Мифенакс®

Инструкция по применению

МІФЕНАКС®

(МYFENAX®)

Состав

действующее вещество: микофенолату мофетил;

1 капсула содержит 250 мг микофенолату мофетилу;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизований, повидон, натрию кроскармелоза, магнию стеарат;

оболочка: желатин, индигокармин(Е 132), титану диоксид(Е 171), железа оксид красен
( Е 172), железа оксид желт(Е 172).

Врачебная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы № 1, наполненные порошком белого или почти белого цвета.

Крышечка: непрозрачная, голубого цвета, с продольной надписью "М", нанесенными черными чернилами.

Корпус: непрозрачный, коричневого цвета, с продольной надписью "250", нанесенными черными чернилами.

Фармакотерапевтична группа.

Селективные иммуносупрессивные препараты. Кислота микофенолова. Код АТX L04A A06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Мікофенолату мофетил ― это 2-морфолиноетиловий эфир микофеноловой кислоты(МФК).
2-морфолиноетиловий эфир микофеноловой кислоты ― мощный селективный неконкурентный и оборотный ингибитор инозинмонофосфатдегидрогенази(ІМФДГ), что подавляет синтез гуанозинових нуклеотидов de novo. Механизм, путем которого 2-морфоліно-етиловий эфир микофеноловой кислоты подавляет ферментную активность ІМФДГ, связан с тем, что 2-морфолиноетиловий эфир микофеноловой кислоты структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотидфосфат, так и катализирующую молекулу воды. Это препятствует окисает инозинмонофосфату в ксантозо-5-монофосфат ― очень важный этап биосинтеза гуанозинових нуклеотидов de novo. 2-морфолиноетиловий эфир микофеноловой кислоты делает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов очень зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.

Для профилактики отторжения после пересадки почки, сердца или печенки, а также для лечения рефрактерного отторжения пересаженной почки микофенолату мофетил назначают в комбинации с антитимоцитарним глобулином, ортоклоном мышиных моноклональных антител, циклоспорином и кортикостероидами.

При трансплантации почки применения комбинации микофенолату мофетилу с кортикостероидами и циклоспорином снижает частоту неэффективности лечения в первые 6 месяцы после трансплантации и гистологически доказанного отторжения во время терапии, в дозе 2 г/сутки ― снижает кумулятивную частоту гибели трансплантата и летальность через
12 месяцы после трансплантации почки, но при терапии средством в дозе 3 г/сутки увеличивает частоту преждевременного выбывания из исследования по любой причине.

За частотой гистологически доказанного отторжения, летальности и повторных трансплантаций при пересадке сердца микофенолату мофетил опережает азатиоприн. Мікофенолату мофетил в комбинации с кортикостероидами и циклоспорином более эффективно, чем азатиоприн, предупреждает острое отторжение и обеспечивает подобное выживание из азатиоприном у больных с первичной пересадкой печенки.

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный предсистемный метаболизм микофенолату мофетилу с образованием активного метаболиту МФК. Как это подтверждается супрессией острого отторжения после трансплантации почки, имуносупресорна действие микофенолату коррелирует с концентрацией МФК.

Средняя биодоступность микофенолату мофетилу при пероральном приеме, в соответствии с величиной МФК AUC(площадь под кривой "концентрация-время"), представляет 94 % относительно внутривенного введения микофенолату мофетилу. Прием еды не влияет на степень всасывания(МФК AUC) микофенолату мофетилу при его назначении по 1,5 г 2 разы на сутки больным после трансплантации почки. Однако Cmax МФК при приеме препарата во время употребления еды снижается на 40 %. После перорального приема концентрация микофенолату мофетилу в плазме крови системно не определяется.

Распределение

МФК в клинически значимых концентрациях на 97 % связывается из альбуминами плазмы крови. В результате ентерогепатичной рециркуляции вторичное повышение концентрации МФК в плазме крови, как правило, наблюдается через 6‒12 часы после приема препарата. Снижение МФК AUC приблизительно на 40 % ассоциирует с одновременным введением холестирамина(4 г 3 разы на сутки), указывая на то, что это является значительной частью ентерогепатичной рециркуляции.

МФК метаболизуеться в основном под действием глюкуронилтрансферази по образованию фармакологически неактивного фенольного глюкурониду МФК(МФКГ).

Метаболизм

2-морфолиноетиловий эфир микофеноловой кислоты метаболизуеться в основном под действием глюкуронилтрансферази по образованию фармакологически неактивного фенольного глюкурониду 2-морфолиноетилового эфира микофеноловой кислоты.

In vivo глюкуронид 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты превращается в свободный 2-морфолиноетиловий эфир микофеноловой кислоты во время печеночно-кишечной рециркуляции.

Незначительные количества вещества(<1 % дозы) выводятся с мочой в виде МФК. Также образуется низший ацилглюкуронид(AcMPAG), который является фармакологически активным и, возможно, является причиной возникновения некоторых побочных эффектов микофенолату мофетилу(диарея, лейкопения).

Выведение

Незначительные количества препарата(<1 % дозы) выводятся с мочой в виде микофеноловой кислоты. После перорального приема радиоактивно меченого микофенолату мофетилу введенная доза выделяется полностью; 93 % введенной дозы выделяется с мочой, а 6 % ― с калом. Большая часть(приблизительно 87 %) введенной дозы выводится с мочой в виде МФКГ.

В концентрациях, которые встречаются в клинической практике, МФК и МФКГ не выводятся с помощью гемодиализа. Однако при высших концентрациях фенольного глюкурониду микофеноловой кислоты(>100 мкг/мл) небольшое его количество может быть удалено.

В нарушение печеночно-кишечной рециркуляции препарата Міфенакс®, секвестрант желчных кислот типа холестирамину снижают АUCМФК(см. раздел "Передозировки").

Фармакокинетика(все этапы кроме всасывания) микофеноловой кислоты зависит от нескольких переносчиков. Транспортный полипептид органических анионов и белок 2, ассоциируемый с множественной стойкостью к лекарственным средствам, участвуют в фармакокинетике(все этапы кроме всасывания) микофеноловой кислоты; изоформи транспортного полипептида органических анионов, белок 2, ассоциируемый с множественной стойкостью к лекарственным средствам, и белок резистентности рака молочной железы является переносчиками, которые связаны с билиарной экскрецией глюкуронидив. Белок 1 множественной стойкости к лекарственным средствам также может транспортировать микофенолову кислоту, однако его взнос, похоже, сводится к процессу всасывания. В почках микофенолова кислота и ее метаболити мощно взаимодействуют с почечными переносчиками органических анионов.

В раннем периоде после трансплантации(<40 дни после трансплантации) пациенты с трансплантатом почки, сердца и печенки имеют средние AUCМФК приблизительно на 30 % ниже и Cmax приблизительно на 40 % ниже сравнительно с поздним периодом после трансплантации(3‒6 месяцы после трансплантации).

