудочно-кишечного тракта всасывается 70 % гидрохлоротиазиду. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,5-5 часы. Он связывается с белками плазмы приблизительно на 40 %. Гідрохлоротіазид метаболизуеться в печенке в очень незначительных количествах. 95 % гидрохлоротиазиду выводится почками в неизмененном виде. Выведение является результатом канальцевой экскреции. После перорального применения одной дозы 50-70 % выводится в пределах 24 часов. Период полувыведения представляет от 5-6 часов.

Пациенты с нарушением функции почек(см. раздел "Способ применения и дозы")

Выведение гидрохлоротиазиду через почки снижается у пациентов с нарушением функции почек, клиренс гидрохлоротиазиду пропорционален к клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации гидрохлоротиазиду в плазме, которая медленнее снижается, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушением функции печенки(см. раздел "Способ применения и дозы")

У пациентов с циррозом печенки фармакокинетика гидрохлоротиазиду не изменялась значительным образом. Фармакокинетика гидрохлоротиазиду не исследовалась при участии пациентов с сердечной недостаточностью.

Раміприл и гидрохлоротиазид

Одновременное применение рамиприлу и гидрохлоротиазиду не влияет на их биодоступность. Комбинированный препарат можно считать биоэквивалентным к препаратам которые содержат отдельные действующие вещества.

Доклинические данные из безопасности

У крыс и мышей применения комбинации рамиприлу и гидрохлоротиазиду в дозах до 10000 мг/кг массу тела не привело к возникновению острых токсичных явлений. Исследования с введением повторных доз крысам и обезьянам продемонстрировали лишь возникновение нарушений электролитного баланса. Исследования из изучения мутагенности и канцерогенности этой комбинации не проводили, поскольку исследования отдельных компонентов не выявили никаких рисков. Исследования из изучения репродуктивной токсичности продемонстрировали, что комбинация является несколько токсичнее, чем любое из действующих веществ, взятая отдельно, однако ни одно из исследований не продемонстрировало тератогенных эффектов этой комбинации.

Клинические характеристики

Показание

Лечение артериальной гипертензии. Применение этой фиксированной комбинации показано пациентам, в которых артериальное давление не контролируется должным образом при монотерапии рамиприлом или гидрохлоротиазидом.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к рамиприлу или к другим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента, гидрохлоротиазиду, других тиазидних диуретиков, сульфонамида или к любому другому веществу, которое входит в состав препарата;

- печеночная энцефалопатия, тяжелое нарушение функции печенки;

- гипотензия или гемодинамически нестабильное состояние;

- анурия;

- наличие в анамнезе ангионевротического отека(наследственного, идиопатического или ранее перенесенного на фоне применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ);

- первичный гиперальдостеронизм;

- экстракорпоральное лечение, которое приводит к контакту крови с негативно заряженными поверхностями(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий");

- значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии при единственной функционирующей почке;

- тяжелая почечная недостаточность(клиренс креатинина < 30 мл/хв) у пациентов, которым не проводится гемодиализ;

- клинически значимые нарушения электролитного баланса, которые могут ухудшиться после лечения препаратом;

- симптомна гиперурикемия(подагра);

- одновременное приложение с препаратами, которые содержат алискирен, противопоказанное пациентам с сахарным диабетом или почечной дисфункцией(скорость клубочковой фильтрации(ШКФ) < 60 мл/хв/1,73 м2);

- беременные или женщины, которые планируют забеременеть(см. "Применение в период беременности или кормления груддю");

- кормление груддю(см. "Применение в период беременности или кормления груддю").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Данные клинических исследований продемонстрировали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС) путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирену ассоциируется с повышенной частотой возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек(в том числе острая почечная недостаточность), в сравнении с применением лишь одного средства, которое влияет на РААС(см. разделы "Особенности применения", "Противопоказания" и "Фармакодинамика").

