Міфенакс®

Інструкція по застосуванню

МІФЕНАКС®

(МYFENAX®)

Склад

діюча речовина: мікофенолату мофетил;

1 капсула містить 250 мг мікофенолату мофетилу;

допоміжні речовини: крохмаль прежелатинізований, повідон, натрію кроскармелоза, магнію стеарат;

оболонка: желатин, індигокармін (Е 132), титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний
(Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули № 1, наповнені порошком білого або майже білого кольору.

Кришечка: непрозора, блакитного кольору, з поздовжнім написом «М», нанесеним чорним чорнилом.

Корпус: непрозорий, коричневого кольору, з поздовжнім написом «250», нанесеним чорним чорнилом.

Фармакотерапевтична група.

Селективні імуносупресивні препарати. Кислота мікофенолова. Код АТX L04A A06.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Мікофенолату мофетил ― це 2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти (МФК).
2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти ― потужний селективний неконкурентний і оборотний інгібітор інозинмонофосфатдегідрогенази (ІМФДГ), що пригнічує синтез гуанозинових нуклеотидів de novo. Механізм, шляхом якого 2-морфоліно-етиловий ефір мікофенолової кислоти пригнічує ферментну активність ІМФДГ, пов'язаний із тим, що 2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти структурно імітує як кофактор нікотинаміддинуклеотидфосфат, так і каталізуючу молекулу води. Це перешкоджає окисненню інозинмонофосфату у ксантозо-5-монофосфат ― дуже важливий етап біосинтезу гуанозинових нуклеотидів de novo. 2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти чинить більш виражену цитостатичну дію на лімфоцити, ніж на інші клітини, оскільки проліферація Т- і В-лімфоцитів дуже залежить від синтезу пуринів de novo, у той час як клітини інших типів можуть переходити на обхідні шляхи метаболізму.

Для профілактики відторгнення після пересадки нирки, серця чи печінки, а також для лікування рефрактерного відторгнення пересадженої нирки мікофенолату мофетил призначають у комбінації з антитимоцитарним глобуліном, ортоклоном мишачих моноклональних антитіл, циклоспорином та кортикостероїдами.

При трансплантації нирки застосування комбінації мікофенолату мофетилу з кортикостероїдами та циклоспорином знижує частоту неефективності лікування у перші 6 місяців після трансплантації та гістологічно доведеного відторгнення під час терапії, у дозі 2 г/добу ― знижує кумулятивну частоту загибелі трансплантата та летальність через
12 місяців після трансплантації нирки, але при терапії засобом у дозі 3 г/добу збільшує частоту передчасного вибування із дослідження через будь-яку причину.

За частотою гістологічно доведеного відторгнення, летальності та повторних трансплантацій при пересадці серця мікофенолату мофетил випереджає азатіоприн. Мікофенолату мофетил у комбінації з кортикостероїдами та циклоспорином більш ефективно, ніж азатіоприн, попереджує гостре відторгнення та забезпечує подібне виживання з азатіоприном у хворих з первинною пересадкою печінки.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після перорального прийому відбувається швидке і повне всмоктування та повний передсистемний метаболізм мікофенолату мофетилу з утворенням активного метаболіту МФК. Як це підтверджується супресією гострого відторгнення після трансплантації нирки, імуносупресорна дія мікофенолату корелює з концентрацією МФК.

Середня біодоступність мікофенолату мофетилу при пероральному прийомі, відповідно до величини МФК AUC (площа під кривою «концентрація-час»), становить 94 % відносно внутрішньовенного введення мікофенолату мофетилу. Прийом їжі не впливає на ступінь всмоктування (МФК AUC) мікофенолату мофетилу при його призначенні по 1,5 г 2 рази на добу хворим після трансплантації нирки. Проте Cmax МФК при прийомі препарату під час вживання їжі знижується на 40 %. Після перорального прийому концентрація мікофенолату мофетилу в плазмі крові системно не визначається.

Розподіл

МФК у клінічно значущих концентраціях на 97 % зв'язується з альбумінами плазми крові. В результаті ентерогепатичної рециркуляції вторинне підвищення концентрації МФК у плазмі крові, як правило, спостерігається через 6‒12 годин після прийому препарату. Зниження МФК AUC приблизно на 40 % асоційовано з одночасним введенням холестираміну (4 г 3 рази на добу), вказуючи на те, що це є значною частиною ентерогепатичної рециркуляції.

МФК метаболізується в основному під дією глюкуронілтрансферази з утворенням фармакологічно неактивного фенольного глюкуроніду МФК (МФКГ).

Метаболізм

2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти метаболізується в основному під дією глюкуронілтрансферази з утворенням фармакологічно неактивного фенольного глюкуроніду 2-морфоліноетилового ефіру мікофенолової кислоти.

In vivo глюкуронід 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти перетворюється у вільний 2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти під час печінково-кишкової рециркуляції.

Незначні кількості речовини (<1 % дози) виводяться із сечею у вигляді МФК. Також утворюється більш низький ацилглюкуронід (AcMPAG), який є фармакологічно активним і, можливо, є причиною виникнення деяких побічних ефектів мікофенолату мофетилу (діарея, лейкопенія).

Виведення

Незначні кількості препарату (<1 % дози) виводяться із сечею у вигляді мікофенолової кислоти. Після перорального прийому радіоактивно міченого мікофенолату мофетилу введена доза виділяється повністю; 93 % введеної дози виділяється із сечею, а 6 % ― із калом. Велика частина (приблизно 87 %) введеної дози виводиться із сечею у вигляді МФКГ.

У концентраціях, які зустрічаються у клінічній практиці, МФК та МФКГ не виводяться за допомогою гемодіалізу. Проте при вищих концентраціях фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти (>100 мкг/мл) невелика його кількість може бути видалена.