Особенные группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

В исследовании с однократным приемом препарата средняя AUCМФК в плазме крови была на 28-75% больше у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью(скорость клубочковой фильтрации <25 мл/хв/1,73 м2), чем у здоровых добровольцев и больных с менее выраженными поражениями почек. Однако после приема однократной дозы средняя AUC фенольного глюкурониду микофеноловой кислоты была в 3-6 разы больше у больных с тяжелой почечной недостаточностью, чем у пациентов с легкой почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев, что согласуется с известными данными о выведении фенольного глюкурониду микофеноловой кислоты почками. Исследование многократного применения микофенолату мофетилу при тяжелой почечной недостаточности не проводились. Нет данных относительно пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью после трансплантации сердца и печенки.

Задержка функции почечного трансплантата

У больных с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC0‒12 для микофеноловой кислоты было сравнено с таким у больных, в которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. Среднее значение AUC0‒12 для фенольного глюкурониду микофеноловой кислоты в плазме крови было в 2-3 разы больше, чем у больных, в которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. Возможное транзиторное повышение свободной фракции и концентрации микофеноловой кислоты в плазме крови у пациентов с задержкой функции почечного трансплантата. Коррекция дозы препарата Міфенакс® в таких случаях не нужна.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У добровольцев с алкогольным циррозом печенки было выявлено, что поражение паренхимы печенки относительно не влияет на процесс глюкуронидации микофеноловой кислоты. Влияние печеночной патологии на этот процесс зависит от конкретного заболевания. Однако в случае заболевания печенки с подавляющим поражением желчных путей(например, первичный билиарный цирроз) эффект может быть другим.

Деть

Фармакокінетичні параметры изучались у детей после трансплантации почки(в возрасте от 2 до 18 лет), которые получали микофенолату мофетил в дозе 600 мг/м2 перорально дважды на сутки. При применении этой дозы AUCМФК была подобной такой у взрослых пациентов после трансплантации почки, которые получали препарат Міфенакс® в дозе 1 г 2 разы на сутки в раннем и позднем посттрансплантационном периодах. Величина AUCМФК в разных возрастных группах была сравненной в раннем и позднем посттрансплантационном периодах.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста(≥65 годы) фармакокинетику не изучали.

Пациенты, которые принимают пероральные контрацептивы

Мофетилу микофенолат не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

При одновременном приеме с комбинированными пероральными контрацептивами, которые содержат етинилестрадиол(0,02‒0,04 мг) и левоноргестрел(0,05-0,15 мг), дезогестрел(0,15 мг) или гестоден(0,05‒0,1 мг), препарат Міфенакс® (1 г 2 разы на сутки) в исследовании при участии 18 женщин после трансплантации, которые не получали другие имуносупресанти, не выявлен клинически значимого влияния на притеснение овуляции под действием пероральных контрацептивов. Уровень прогестерона, лютеинизирующего гормона и фоликулостимулюючего гормона существенно не изменялся.

Клинические характеристики

Показание

Міфенакс® назначают в составе комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами для профилактики острого отторжения органа у пациентов с аллогенной трансплантацией почки, сердца или печенки.

Противопоказание

Реакции гиперчувствительности к активному веществу, микофеноловой кислоты или любого из вспомогательных веществ, гиперчувствительность к полисорбату 80. При применении препарата Міфенакс® наблюдали случаи реакций гиперчувствительности(см. раздел "Побочные реакции").

Міфенакс® не следует назначать женщинам детородного возраста, которые не применяют эффективные методы контрацепции(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Лечения препаратом Міфенакс® не следует начинать у женщин детородного возраста, которые не сделали тест на беременность для избежания случайного применения препарата в период беременности(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Міфенакс® не следует применять в период беременности кроме случаев, когда отсутствует альтернативное лечение для предотвращения отторжения трансплантата(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Міфенакс® не следует применять в период кормления груддю(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Особенные меры безопасности

Поскольку в микофенолату мофетилу выявлено тератогенное действие, капсулу препарата не следует открывать или разламывать. Необходимо избегать вдыхания порошка, который содержится в капсулах, или его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это состоялось, нужно тщательным образом промыть пораженный участок водой с мылом, а глаза ― лишь водой.

Неиспользованный препарат следует утилизировать согласно местным требованиям.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ацикловір: плазменные концентрации ацикловиру более высоки при применении вместе с микофенолату мофетилом, сравнительно с введением лишь ацикловиру. Изменения в фармакокинетике фенольного глюкурониду микофеноловой кислоты(увеличение на 8 % для фенольного глюкурониду микофеноловой кислоты) были минимальными и не считались клинически значимыми. В силу того, что плазменные концентрации МФКГ как и концентрации ацикловиру повышаются при наличии нарушения почек, существует возможность того, что микофенолату мофетил и ацикловир или его пролекарства, например валацикловир, будут конкурировать за тубулярну секрецию, и может наблюдаться дальнейшее повышение концентраций обоих веществ.

Антациды и ингибиторы протонной помпы(ІПП) : наблюдалось снижение влияния микофеноловой кислоты(МФК), когда антациды, такие как магнию и алюминию гидроксиды, и ІПП, в том числе и лансопразол, пантопразол применялись вместе с микофенолату мофетилом. При сравнении скорости отторжения трансплантата или уровня потери трансплантата между пациентами, которые вместе с микофенолату мофетилом принимают ІПП и теми пациентами, которые не принимают ІПП, никаких существенных отличий не было. Эти данные подтверждают экстраполяцию этих результатов на все антациды, поскольку уменьшение влиянию при одновременном применении микофенолату мофетилу с магниевыми и алюминиевыми гидроокисями гораздо меньше, чем при одновременном применении микофенолату мофетилу и ІПП.

Холестирамин: после применения однократной дозы 1,5 г микофенолату мофетилу здоровым добровольцам, которые предварительно применяли по 4 г холестирамина 3 разы на сутки в течение 4 дней, наблюдалось уменьшение AUCМФК на 40 % (см. разделы "Особенности применения", "Фармакокинетика"). Следует осторожно подходить к одновременному применению микофенолату мофетилу и холестирамину, учитывая потенциальную способность снижения эффективности микофенолату мофетилу.

Азатиоприн: не рекомендовано назначать микофенолату мофетил одновременно с азатиоприном, поскольку такое одновременное назначение не изучалось.

Лекарственные средства, которые нарушают ентерогепатичну циркуляцию, : следует осторожно подходить к лекарственным средствам, которые нарушают ентерогепатичну циркуляцию, учитывая их потенциальную способность снижать эффективность микофенолату мофетилу.

Циклоспорин А: фармакокинетика циклоспорина А не изменяется при применении микофенолату мофетилу. Напротив, при прекращении одновременного лечения циклоспорином можно ожидать повышения AUCМФК приблизительно на 30 %.