Противопоказанные комбинации

Экстракорпоральное лечение, которое приводит к контакту крови с негативно заряженными поверхностями, такое как диализ или гемофильтрация с определенными мембранами с высокой гидравлической проницаемостью(например полиакрилонитрилу мембраны) и аферез липопротеина низкой плотности с применением декстрана сульфата приводит к повышенному риску тяжелых анафилактоидних реакций. Если такое лечение нужно, следует принять решение относительно применения другого типа мембраны для диализа или другого класса антигипертензивных препаратов.

Предупреждение относительно применения

Соли калия, гепарин, диуретики, которые задерживают калий, и другие активные вещества, которые увеличивают уровень калия в плазме крови(включая антагонисты ангиотензина II, триметоприм, такролимус, циклоспорин), : может появиться гиперкалиемия; поэтому нужен тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Антигипертензивные препараты(например диуретики) и другие вещества, которые могут уменьшить артериальное давление(например нитраты, трициклични антидепрессанты, анестетики, значительное потребление спиртного, баклофен, алфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Следует предусмотреть вероятность риска возникновения артериальной гипотензии(см. раздел "Способ применения и дозы").

Сосудосуживающие симпатомиметики и другие действующие вещества(эпинефрин), которые могут уменьшить антигипертензивный эффект рамиприлу, : рекомендуется мониторинг артериального давления.

Аллопуринол, имуносупресанти, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатические препараты и другие вещества, которые могут изменить количество клеток крови. Повышенная вероятность гематологических реакций.

Соле лития : выведение лития может быть снижено через ингибиторы АПФ, и потому может повыситься токсичность лития. Следует проверять уровень лития в плазме крови. Сопутствующее применение тиазидних диуретиков может увеличить риск токсичности лития и усилить уже повышенный риск токсичности лития из-за применения ингибиторов АПФ. Поэтому не рекомендуется комбинация рамиприлу и гидрохлоротиазиду с литием.

Противодиабетические препараты, включая инсулин: могут появиться гипогликемические реакции. Гідрохлоротіазид может усилить эффект противодиабетических препаратов, потому рекомендуется особенно тщательный мониторинг глюкозы в крови в начальной фазе лечения.

Нестероидные противовоспалительные препараты и ацетилсалициловая кислота : следует предусмотреть снижение антигипертензивного эффекта препарата Амприл® HL. Больше того, сопутствующее лечение ингибиторами АПФ и нестероидными противовоспалительными препаратами может привести к повышенному риску ухудшения функций почек и к повышению калиемии.

Пероральные антикоагулянты: антикоагулянтный эффект может быть снижен из-за сопутствующего применения гидрохлоротиазиду.

Кортикостероиды, адренокортикотропный гормон, амфотерицин B, карбеноксолон, большое количество солодки, слабительных средств(в случае длительного приложения) и другое калийуретични средства и средства, которые снижают уровень калия в плазме, : повышенный риск гипокалиемии.

Сердечные гликозиды, активные вещества, что, как известно, продлевают QT интервал, и противоаритмичные препараты : их проаритмогенна токсичность может повыситься или их противоаритмичный эффект уменьшается в присутствии электролитного дисбаланса(например гипокалиемии или гипомагниемии).

Метилдопа: возможный гемодиализ.

Холестирамин или другие энтеральный введены ионообменные вещества: снижается абсорбция гидрохлоротиазиду. Сульфонамідні диуретики следует принимать по меньшей мере за 1 час до или через 4-6 часы после приема этих препаратов.

Мышечные релаксанты, курареподобные, : возможное усиление и удлинение эффекта релаксации мышц.

Соли кальция и лекарственные средства, которые повышают уровень кальция в плазме, : повышение концентрации кальция в сыворотке крови должно быть предусмотрено в случае сопутствующего введения гидрохлоротиазиду, потому необходимым является тщательный мониторинг уровню кальция в сыворотке крови.

Карбамазепин: риск симптоматической гипонатриемии через дополнительный эффект гидрохлоротиазиду.