Циклоспорин А влияет на ентерогепатичну рециркуляцию MФК, которая приводит к снижению экспозиции MФК на 30-50 % у больных после трансплантации почки, которые получали микофенолату мофетил и циклоспорин А сравнительно с пациентами, которые получали сиролимус или белатасепт и аналогичные дозы микофенолату мофетилу(см. также раздел "Особенности применения"). И наоборот, изменения экспозиции MФК следует ожидать при переводе пациентов из циклоспорина А на один из иммунодепрессантов, которые не влияют на ентерогепатичний цикл MФК.

Телмісартан: одновременное применение телмисартану и микофенолату мофетилу приводит к снижению концентрации MФК приблизительно на 30 %. Телмісартан влияет на элиминацию МФК путем повышения экспрессии рецепторов гаммы, которые активируют пролиферацию пероксисом, что в свою очередь приводит к усилению экспрессии и активности UGT1A9. При сравнении скорости отторжения трансплантата, уровня потери трансплантата или неблагоприятных событий среди пациентов, которые принимают микофенолату мофетил из или без сопутствующего приема телмисартану, клинических последствий фармакокинетичной взаимодействия препаратов не наблюдалось.

Ганцикловір: с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику микофенолату и ганцикловиру можно ожидать, что одновременное применение этих средств(что конкурируют за тубулярну секрецию) приведет к повышению концентраций МФКГ и ганцикловиру. Существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, потому корректировать дозу микофенолату мофетилу не нужно. У пациентов с почечной недостаточностью, которым одновременно назначают микофенолату мофетил и ганцикловир или его пролекарства, например валганцикловир, необходимо придерживаться рекомендованного для ганцикловиру режима дозирования и тщательным образом наблюдать по состоянию больных.

Пероральные контрацептивы: одновременное применение микофенолату мофетилу не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику пероральных контрацептивов(см. раздел "Фармакокинетика").

Рифампіцин: у пациентов, которые также не принимают циклоспорин, одновременное применение микофенолату мофетилу и рифампицину приводит к снижению экспозиции МФК
( AUC0‒12годин). Рекомендуется проводить мониторинг уровней экспозиции МФК и соответствующим образом корректировать дозы микофенолату мофетилу для поддержания клинической эффективности при одновременном назначении рифампицину.

Севеламер: снижение Сmax и AUC0‒12 часы микофеноловой кислоты на 30 % и 25 % соответственно наблюдали при одновременном применении препарата Міфенакс® из севеламером без любых клинических последствий(то есть без отторжения трансплантата). Рекомендовано назначать микофенолату мофетил по меньшей мере за 1 час до или через 3 часы после приема севеламеру для минимизации влияния на абсорбцию МФК. Отсутствующие даны о взаимодействии микофенолату мофетилу с другими веществами, которые связывают фосфат, кроме севеламеру.

Триметоприм/сулфаметоксазол : никакого влияния на биодоступность МФК не наблюдалось.

Ципрофлоксацин и амоксицилин с клавулоновой кислотой: сообщалось о снижении предозовой(минимальной) концентрации МФК приблизительно на 50 % в течение нескольких дней после перорального применения ципрофлоксацину или амоксицилину с клавулоновой кислотой у пациентов с почечными трансплантатами. С продолжением антибиотикотерапии данный эффект имел тенденцию к уменьшению и исчезал после прекращения лечения антибиотиками. Изменения предозового уровня не могут точно свидетельствовать об изменениях общей экспозиции микофенолату мофетилу. Соответственно, обычно нет необходимости в изменении дозы микофенолату мофетилу в случае отсутствия клинических признаков дисфункции трансплантата. Однако необходимо проводить тщательный клинический мониторинг во время комбинированного лечения и вскоре после лечения антибиотиками.

Норфлоксацин и метронидазол: не наблюдалось значимого взаимодействия при одновременном применении микофенолату мофетилу из норфлоксацином и метронидазолом отдельно. Однако комбинация норфлоксацину и метронидазолу может уменьшать экспозицию МФК приблизительно на 30 % после одноразового применения микофенолату мофетилу.

Такролімус: у пациентов с трансплантатом почки концентрация такролимусу не испытывает влияния микофенолату мофетилу. Однако известно о повышении AUC такролимусу приблизительно на 20 % у пациентов с трансплантатом печенки после многократного приема микофенолату мофетилу(1,5 г 2 разы на сутки, утром и вечером), что был назначен пациентам, которые принимают такролимус. Однако, у пациентов с трансплантатом почки концентрация такролимусу не изменялась под действием микофенолату мофетилу(см. раздел "Особенности применения").

Другие взаимодействия: лекарственные средства, которые поддаются почечной тубулярний секреции, могут конкурировать из МФКГ, что приводит к увеличению плазменной концентрации МФКГ или другого средства, которое также подлежит тубулярний секреции.

Блокаторы канальциевой секреции(пробенецид) повышают концентрацию глюкурониду
2-морфолинового эфиру микофеноловой кислоты. Севеламер и другие фосфатзвъязуючи препараты, которые не содержат кальция, нужно назначать через 2 часы после приема микофенолату мофетилу для уменьшения влиянию на всасывание микофеноловой кислоты.

Мікофенолату мофетил не рекомендуется назначать одновременно с азатиоприном, поскольку оба препарата подавляют костный мозг и их одновременное приложение не изучалось.

Живые вакцины: живые вакцины не следует вводить пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антитілоутворення в ответ на введение других вакцин может быть снижено(см. раздел "Особенности применения").

Деть

Имеющиеся сведения о взаимодействиях лишь у взрослых.

Особенности применения

Неоплазмы

Пациенты, которые получают имуносупресорни схемы с комбинациями лекарственных средств, включая микофенолату мофетил, имеют повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи(см. раздел "Побочные реакции"). Риск, скорее всего, связанный с интенсивностью и длительностью иммуносупрессии, чем с применением определенного лекарственного средства. Общей рекомендацией для минимизации риска развития рака кожи является ограничение влияния солнечного и ультрафиолетового света путем защитной одежды и использования солнцезащитных средств с высоким коэффициентом защиты.

Инфекции

Чрезмерная супрессия иммунной системы повышает склонность до инфекции, включая оппортунистичные инфекции, летальные инфекции и сепсис. К таким оппортунистичным инфекциям принадлежит реактивация латентной вирусной инфекции, такой как реактивация гепатиту В или реактивация гепатита С, инфекций вызванных полиомавирусом(ВК-вірусна нефропатия и прогрессивная мультифокальная лейкоенцефалопатия, ассоциируемая с вирусом JC). Эти инфекции часто связаны с высокой суммарной иммуносупрессией и могут привести к серьезным, в том числе летальных последствий. Эти заболевания следует учитывать при проведении дифференциального диагноза у пациентов с иммуносупрессией и нарушением функции почек или с неврологическими симптомами.

Выявлены случаи гепатита в результате реактивации вирусов гепатита В или С у пациентов-носителей, которые получали иммунодепрессанты.

Сообщалось о гипогаммаглобулинемию при рецидивирующих инфекциях у пациентов, которые получают микофенолату мофетил в сочетании с другими иммунодепрессантами. В некоторых случаях перевод из микофенолату мофетилу на альтернативный иммунодепрессант приводило к нормализации плазменных уровней IgG. У больных с рецидивирующими инфекциями, которые применяют микофенолату мофетил, необходимо контролировать плазменные уровни иммуноглобулинов. В случаях длительных, клинически значимых гипогаммаглобулинемий, следует рассматривать действия внедрения соответствующих терапевтических мероприятий с учетом мощных цитостатических эффектов, которые имеет микофенолова кислота на Т- и В-лимфоциты.

Сообщалось о бронхоэктазах у взрослых и детей, которые получали микофенолату мофетил одновременно с другими имуносупресантами. В некоторых случаях перевод из терапии микофенолату мофетилом на другой имуносупресант приводило к улучшению респираторных симптомов. Риск бронхоэктазов может быть связан с гипогаммаглобулинемиею или прямым влиянием на легкие. Также сообщалось об отдельных случаях интерстициального заболевания легких и легочном фиброзе, некоторые из них были летальными(см. раздел "Побочные реакции"). Рекомендуется обследовать пациентов со стойкими легочными симптомами, такими как кашель и одышка.

Кровь и иммунная система

Пациенты, которые получают микофенолату мофетил, нуждаются наблюдения относительно нейтропении, которая может быть связана собственно с терапией препаратом Міфенакс®, сопутствующим применением других лекарственных средств, с вирусными инфекциями или с сочетанием этих факторов. Пациентам, которые принимают микофенолату мофетил, следует проводить общий анализ крови 1 раз в неделю в течение первого месяца, 2 разы на месяц в течение второго и третьего месяцев лечения, потом 1 раз в месяц в течение первого года. В случае развития нейтропении(абсолютное количество нейтрофилов <1,3 × 103/мкл) необходимо прервать лечение препаратом или уменьшить его дозу и тщательным образом наблюдать по состоянию пациента.

Известно о случаях прогрессивной мультифокальной лейкоенцефалопатии, иногда с летальным следствием при применении микофенолату мофетилу. При возникновении неврологической симптоматики у пациентов, которые получают иммуносупрессивную терапию, следует проводить дифференциальную диагностику, в том числе с прогрессивной мультифокальной лейкоенцефалопатиею. При наличии клинических показаний следует назначить консультацию невропатолога.

Известные случаи червоноклитинной аплазии у пациентов, которым проводилось лечение микофенолату мофетилом в комбинации с другими имуносупресантами. Механизм возникновения червоноклитинной аплазии при применении микофенолату мофетилу неизвестен. Влияние других имуносупресантив в их комбинации при иммуносупрессивной терапии также неизвестен. В некоторых случаях червоноклитинна аплазия была оборотной при снижении дозы или прекращении лечения микофенолату мофетилом. Изменения к терапии микофенолату мофетилом следует вносить лишь под соответствующим надзором для минимизации риска отторжения трансплантата(см. раздел "Побочные реакции").

Пациенты, которые принимают микофенолату мофетил, должны немедленно сообщать о любых инфекциях, внезапном возникновении кровоподтеков, кровотечения или любых других проявлениях притеснения костного мозга.

Пациентам следует сообщить, что во время лечения препаратом вакцинации могут быть менее эффективными, и следует избегать применения живых ослабленных вакцин(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Однако вакцинация от гриппа может быть проведена. Врачи должны придерживаться государственных нормативов относительно вакцинации от гриппа.

Пищеварительная система

Применение микофенолату мофетилу ассоциируемое с повышенной частотой возникновение побочных явлений со стороны пищеварительной системы, включая редкие случаи виразкоутворення, кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта. Мікофенолату мофетил следует назначать с осторожностью пациентам с заболеванием пищеварительной системы в стадии обострения.

Мікофенолату мофетил является ингибитором инозинмонофосфатдегидрогенази(ІМФДГ). Тому, следует избегать его приложения у пациентов с редким наследственным дефицитом гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферази(ГГФРТ), таким как синдром Леша-Ніхена и синдром Келлі-Сігміллера.

Взаимодействия

Следует проявлять осторожность при изменении режимов комбинированной терапии, с применением иммунодепрессантов, которые влияют на ентерогепатичну рециркуляцию MФК, так при переходе из циклоспорина на терапию другими средствами, которые лишены этого эффекта, например сиролимус, белатасепт, или наоборот, так как это может привести к изменению экспозиции MФК. Препараты других классов, которые влияют на ентерогепатичну рециркуляцию МФК, например холестирамин, следует применять с осторожностью через их потенциал уменьшать уровень микофенолату мофетилу в плазме крови и соответственно его эффективность(см. также раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Мікофенолату мофетил не рекомендуется назначать одновременно с азатиоприном, поскольку оба препарата подавляют костный мозг, и их одновременное приложение не изучалось.

Соотношение риска/пользы при применении микофенолату мофетилу в комбинации из такролимусом или сиролимусом не установлено(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Особенные популяции

Пациенты пожилого возраста могут иметь повышенный риск возникновения таких побочных реакций как инфекции(в том числе инвазивная тканевая цитомегаловирусная болезнь), гастроинтестинальни кровотечения и отек легких(см. раздел "Побочные реакции").

Тератогенный эффект

Мікофенолату мофетил является мощным тератогенным фактором. После применения микофенолату мофетилу в период беременности сообщалось о спонтанных абортах(с частотой 45-49 %) и врожденных пороках развития(с частотой 23-27 %). Поэтому микофенолату мофетил противопоказано применять в период беременности, кроме случаев, когда альтернативное лечение отторжения трансплантату отсутствует.

Женщины и мужчины детородного возраста должны быть проинформированы о потенциальных рисках и следовать рекомендациям, изложенным в разделе "Применения в период беременности или кормления груддю"(в том числе применить эффективные методы контрацепции и делать тест на беременность) к, под время и после лечения. Врачу следует удостовериться, что женщины и мужчины, которые применяют микофенолату мофетил осознают риск негативного влияния на плод и понимают необходимость применения эффективных методов контрацепции и немедленной консультации с врачом в случае возможной беременности.

Контрацепция(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю")

Учитывая надежные клинические доказательства, которые свидетельствуют о высоком риске выкидышей и врожденных пороков развития в случае применения микофенолату мофетилу во время беременности, следует принимать все меры для избежания беременности во время лечения, потому женщинам детородного возраста следует применять по крайней мере 1 надежный метод контрацепции к началу лечения препаратом, во время лечения и в течение 6 недель после прекращения терапии, или как метод контрацепции избрать содержание(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Применение одновременно двух дополнительных методов контрацепции подавляет для минимизации случаев неэффективности контрацепции и нежелательной беременности.