Контрастные соединения с йодом: в случае обезвоживания, вызванного диуретиками, включая гидрохлоротиазид, существует повышенный риск острой почечной недостаточности, особенно при высоких дозах контрастного соединения.

Пенициллин: гидрохлоротиазид выделяется в дистальных канальцях нефрона и замедляет выведение пенициллина.

Хинин: гидрохлоротиазид замедляет выведение хинина.

Гепарин: возможное повышение сывороточных концентраций калия.

Ингибиторы мишени рапамицину у млекопитающих(mTOR) или вилдаглиптин: возможное повышение риска развития ангионевротического отека у пациентов, которые одновременно получают такие средства, как ингибиторы mTOR(например темсиролимус, еверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин. Начинать такую терапию следует с осторожностью(см. раздел "Особенности применения").

Особенности применения

Особенные группы пациентов

· Беременность: лечение ингибиторами АПФ, такими как рамиприл или антагонистами рецептора ангиотензина ІІ(AIIРA) не следует начинать во время беременности. Если все же антигипертензивная терапия считается необходимой, пациентки, которые планируют беременность, должны перейти на альтернативное лечение препаратами, которые имеют установленный профиль безопасности для применения во время беременности. Если во время лечения препаратом Амприл® HL подтверждается беременность, его приложение следует немедленно прекратить и, если необходимо, начать альтернативную терапию(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Противопоказания").

  • Пациенты с особенным риском возникновения артериальной гипотензии

- Пациенты с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС)

Пациенты из слишком активированными РААС имеют риск значительного снижения артериального давления и ухудшения функции почек в результате притеснения АПФ. Это особенно касается случаев, когда ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик назначается впервые или впервые повышают его дозу.

Следует ожидать значительную активацию РААС, потому нужен медицинский надзор, включая мониторинг артериального давления, например для пациентов:

- с тяжелой артериальной гипертензией;

- с декомпенсированной сердечной недостаточностью с застойными явлениями;

- с гемодинамически значимой обструкцией путей притоку или оттока крови из левого желудочка(например стенозом аортального или митрального клапана);

- с односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки;

- в которых существует или может развиться водно-солевой дисбаланс(включая пациентов, которые принимают диуретики);

- с циррозом печенки та/або асцитом;

- которым выполняют обширные хирургические вмешательства или во время анестезии с применением препаратов, которые могут повлечь артериальную гипотензию.

Как правило, перед началом лечения рекомендуется провести необходимую терапию при обезвоженные, гиповолемии или недостатки электролитов(однако у пациентов с сердечной недостаточностью такие корегуючи мероприятия следует тщательным образом взвешивать с точки зрения риска перегрузки объемом жидкости).

- Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС)

Существуют доказательные данные в пользу того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирену повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек(в том числе развитию острой почечной недостаточности). В связи с этим двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирену не рекомендуется(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий и "Фармакодинамика").

Если терапия в виде такой двойной блокады расценивается как абсолютно необходима, она должна применяться лишь под надзором специалиста и при условии частого и тщательного контроля функции почек, содержимого электролитов и уровня артериального давления.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

- нестабильная или стойкая сердечная недостаточность после инфаркта миокарда.

- Пациенты с риском возникновения сердечной или церебральной ишемии в случае острой артериальной гипотензии

Начальная фаза лечения требует особенного медицинского надзора.

· Первичный гиперальдостеронизм

Комбинация рамиприл и гидрохлоротиазид не являет собой приоритетное лечение первичного гиперальдостеронизма. Если комбинацию рамиприл и гидрохлоротиазид применять пациентам с первичным гиперальдостеронизмом, то следует тщательным образом контролировать уровень калия в плазме крови.

· Пациенты пожилого возраста

Начальные дозы должны быть ниже и следующее титрование дозы должно быть более постепенным, поскольку существует больший шанс возникновения побочных эффектов, особенно у болезненных пациентов пожилого возраста.

· Пациенты с заболеваниями печенки

У пациентов с заболеваниями печенки нарушения электролитного баланса, которые возникают в результате лечения диуретиками, включая гидрохлоротиазид, может привести к развитию печеночной энцефалопатии.