Дополнительные предостережения

Пациентам не следует выступать в качестве доноров крови во время терапии и в течение по меньшей мере 6 недели после ее прекращения. Мужчинам не следует выступать в качестве доноров спермы во время терапии и в течение 90 дней после ее прекращения.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком пригодности : поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо возвести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую "систему сбора отходов" при наличии такой.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Контрацепция у мужчин и женщин

Препарат Міфенакс® противопоказан женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют высокоэффективную контрацепцию.

Через генотоксичний и тератогенный потенциал препарата Міфенакс® женщинам репродуктивного возраста следует применять 2 надежные способы контрацепции одновременно к началу лечения препаратом Міфенакс®, во время лечения препаратом Міфенакс® и в течение 6 недель по завершению терапии препаратом Міфенакс®, если содержание от половых контактов не является избранным методом контрацепции(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Сексуально активным мужчинам рекомендуется применять презервативы во время лечения и в течение по меньшей мере 90 дни после прекращения лечения. Использование презервативов рекомендуется как репродуктивно активным мужчинам, так и мужчинам после вазэктомии, поскольку риски, связанные с передачей семенной жидкости также касаются мужчин, которым проводилась вазэктомия. Кроме того, женщинам-партнершам пациентов мужского пола, которые получали лечение препаратом Міфенакс®, рекомендуется применять высокоэффективную контрацепцию во время лечения и в течение 90 дней в целом после применения последней дозы препарата Міфенакс® партнером.

Женщины детородного возраста

Следует избегать беременностей во время приема микофенолату мофетилу. Поэтому женщины детородного возраста должны использовать по крайней мере 1 надежный метод контрацепции(см. раздел "Противопоказания") перед началом терапии микофенолату мофетилом, во время терапии и в течение 6 недель после прекращения терапии, за исключением случаев, когда содержание является избранным методом контрацепции. Одновременное применение двух дополнительных методов контрацепции подавляет.

Беременность

Мікофенолату мофетил противопоказано применять в период беременности, кроме случаев, когда альтернативное лечение отторжения трансплантату отсутствует. Терапию препаратом не рекомендовано начинать пока не получено негативного результата обследования на беременность для предотвращения случайного применения препарата.

Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о повышенном риске выкидыша и врожденных пороков развития в начале лечении и должны быть предупреждены о предупреждении беременности и планировании.

К началу терапии препаратом, женщинам детородного возраста следует получить 2 негативные тесты на беременность(моча или плазма крови) с чувствительностью не менее 25 мМО/мл для исключения неумышленного влияния микофенолату на эмбрион. Второй тест следует выполнить через 8‒10 дни после первого. Для трансплантатов от умерших доноров, если к началу лечения невозможное проведение двух тестов за 8‒10 дни(через сроки наличия органа для трансплантации), тест на беременность следует проводить непосредственно перед началом лечения, а следующий ― через 8‒10 дни. Тест на беременность следует повторять при необходимости(например перерыв в контрацепции). Результаты тестов на беременность следует обсуждать с пациентом.

Пациенток нужно проинформировать о необходимости немедленной консультации с врачом после наступления беременности.

Мікофенолату мофетил является мощным тератогенным фактором. После применения микофенолату мофетилу в период беременности сообщалось о спонтанных абортах и врожденных пороках развития :

‒ спонтанные аборты наблюдались в 45-49 % беременных женщин, которые получали мофетилу микофенолат, в сравнении с поставленной в известность частотой 12-33 % у пациентов после трансплантации солидного органа, которые получали лечение другими имуносупресантами, чем мофетилу микофенолат;

‒ по данным научной литературы, врожденные пороки наблюдались в 23-27 % детей, рожденных живыми, чьи матери получали микофенолату мофетил во время беременности (в сравнении из
2-3 % детей, рожденных живыми, в общей популяции и приблизительно 4-5 % дети, рожденные живыми, чьи матери после трансплантации солидного органа получали лечение другими имуносупресантами, чем микофенолату мофетил).

Врожденные пороки развития, включая сообщение о множественных изъянах развития, наблюдались в постмаркетинговый период у детей пациенток, которые испытали влияние микофенолату мофетилу в комбинации с другими имуносупресантами во время беременности. Чаще всего сообщали о таких врожденных пороках:

‒ аномалии уха(например, аномально сформированное или отсутствует внешнее/среднее ухо), атрезия внешнего слухового прохода;

‒ врожденный порок сердца, например, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки;

‒ врожденный порок лица, например, расщепления губы, расщепления неба, микрогнатия и гипертелоризм орбит;

‒ аномалии глаза(например, колобома);

‒ врожденные пороки пальцев(например, полидактилия, синдактилия);

‒ трахео-езофагеальни врожденные пороки(например, атрезия пищевода);

‒ врожденные пороки нервной системы, такие как несращение дуг позвонков;

‒ аномалии почек.

Кроме того, были получены отдельные сообщения о таких врожденных пороках:

‒ микрофтальмия;

‒ врожденная киста сосудистых переплетений;

‒ агенез прозрачной перегородки;

‒ агенез обонятельного нерва.

В ходе исследований на животных микофенолату мофетил вызывал репродуктивную токсичность.

Кормление груддю

В ходе исследований на животных было продемонстрировано, что микофенолату мофетил проникает в молоко крыс. Неизвестно, или проникает микофенолату мофетил в грудное молоко человека. Учитывая вероятность возникновения серьезных побочных реакций у детей, которые находятся на грудном выкармливании, препарат противопоказано применять в период кормления груддю(см. раздел "Противопоказания").

Мужчины

Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске возникновения изъянов развития или выкидыша после влияния микофенолату мофетилу на организм отца.

МФК является мощным тератогеном. Неизвестно, или имеется MФК в сперме. Расчеты, которые базируются на данных исследований на животных, свидетельствуют, что максимальное количество MФК, которое потенциально может быть передано женщине, настолько низкое, что вряд ли это будет иметь эффект. В исследованиях на животных показано, что микрофенолат есть генотоксичним в концентрациях, которые превышают узкий терапевтический диапазон в организме человека незначительным образом, потому риск генотоксичного влияния на сперматозоиды не может быть полностью исключен.

Поэтому рекомендуют такие меры предосторожностей : для сексуально активных мужчин или их партнеров-женщин рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время лечения пациента-мужчины и по крайней мере в течение 90 дней после прекращения лечения микофенолату мофетилом. Использование презервативов рекомендуется как репродуктивно активным мужчинам, так и мужчинам после вазэктомии, поскольку риски, связанные с передачей семенной жидкости также касаются мужчин, которым проводилась вазэктомия. Мужчин репродуктивного возраста необходимо информировать и им следует обсудить возможные риски отцовства с квалифицированным медицинским работником. Кроме того, женщинам-партнершам пациентов мужского пола, которые получают лечение препаратом Міфенакс®, рекомендуют применять высокоэффективную контрацепцию во время лечения и в течение 90 дней в целом после применения последней дозы препарата Міфенакс® партнером.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния на скорость реакции при управлении транспортными средствами и при работе с машинами и сложными механизмами не проводили. Профиль фармакодинамики и поставленных в известность побочных реакций свидетельствует о том, что такой влил маловероятный. Однако при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами рекомендуется соблюдать особенную осторожность, учитывая возможность развития нежелательных реакций(см. раздел "Побочные реакции").