Хирургическое вмешательство

Рекомендуется, при возможности, прием ингибиторов АПФ, таких как рамиприл, прекратить за 1 день до хирургического вмешательства.

Контроль функции почек

Функцию почек следует оценивать к и во время лечения и проводить корректировку дозы, особенно в первые недели лечения. Особенно тщательный мониторинг необходим пациентам с нарушением функции почек(см. раздел "Способ применения и дозы"). Существует риск ухудшения почечной функции, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после пересадки почки а также в случае поражении почечных сосудов, в том числе у пациентов с гемодинамически значимым односторонним стенозом почечной артерии.

Нарушение функций почек

У пациентов с нарушением функций почек тиазиди могут привести к уремии. Кумулятивные эффекты действующих веществ могут развиться у пациентов с нарушением функции почек. Если очевидным становится прогресс нарушения функции почек, на которое указывает увеличение количества остаточного азота, необходима внимательная переоценка терапии с учетом решения относительно прекращения терапии диуретиком(см. раздел "Противопоказания").

Нарушение электролитного баланса

Как для любого пациента, который принимает диуретическую терапию, следует через соответствующие интервалы периодически измерять уровень электролитов в плазме крови. Тіазиди, включая гидрохлоротиазид, могут повлечь жидкостный или электролитный дисбаланс(гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремичний алкалоз). Хотя гипокалиемия и может развиться при применении тиазидних диуретиков, сопутствующая терапия рамиприлом может уменьшить вызванную диуретиком гипокалиемию. Риск гипокалиемии является наибольшим у пациентов с циррозом печенки, у пациентов, которые имеют быстрый диурез, у пациентов, которые получают недостаточное количество электролитов, и у пациентов, которые принимают сопутствующую терапию кортикостероидами или адренокортикотропным гормоном(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Первое измерение уровню калия в плазме крови следует провести в течение первой недели после начала лечения. При выявлении низкого уровню калия необходимая корректировка дозы препарата.

Может возникнуть гипонатриемия разведение. Снижение уровню натрия сначала может быть асимптоматичным, потому очень важным является регулярное определение его количества. Проводить анализы следует чаще у пациентов пожилого возраста и пациентов с циррозом печенки.

Продемонстрировано, что тиазиди увеличивают выведение магния с мочой, которая может привести к гипомагниемии.

Гиперкалиемия

Гиперкалиемия наблюдалась у некоторых пациентов, которые принимали ингибиторы АПФ, включая препарат Амприл® HL. Пациенты с риском развития гиперкалиемии включают: пациентов с почечной недостаточностью, возрастом свыше 70 лет, неконтролируемым сахарным диабетом, пациентов, которые принимают соли калия, калийзберигаючи диуретики и другие активные вещества, которые повышают уровень калия в плазме крови, пациентов с такими состояниями как обезвоживание, острая сердечная недостаточность или метаболический ацидоз. Если сопутствующее применение вышеуказанных препаратов считается целесообразным, рекомендуется регулярное наблюдение уровня калия в плазме крови(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Гіпонатріємія

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона(СНАСАГ) и дальнейшей гипонатриемии наблюдался у некоторых пациентов, которые принимали рамиприл. У пожилых людей и пациентов склонных к риску гипонатриемии рекомендуется регулярное наблюдение уровня натрия в плазме крови.

Печеночная энцефалопатия

Нарушение электролитного баланса через диуретическую терапию, включая гидрохлоротиазид, может привести к развитию печеночной энцефалопатии у пациентов с заболеваниями печенки. В случае возникновения печеночной энцефалопатии лечения следует немедленно отменить.

Гіперкальціємія

Гідрохлоротіазид стимулирует повторную абсорбцию кальция в почках и может повлечь гиперкальциемию. Это может повлиять на результаты анализа функции паращитовидной железы.