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Міфенакс® должны начинать и проводить специалисты по трансплантологии, которые имеют соответствующую квалификацию.

Дозирование

Профилактика отторжения почки

Взрослые: рекомендованная доза для пациентов с трансплантатами почки представляет 1 г 2 разы на сутки(суточная доза ― 2 г). Прием препарата необходимо начинать в течение 72 часов после проведения трансплантации.

Деть в возрасте от 2 до 18 лет: рекомендованная доза представляет 600 мг/м2 площади поверхности тела перорально 2 разы на сутки(максимальная суточная доза ― 2 г). Препарат следует назначать лишь пациентам с площадью поверхности тела не менее 1,25 м2. Пациентам с площадью поверхности тела от 1,25 до 1,5 м2 препарат можно назначать в дозе 750 мг 2 разы на сутки(суточная доза ― 1,5 г). Пациентам с площадью поверхности тела больше 1,5 м2 препарат можно назначать в дозе 1 г 2 разы на сутки(суточная доза ― 2 г). Поскольку некоторые побочные реакции возникают чаще у детей и подростков, чем у взрослых, может возникнуть необходимость во временном снижении дозы или прекращении лечения препаратом. При этом следует учитывать важные клинические факторы, в том числе тяжесть реакции.

Деть в возрасте до 2 лет: существуют ограниченные данные относительно безопасности и эффективности препарата для детей в возрасте до 2 лет. Поэтому применение препарата у детей в возрасте до
2 годов не рекомендуется.

Профилактика отторжения сердца

Взрослые: рекомендованная доза для пациентов с трансплантатами сердца представляет 1,5 г 2 разы на сутки(суточная доза ― 3 г). Прием препарата необходимо начинать в течение 5 суток после трансплантации.

Деть: данных из безопасности и эффективности применения препарата у детей после трансплантации сердца нет.

Профилактика отторжения печенки

Взрослые: рекомендованная доза для пациентов с трансплантатами печенки представляет 1,5 г 2 разы на сутки(суточная доза ― 3 г). Прием препарата необходимо начинать как можно быстрее, при условии его переносимости.

Деть: данных из безопасности и эффективности применения препарата у детей после трансплантации печенки нет.

Специальные рекомендации относительно применения

Пациенты пожилого возраста

Для больных пожилого возраста(≥ 65 годы) после трансплантации почки рекомендованная доза представляет 1 г 2 разы на сутки, а после трансплантации сердца и печенки ― 1,5 г 2 разы на сутки.

Почечная недостаточность

У пациентов с трансплантатами почки и тяжелой хронической почечной недостаточностью(скорость клубочковой фильтрации < 25 мл/хв/1,73 м2), за исключением периода непосредственно после трансплантации, следует избегать доз, которые представляют больше 1 г 2 разы на сутки. Такие пациенты нуждаются тщательного надзора. Коррекция дозы больным с послеоперационной задержкой функции почечного трансплантата не нужна(см. раздел "Фармакокинетика"). Даны относительно пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью, которые перенесли трансплантацию сердца или печенки, отсутствующие.

Тяжелая печеночная недостаточность

Коррекция дозы у больных с тяжелым заболеванием паренхимы печенки, которые перенесли трансплантацию почки, не нужная. Даны относительно пациентов с тяжелым заболеванием паренхимы печенки, которые перенесли трансплантацию сердца, отсутствующие.

Лечение в течение эпизодов отторжения

Мікофенолова кислота есть активным метаболитом микофенолату мофетилу. Отторжение почечного трансплантата не приводит к изменению фармакокинетики микофеноловой кислоты. В таких случаях прекращения лечения препаратом или снижения его дозы не нужно. Нет данных относительно фармакокинетики микофеноловой кислоты во время отторжения трансплантата печенки. Нет данных относительно коррекции дозы при отторжении трансплантата сердца.

Пациенты с нейтропенией

При нейтропении(абсолютное количество нейтрофилов <1300 в 1 мкл крови) необходимо прекратить лечение препаратом или уменьшить его дозу и тщательным образом наблюдать по состоянию пациента.

Способ применения

Пероральное приложение.

Меры предосторожностей, которых следует употребить к приему данного лекарственного средства

Поскольку микофенолату мофетил продемонстрировал тератогенное действие у крыс и кролей, капсулу препарата Міфенакс® не следует открывать или разламывать с целью избежание вдыхания порошка, который содержится в капсулах, и его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это состоялось, нужно тщательным образом промыть загрязненный участок кожи водой с мылом, а глаза ― лишь проточной водой.

Деть.

Данных из безопасности и эффективности применения препарата у детей после трансплантации печенки и после трансплантации сердца нет. Существуют ограниченные данные относительно безопасности и эффективности применения препарата у детей в возрасте до 2 лет после трансплантации почки.

Передозировка

Даны о передозировке микофенолату мофетилу были получены в ходе клинических исследований и писляреестрацийного приложения. Во многих из них о побочных реакциях не сообщалось. Побочные реакции, которые возникли при передозировке, совпадали с известным профилем безопасности препарата.

Ожидается, что передозировку микофенолату мофетилу может приводить к избыточной иммуносупрессии, повышенной склонности к инфекциям и притеснению костного мозга(см. раздел "Особенности применения"). В случае развития нейтропении применения препарата следует прекратить или снизить дозу(см. раздел "Особенности применения").

Не следует ожидать выведения клинически значимого количества микофеноловой кислоты или фенольного глюкурониду МФК(МФКГ) путем гемодиализа. Препараты, которые связывают желчные кислоты, такие как холестирамин, могут вывести МФК путем снижения ентерогепатичной рециркуляции лекарственного средства(см. раздел "Фармакокинетика").

Побочные реакции

Профиль побочных реакций, связанных с применением иммуносупрессоров, часто трудно установить через наличие основного заболевания и одновременного приложения многих других лекарственных средств. Основными побочными реакциями, связанными с применением микофенолату мофетилу в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами, являются диарея, лейкопения, сепсис и блюет; существуют также данные о повышении частоты оппортунистичных инфекций(см. раздел "Особенности применения"). Диарея и лейкопения со следующей анемией, тошнота, блюет, диспепсия, боль в животе и сепсис чаще встречаются у больных, которые принимают микофенолату мофетил, чем у больных, которые применяют внутривенно кортикостероиды.