Ангионевротический отек

Об ангионевротическом отеке сообщалось у пациентов, которые принимают ингибиторы АПФ, включая рамиприл(см. раздел "Побочные реакции"). Этот риск повышается у пациентов, которые одновременно получают такие лекарственные средства, как ингибиторы мишени рапамицину у млекопитающих(mTOR) (например темсиролимус, еверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин.

В случае ангионевротического отека следует прекратить прием препарата Амприл® HL.

Следует немедленно начать неотложную терапию. Пациенту следует находиться под медицинским надзором, по меньшей мере, в течение 12-24 часов до полного исчезновения симптомов.

Об ангионевротическом отеке кишечнику сообщалось у пациентов, которые принимали ингибиторы АПФ, включая препарат Амприл® HL(см. раздел "Побочные реакции"). Эти пациенты жаловались на абдоминальную боль(из или без тошноты или блюет).

Анафилактические реакции во время десенсибилизации

При применении ингибиторов АПФ повышается вероятность и тяжесть анафилактических и анафилактоидних реакций на яд насекомых или другие аллергены. Эти реакции устраняются, когда временно перед десенсибилизацией прекращается применение препарата Амприл® HL.

Нейтропения/агранулоцитоз

Редко наблюдались нейтропения/агранулоцитоз; также сообщалось о притеснении деятельности костного мозга. Рекомендуется проверять уровень лейкоцитов для выявления возможной лейкопении. Рекомендуется более частый мониторинг в начальной фазе лечения и у пациентов с нарушением функции почек, у пациентов с сопутствующим коллагенозом(например красная волчанка или склеродермия) и у пациентов, которые принимают другие лекарственные средства, которые могут повлечь изменения в анализах крови(см. разделы "Побочные реакции" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Острая миопия и вторичная острая закритокутова глаукома. Гідрохлоротіазид является препаратом сульфонамида. Сульфонамид и производные сульфонамида могут повлечь реакции идиосинкразии, которые приводят к временной миопии и острой закритокутовой глаукоме. Симптомы включают у себя острое начало снижения остроты зрения или глазной боли и обычно возникают в срок от нескольких часов до несколько недель, от начала приема препарата.

Нелеченая острая закритокутова глаукома может привести к стойкой потере зрения. Первичным мероприятием лечения этого состояния является прекращение приема препарата как можно быстрее. Скорая медицинская или хирургическая помощь может быть нужна в случае, если внутриглазное давление остается неконтролируемым. Факторы риска развития острой закритокутовой глаукомы могут включать аллергию в сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Этническое отличие

Ингибиторы АПФ вызывают высший процент ангионевротического отека у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Это может быть предопределено тем, что у чернокожих пациентов с артериальной гипертензией чаще наблюдается артериальная гипертензия с низкой активностью ренину.

Кашель

При применении ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении кашля. Характерным является то, что этот кашель является непродуктивным, длительным и исчезает после прекращения терапии. Кашель, вызванный ингибиторами АПФ, следует дифференцировать с другими видами кашля.

Спортсмены

Гідрохлоротіазид может повлечь позитивный результат антидопингового теста.

Метаболические и эндокринные эффекты

Тіазидна терапия может повлиять на переносимость глюкозы. Пациентам с сахарным диабетом может понадобиться корректировка дозы инсулина или пероральных гипогликемических препаратов. Латентный сахарный диабет может проявиться во время терапии тиазидами.

Повышение уровней холестерина и триглицеридов ассоциировалось с терапией тиазидними диуретиками.

У некоторых больных применение тиазидних диуретиков может спровоцировать развитие гиперурикемии или острого нападения подагры.

Другое

У пациентов, независимо от наличия в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы, могут возникать реакции повышенной чувствительности. Сообщалось о возможности обострения или активации системного красного вовчака.

Особенные предупреждения относительно неактивных ингредиентов

Препарат содержит лактозу, потому его не следует применять пациентам с редкими наследственными нарушениями галактозной недостаточности, дефицитом лактазы Лаппа или нарушениями мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Препарат противопоказан беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его приложение необходимо немедленно прекратить и, если необходимо, заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения беременным.