Злокачественные новообразования

У пациентов, которые получают комбинированную иммуносупрессивную терапию, в том числе препаратом Міфенакс®, повышенный риск возникновения лимфом и других злокачественных новообразований, в частности кожи(см. раздел "Особенности применения"). Известно о развитии лимфопролиферативных заболеваний или лимфом в больных после пересадки почки, сердца или печенки, за которыми проводили наблюдение не менее года и которые лечились микофенолату мофетилом(в дозе 2 или 3 г на сутки) в комбинации с другими имуносупресантами. Также известно о карциноме кожи(за исключением меланомы), злокачественных новообразованиях других типов. Трехлетние данные из безопасности относительно пациентов после пересадки почки или сердца не содержат информацию о любых неожиданных изменениях частоты злокачественных новообразований сравнительно с показателями за год. После пересадки печенки за больными наблюдали не менее 1 года, но менее 3 лет.

Оппортунистичные инфекции

Известно о повышении риска развития оппортунистичных инфекций у всех пациентов и его роста с повышением суммарной дозы имуносупресантив(см. раздел "Особенности применения"). При назначении микофенолату мофетилу(2 или 3 г на сутки) в комбинации с другими имуносупресантами больным, за которыми проводили наблюдение на протяжении года после пересадки почки(в дозе 2 г на сутки), сердца и печенки, сообщалось о кандидозе кожи и слизистых оболочек, цитомегаловирусную виремию/цитомегаловирусный синдром, инфекцию, вызванную вирусом простого герпеса.

Деть в возрасте от 2 лет

Известно, что тип и частота побочных реакций у детей в возрасте от 2 до 18 лет, которые получали микофенолату мофетил в дозе 600 мг/м2 перорально 2 разы на сутки, в целом были подобными тем, которые наблюдались у взрослых, которые применяли препарат Міфенакс® 1 г 2 разы на сутки. У детей, в частности в возрасте до 6 лет, чаще наблюдают такие побочные явления, связанные с лечением, : диарея, сепсис, лейкопения, анемия и инфекции.

Больные пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста в целом может быть повышенный риск побочных реакций в связи с иммуносупрессией. У больных пожилого возраста(≥65 годы) при лечении микофенолату мофетилом в рамках комбинированной терапии риск развития некоторых инфекций(включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), а также желудочно-кишечных кровотечений и отека легких в целом выше, чем у пациентов младшего возраста.

Другие побочные реакции

Ниже приведены побочные реакции, которые достоверно или возможно были связаны с применением препарата Міфенакс®, были поставлены в известность в ≥1/10 и в ≥1/100 и <1/10 пациенты, которые получали лечение препаратом Міфенакс® в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами в контролируемых клинических исследованиях после трансплантации почки(при применении препарата в дозе 2 г), сердца или печенки.

Для определения частоты побочных реакций используют такие категории: очень распространены(≥1/10), распространенные(≥1/100 и <1/10), нераспространенные(≥1/1000 и <1/100), редко распространенные(≥1/10 000 и <1/1000), очень редко распространенные(<10 000), частота неизвестна(не может быть рассчитана из известных данных). В каждой частотной группе побочные реакции приведенные в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазия : очень распространены ― сепсис, кандидоз желудочно-кишечного тракта, инфекции мочевыводящих путей, инфекция, вызванная вирусом простого герпеса, инфекция, вызванная вирусом оперизувального герпеса; распространены ― пневмония, грипп, инфекция дыхательных путей, кандидоз дыхательных путей, инфекции желудочно-кишечного тракта, кандидоз, гастроэнтерит, инфекция, бронхит, фарингит, синусит, грибковая инфекция кожи, кандидоз кожи, влагалищный кандидоз, ринит, серьезные инфекции, которые угрожают жизни, в том числе менингит, эндокардит, туберкулез, атипичная микобактериальна инфекция. У пациентов, которые получают иммуносупрессивные препараты, были случаи ВК-вірусної нефропатии, а также случаи JC- вирусной прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатии. Эта инфекция может ассоциироваться с серьезными последствиями, которые иногда приводят к потере почечного трансплантата. Агранулоцитоз и нейтропения. Сообщалось о случаях апластичной анемии и притеснения костного мозга, иногда с летальным следствием.

Доброкачественные, злокачественные опухоли и новообразования незъясованой этиологии(включая кисты и полипы) : распространены ― рак кожи, доброкачественное новообразование кожи.

Со стороны крови и лимфатической системы : очень распространены ― анемия(в том числе гипохромная), лейкопения, тромбоцитопения, экхимозы; распространенные ― увеличения протромбинового и тромбопластинового времени, панцитопения, лейкоцитоз, полицитемия, петехии. Были зарегистрированные случаи червоноклитинной аплазии у пациентов, которые получали лечение микофенолату мофетилом в комбинации с другими имуносупресантами. Отдельные случаи нарушения морфологии нейтрофилов, в том числе аномалия Pelger - Huet. Эти изменения не ассоциировались с нарушением функции нейтрофилов и могут свидетельствовать о сдвиге влево показателя зрелости нейтрофилов при исследовании крови, которая может ошибочно восприниматься как признак инфекции у пациентов с иммуносупрессией, которые, например, получают лечение микофенолату мофетилом.

Со стороны обмена веществ : очень распространены ― билирубинемия; повышение уровня креатинина, гиперволемия, гипонатриемия, увеличение массы тела, повышения азота мочевины крови, нарушения заживления ран, гипопротеинемия; распространены ― ацидоз(метаболический или респираторный), гиперкалиемия, гипогликемия, гипокалиемия, гипергликемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гиперурикемия, подагра, анорексия, дегидратация, гиповолемия, гипоксия, жажда, уменьшение массы тела, алкалоз.

Психические расстройства: распространенные ― возбуждения, спутывание сознания, депрессия, тревожность, нарушение мышления, бессонницы.

Со стороны нервной системы: очень распространены ― психомоторное возбуждение; распространенные ― судороги, гипертонус скелетной мускулатуры, тремор, сонливость, миастенический синдром, головокружение, головная боль, парестезии, нарушение вкуса, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нейропатия, делирий, сухость в рту, психоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень распространены ― аритмия, брадикардия, сердечная недостаточность, перикардиальное потовыделение; распространены ― тахикардия, стенокардия, аритмии(суправентрикулярни и желудочковые экстрасистолы, фибрилляция и трепетание передсердь, суправентрикулярни и желудочковые тахикардии), остановка сердца, застойная сердечная недостаточность, артериальная гипотензия, в том числе ортостатическая; артериальная гипертензия, вазодилатация, тромбоз, легочная гипертензия, потеря сознания, вазоспазм, повышение венозного давления, артериальный тромбоз.