Препарат противопоказан в период кормления груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Особенно в начале лечения, при увеличении дозирования, замене лекарственного средства, а также в зависимости от индивидуальной реакции на лечение могут возникать побочные реакции(снижение артериального давления, головокружения). В этих случаях следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами в течение нескольких часов после приема препарата.

Способ применения и дозы

Комбинацию рамиприлу из гидрохлоротиазидом в фиксированной дозе рекомендуется применять лишь после предыдущего индивидуального титрования доз и контроля артериального давления.

Начинать лечение с самой низкой возможной дозы. В случае необходимости суточную дозу можно постепенно увеличивать в течение 2-3 недель до достижения целевого показателя артериального давления. Обычной пидтримуючею дозой являются 2,5 мг рамиприлу и 12,5 мг гидрохлоротиазиду на сутки утром, а максимальная доза представляет 5 мг рамиприлу и 25 мг гидрохлоротиазиду на сутки.

Препарат принимать 1 раз в сутки в одно и то же время, желательно утром. Препарат можно принимать к, под время и после еды, поскольку прием еды не влияет на биодоступность препарата. Таблетку нельзя разжевывать или дробить, а следует глотать целой, запивая жидкостью.

Пропущенные дозы

Если доза препарата пропущена, ее следует принять как можно быстрее. Однако, если факт пропуска дозы выявлен на момент, близкий до времени приему следующей дозы, то тогда не стоит принимать пропущенную дозу, а следовать схеме регулярного дозирования. Не следует удваивать дозу.

Пациенты, которые принимают диуретики

Рекомендуется уделять внимание пациентам, которые сопутствующий принимают диуретики, поскольку после начала лечения может развиться артериальная гипотензия. Перед тем как начать лечение препаратом, следует уменьшить дозу диуретика или прекратить его приложение.

Пациенты с нарушением функции почек

Через наличие гидрохлоротиазиду препарат противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв) (см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с нарушением функции почек могут нуждаться уменьшения дозы препарату Амприл® HL. Пациентам с уровнями клиренса креатинина в диапазоне от 30 до 60 мл/хв следует лечиться только комбинацией самых низких фиксированных доз рамиприлу и гидрохлоротиазиду после монотерапии рамиприлу. Максимальными разрешенными дозами являются 5 мг рамиприлу и 25 мг гидрохлоротиазиду на сутки.

Пациенты с нарушениями функции печенки

У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печенки лечения препаратом следует начинать под тщательным медицинским контролем. Максимальные ежедневные дозы представляют 2,5 мг рамиприлу и 12,5 мг гидрохлоротиазиду.

Амприл® HL противопоказанный в случаях тяжелого нарушения функции печенки(см. раздел "Противопоказания").

Пациенты пожилого возраста

Начальная доза должна быть ниже, следующее титрование дозы должно быть более постепенным, учитывая высшую вероятность возникновения побочных реакций, особенно у болезненных пациентов в возрасте от 70 лет.

Деть.

Препарат не рекомендуется применять детям и подросткам в возрасте до 18 лет, поскольку недостаточно данных относительно его эффективности и безопасности для таких пациентов.

Передозировка

В зависимости от степени передозировки могут возникать следующие симптомы: чрезмерная периферическая вазодилатация(с выраженной артериальной гипотензией, шоком), нарушение сознания вплоть до запятой и церебральных конвульсий, парез, аритмия, брадикардия, острая почечная недостаточность, нарушение электролитного баланса и паралитическая кишечная непроходимость.

Передозировка гидрохлоротиазиду может привести к острой задержке мочи у пациентов, склонных к этому(например с гиперплазией предстательной железы).

Необходимо тщательным образом наблюдать по состоянию пациента.