Со стороны дыхательной системы: очень распространенные ― усиления кашля, фарингит, пневмония, бронхит, бронхиальная астма, ринит, синусит, ателектаз; распространены ― плевральное потовыделение, одышка, кашель, отек легких, апноэ, носовые кровотечения, кровохарканья, новообразования, пневмоторакс, усиление выделения мокротиння, изменение голоса, гипервентиляция, кандидоз дыхательных путей, икота. Были отдельные случаи интерстициального заболевания легких и фиброза легких, иногда с летальным следствием, у пациентов, которые получали микофенолату мофетил в комбинации с другими иммуносупрессивными средствами. Сообщалось о случаях бронхоектазии.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень распространены ― зуд, повышенная потливость; распространенные ― реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек и анафилактическая реакция, высыпание, акнет, аллопеция, грибковый дерматит, гирсутизм, гипертрофия кожи, кожные язвы, кровоизлияния, везикулобулезни высыпания.

Со стороны пищеварительного тракта: очень распространенные ― блюют, абдоминальная боль, диарея, тошнота, диспепсия, анорексия; распространены ― желудочно-кишечное кровотечение, перитонит, кишечная непроходимость, колит, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, эзофагит, стоматит, запор, диспепсия, метеоризм, отрыжка, дисфагия, гингивит, гиперплазия десен, гастроэнтерит, мелена, поражение прямой кишки, язвы в рту; колит, в том числе цитомегаловирусный колит; панкреатит, атрофия кишечных ворсин.

Гепатобіліарні нарушения : очень распространены ― холангит; распространены ― гепатит, желтуха(в том числе холестатическая), гипербилирубинемия.

Со стороны костно-мышечной системы: очень распространенные ― судороги в ногах, боль в мышцах, мышечная слабость; распространены ― артралгия, остеопороз.

Со стороны сечевидильной системы: очень распространены ― гематурия, некроз почечных канальцив, инфекции мочевыводящих путей, олигурия; распространенные ― нарушения функции почек, альбуминурия, дизурия, гидронефроз, импотенция, пиелонефрит, частое мочеиспускание, гематурия, никтурия, почечная недостаточность, недержание и задержка мочи, острая почечная недостаточность, отек мошонки.

Со стороны органа зрения: очень распространены ― амблиопия; распространены ― катаракта, кровоизлияние в глаз, конъюнктивит, нарушение зрения.

Со стороны органа слуха: распространены ― глухота, боль в ушах, вестибулярные головокружения.

Со стороны эндокринной системы: распространены ― сахарный диабет, заболевание паращитовидних желез, синдром Кушинга, гипотиреоз.

Со стороны иммунной системы: сообщалось о гипогаммаглобулинемию при применении микофенолату мофетилу в комбинации с другими имуносупресантами.

Общие нарушения: очень распространенные ― грыжи, перитонит, асцит; распространены ― отек, лихорадка, озноб, боль(в том числе абдоминальная боль, боль в спине, боль в грудной клетке), недомогание, астения, кисты(в том числе лимфоцеле и гидроцеле), отеки лица, гриппоподобный синдром, кровотечения, боль в участке таза, целлюлит, боль в шеи, бледность кожных покровов, абсцесс, головную боль, инфекции, боль.

Лабораторные показатели: распространенные ― повышения уровня печеночных ферментов, повышения уровня креатинина в крови, повышение уровня лактатдегидрогенази в крови, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы у крови, уменьшения массы тела.

Беременность: спонтанные аборты(в основном при применении микофенолату мофетилу под время И триместру беременности).

Врожденные пороки развития : врожденные пороки развития, включая изъяны развития уха, были зарегистрированы в новорожденных, матери которых применяли микофенолату мофетил с другими иммуносупрессивными препаратами в период беременности.

Опыт постмаркетингового приложения

Тип побочных реакций, о которых сообщали во время постмаркетингового применения препарата Міфенакс®, были подобными таким, которые регистрировали в ходе контролируемых исследований после трансплантации почек, сердца и печенки. Дополнительные побочные реакции, о которых сообщали при постмаркетинговом приложении, описаны ниже(частота, если известна, указанная в скобках).

Желудочно-кишечные расстройства

Гиперплазия десен(≥1/100 и <1/10), колит, в том числе цитомегаловирусный колит(≥1/100 и <1/10), панкреатит(≥1/100 и <1/10), атрофия кишечных ворсин.

Расстройства, связанные с иммуносупрессией

Серьезные инфекции, которые угрожают жизни, в том числе менингит, эндокардит, туберкулез, атипичная микобактериальна инфекция. У пациентов, которые получают иммуносупрессивные препараты, в том числе препарат Міфенакс®, были случаи ВК-вірусасоційованої нефропатии, а также случаи JC- вирусасоцийованой прогрессивной мультифокальной лейкоенцефалопатии. Сообщали об агранулоцитозе(≥1/1000 и <1/100) и нейтропении. Поэтому рекомендуют регулярный мониторинг состояния пациентов, которые получают препарат Міфенакс® (см. раздел "Особенности применения"). У пациентов, которые получали лечение препаратом Міфенакс®, сообщалось о случаях апластичной анемии и притеснения костного мозга, некоторые из них имели летальное следствие.

Нарушение со стороны системы крови и лимфатической системы

Были зарегистрированные случаи истинной эритроцитарной аплазии у пациентов, которые получали лечение препаратом Міфенакс® (см. раздел "Особенности применения"). У пациентов, которые получали лечение препаратом Міфенакс®, сообщалось об отдельных случаях нарушения морфологии нейтрофилов, в том числе аномалия Pelger - Huet. Эти изменения не ассоциировались с нарушением функции нейтрофилов и могут свидетельствовать о сдвиге влево показателя зрелости нейтрофилов при исследовании крови, которая может ошибочно восприниматься как признак инфекции у пациентов с иммуносупрессией, таких как, например, те, кто получает лечение препаратом Міфенакс®.

Реакции гиперчувствительности

Были сообщения о реакциях гиперчувствительности, в том числе об ангионевротическом отеке и анафилактической реакции.

Беременность, послеродовые и перинатальные состояния

Случаи спонтанных абортов наблюдались у пациенток, которые получали мофетилу микофенолат, в основном в I триместр(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Врожденные заболевания

Врожденные пороки развития наблюдались во время постмаркетингового приложения у детей, рожденных от пациентов, которые получали препарат Міфенакс® в комбинации с другими имуносупресантами(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Нарушение со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Сообщалось об отдельных случаях интерстициального заболевания легких и фиброза легких, иногда с летальным следствием, у пациентов, которые получали препарат Міфенакс® в комбинации с другими иммуносупрессивными средствами. Также сообщалось о бронхоэктазах у детей и взрослых(частота неизвестна).

Расстройства со стороны иммунной системы

У пациентов, которые получали препарат Міфенакс® в комбинации с другими иммуносупрессивными средствами, сообщалось о гипогаммаглобулинемию(частота неизвестна).

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Лекарственное средство не нуждается специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 капсулы в блистере, по 3 или 10 блистеры в коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

АО Фармацевтический завод ТЕВА.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Участок 1; Н- 4042 Дебрецен, ул. Паллагі 13, Венгрия.