Лечение симптоматическое и пидтримуюче. При появлении гипотензии пациента необходимо перевести в горизонтальное положение, председателя положить низко на подушку, а ноги поднять. Рекомендуется провести промывание желудка и ввести адсорбенты и сульфат натрия(в первые 30 минуты, если это возможно). Необходимо тщательным образом контролировать артериальное давление, функцию почек и уровень калия в сыворотке крови. При необходимости рекомендуется увеличить объем плазмы введением 0,9 % раствора NaCl, а также кроме компенсации объема и солей, можно ввести катехоламины и ангиотензин II. Раміприл почти не выводится путем диализа.

При стойкой брадикардии необходимо начать лечение с помощью электрокардиостимулятора. Важно осуществлять непрерывный контроль уровня электролитов и кислотно-щелочного баланса, уровня глюкозы и других веществ в крови. В случае гипокалиемии необходимо применить заместительные препараты калия.

При появлении опасного для жизни ангионевротического отека рекомендуется провести следующее неотложное лечение: подкожное введение 0,3-0,5 мг эпинефрина(адреналину) или медленное внутривенное введение адреналина(согласно инструкциям относительно разведения!) при постоянной регистрации ЭКГ и измерении артериального давления. Потом проводить системное введение глюкокортикоидов. Кроме того, рекомендуется внутривенно ввести антигистаминные средства и антагонисты H2- рецепторов.

Побочные реакции

Профиль безопасности комбинации рамиприлу и гидрохлоротиазиду включает побочные реакции, которые появляются в случае гипотензии та/або гиповолемии через повышенный диурез. Действующее вещество рамиприл может повлечь стойкий сухой кашель, а активное вещество гидрохлоротиазид может нарушать метаболизм глюкозы, липидов и мочевой кислоты. Два действующих вещества имеют обратные эффекты на уровень калия в плазме крови. Серьезные побочные реакции включают ангионевротический отек или анафилактическую реакцию, нарушение функции почек или печенки, панкреатит, тяжелые реакции на коже и нейтропению/агранулоцитоз.

Частоту побочных реакций определенно с применением следующей классификации :

- Очень часто(³1/10);

- Часто(³1/100 - <1/10);

- нечасто(³1/1000 - <1/100);

- Редко(³1/10000 - <1/1000);

- Очень редко(<1/10000), неизвестно(нельзя подсчитать из имеющихся данных).

В пределах каждой группы побочные реакции отмеченные в порядке уменьшения серьезности.

Расстройства

Часто

Нечасто

Очень редко

Неизвестно

Со стороны сердца

Ишемия миокарда, включая стенокардию, тахикардию, аритмию, ускоренное сердцебиение, периферический отек

Инфаркт миокарда

Со стороны кровеносной и лимфатической системы

Уменьшение количеству лейкоцитов, снижения количества эритроцитов, снижения гемоглобина, гемолитическая анемия, снижение количества тромбоцитов

Притеснение функций костного мозга, нейтропения, включая агранулоцитоз; панцитопения; эозинофилия, гемоконцентрация в случае гиповолемии

Со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение

Вертиго, парестезия, тремор, нарушение равновесия, ощущения печиння, дисгевзия, агевзия

Церебральная ишемия, включая инсульт и транзиторная ишемическая атака; нарушение психомоторных функций, паросмия

Со стороны органов зрения

Нарушение зрения, включая нечеткость зрения, конъюнктивит

Ксантопсия, слезовиделение в результате действия гидрохлоротиазиду

Со стороны органов слуха и равновесия

Звон в ушах

Нарушение слуха

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Непродуктивный раздражающий кашель, бронхит

Синусит, одышка, заложенность носа

Бронхоспазм, включая обострение бронхиальной астмы; аллергический альвеолит, некардиогенный отек легких вследствие действия гидрохлоротиазиду

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Зажигательные явления в желудочно-кишечном тракте, расстройства пищеварения, боль в животе, диспепсия, гастрит, тошнота, запор, гингивит вследствие действия гидрохлоротиазиду

Блюет, афтозный стоматит, глоссит, диарея, боль в верхней части живота, сухость в рту

Панкреатит(в одиночных случаях сообщалось о летальных последствиях при применении ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкого кишечнику, сиалоаденит вследствие действия гидрохлоротиазиду

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность, увеличение частоты мочеиспускания, повышения уровня мочевины и креатинина в крови

Ухудшение хода фоновой протеинурии, интерстициальный нефрит вследствие действия гидрохлоротиазиду

Со стороны кожи и подкожных тканей

Ангионевротический отек: в очень исключительных случаях, обструкция дыхательных путей в результате ангионевротического отека может иметь летальное следствие; псориатический дерматит, гипергидроз, екзантема, в частности макулопапулезна; зуд; аллопеция

Пурпура

Токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса-Джонсона, полиморфная эритема, пемфигус, обострение псориаза, ексфолиативний дерматит, реакция светочувствительности, онихолизис, пемфигоидна или лихеноидна екзантема или енантема, крапивница

системная красная волчанка вследствие действия гидрохлоротиазиду

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Миалгия

Артралгия, спазмы мышц, слабость мышц, тетанические судороги вследствие действия гидрохлоротиазиду

Со стороны метаболизма и питания

Декомпенсация сахарного диабета, снижения переносимости глюкозы, повышения уровня глюкозы в крови, повышение уровня мочевой кислоты в крови, обострение подагры, увеличения уровня холестерина та/або триглицеридов в крови в результате действия гидрохлоротиазиду

Анорексия, снижение аппетита; снижение калия в крови, ощущение жажды в результате действия гидрохлоротиазиду

Вследствие действия рамиприлу повышения уровня калия в плазме крови

Снижение уровня натрия в плазме крови, глюкозурия, метаболический алкалоз, гипохлоремия, гипомагниемия, гиперкальциемия, обезвоживание в результате действия гидрохлоротиазиду

Расстройства со стороны эндокринной системы

Синдром нарушения секреции антидиуретического гормона

Со стороны сосудов

Артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, синкопе, приливы

Тромбоз в результате тяжелой гиповолемии, васкулярний стеноз, гипоперфузия, синдром Рейно, васкулит

Общие нарушения и нарушения в месте введения

Усталость, астения

Боль в груди, пирексия

Со стороны иммунной системы

Анафилактические или анафилактоидни реакции на рамиприл или анафилактические реакции на гидрохлоротиазид, повышение уровня антинуклеарных антител

Со стороны печенки и желчевыводящих путей

Холестатический или цитолитический гепатит(исключением является летальное следствие), повышение уровня печеночных ферментов та/або конъюгатив билирубина, калькулезный холецистит вследствие действия гидрохлоротиазиду

Острая печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, поражение клеток печенки

Со стороны половой системы и молочных желез

Транзиторная эректильная импотенция

Снижение либидо, гинекомастия

Нарушение психики

Депрессивное настроение, апатия, тревожность, нервность, нарушение сна, включая сонливость

Спутывание сознания, нарушения внимания

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере; по 3 или по 6, или по 9 блистеры в коробке.

По 7 таблетки в блистере; по 2 или по 4, или по 8, или по 12, или по 14 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. КРКА, д.д., Ново место, Словения/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Другие медикаменты этого же производителя

ДИФЛАЗОН® — UA/2527/01/01

Форма: капсулы по 50 мг по 7 капсулы в блистере; по 1 блистеру в картонной коробке

ОЛИМЕСТРА® — UA/12529/01/01

Форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг, по 14 или 15 таблетки в блистере, по 2 или 4 блистеры в картонной коробке

ПРЕГАБИО — UA/16153/01/05

Форма: капсулы по 150 мг по 14 капсулы в блистере; по 1, 2 или 6 блистеры в картонной коробке

КАМИРЕН — UA/4530/02/03

Форма: таблетки по 4 мг по 10 таблетки в блистере; по 2, или по 3 блистеры в картонной коробке

ДАРУНАВИР КРКА — UA/17159/01/01

Форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 400 мг, по 30 таблетки в флаконе, по 2 флаконы в коробке