Порушуючи печінково-кишкову рециркуляцію препарату Міфенакс®, секвестранти жовчних кислот типу холестираміну знижують АUCМФК (див. розділ «Передозування»).

Фармакокінетика (усі етапи крім всмоктування) мікофенолової кислоти залежить від кількох переносників. Транспортний поліпептид органічних аніонів і білок 2, асоційований з множинною стійкістю до лікарських засобів, беруть участь у фармакокінетиці (усі етапи крім всмоктування) мікофенолової кислоти; ізоформи транспортного поліпептиду органічних аніонів, білок 2, асоційований з множинною стійкістю до лікарських засобів, і білок резистентності раку молочної залози є переносниками, які пов'язані з біліарною екскрецією глюкуронідів. Білок 1 множинної стійкості до лікарських засобів також може транспортувати мікофенолову кислоту, однак його внесок, схоже, зводиться до процесу всмоктування. В нирках мікофенолова кислота і її метаболіти потужно взаємодіють із нирковими переносниками органічних аніонів.

У ранньому періоді після трансплантації (<40 днів після трансплантації) пацієнти з трансплантатом нирки, серця та печінки мають середні AUCМФК приблизно на 30 % нижче і Cmax приблизно на 40 % нижче порівняно з пізнім періодом після трансплантації (3‒6 місяців після трансплантації).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з нирковою недостатністю

В дослідженні з однократним прийомом препарату середня AUCМФК у плазмі крові була на 28-75% більша у хворих з тяжкою хронічною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації <25 мл/хв/1,73 м2), ніж у здорових добровольців та хворих із менш вираженими ураженнями нирок. Однак після прийому однократної дози середня AUC фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти була у 3-6 разів більша у хворих з тяжкою нирковою недостатністю, ніж у пацієнтів з легкою нирковою недостатністю та у здорових добровольців, що узгоджується з відомими даними про виведення фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти нирками. Дослідження багаторазового застосування мікофенолату мофетилу при тяжкій нирковій недостатності не проводилися. Немає даних щодо пацієнтів з тяжкою хронічною нирковою недостатністю після трансплантації серця і печінки.

Затримка функції ниркового трансплантата

У хворих із затримкою функції ниркового трансплантата після пересадки середнє значення AUC0‒12 для мікофенолової кислоти було порівняне з таким у хворих, у яких трансплантат починав функціонувати після пересадки без затримки. Середнє значення AUC0‒12 для фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти в плазмі крові було в 2-3 рази більше, ніж у хворих, у яких трансплантат починав функціонувати після пересадки без затримки. Можливе транзиторне підвищення вільної фракції і концентрації мікофенолової кислоти в плазмі крові у пацієнтів із затримкою функції ниркового трансплантата. Корекція дози препарату Міфенакс® в таких випадках не потрібна.

Пацієнти з печінковою недостатністю

У добровольців з алкогольним цирозом печінки було виявлено, що ураження паренхіми печінки відносно не впливає на процес глюкуронідації мікофенолової кислоти. Вплив печінкової патології на цей процес залежить від конкретного захворювання. Однак у разі захворювання печінки з переважним ураженням жовчних шляхів (наприклад, первинний біліарний цироз) ефект може бути іншим.

Діти

Фармакокінетичні параметри вивчалися у дітей після трансплантації нирки (віком від 2 до 18 років), які отримували мікофенолату мофетил у дозі 600 мг/м2 перорально двічі на добу. При застосуванні цієї дози AUCМФК була подібною до такої у дорослих пацієнтів після трансплантації нирки, які отримували препарат Міфенакс® у дозі 1 г 2 рази на добу в ранньому і пізньому посттрансплантаційному періодах. Величина AUCМФК в різних вікових групах була порівняною в ранньому і пізньому посттрансплантаційному періодах.

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку (≥65 років) фармакокінетику не вивчали.

Пацієнти, які приймають пероральні контрацептиви

Мофетилу мікофенолат не впливає на фармакокінетику пероральних контрацептивів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При одночасному прийомі з комбінованими пероральними контрацептивами, що містять етинілестрадіол (0,02‒0,04 мг) і левоноргестрел (0,05-0,15 мг), дезогестрел (0,15 мг) або гестоден (0,05‒0,1 мг), препарат Міфенакс® (1 г 2 рази на добу) у дослідженні за участю 18 жінок після трансплантації, які не отримували інші імуносупресанти, не виявлено клінічно значимого впливу на пригнічення овуляції під дією пероральних контрацептивів. Рівень прогестерону, лютеїнізуючого гормону і фолікулостимулюючого гормону суттєво не змінювався.

Клінічні характеристики

Показання

Міфенакс® призначають у складі комбінованої терапії з циклоспорином та кортикостероїдами для профілактики гострого відторгнення органа у пацієнтів з алогенною трансплантацією нирки, серця або печінки.

Протипоказання

Реакції гіперчутливості до активної речовини, мікофенолової кислоти або будь-якої з допоміжних речовин, гіперчутливість до полісорбату 80. При застосуванні препарату Міфенакс® спостерігали випадки реакцій гіперчутливості (див. розділ «Побічні реакції»).

Міфенакс® не слід призначати жінкам дітородного віку, які не застосовують ефективні методи контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Лікування препаратом Міфенакс® не слід розпочинати у жінок дітородного віку, які не зробили тест на вагітність для уникнення випадкового застосування препарату у період вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Міфенакс® не слід застосовувати у період вагітності окрім випадків, коли відсутнє альтернативне лікування для запобігання відторгненню трансплантата (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Міфенакс® не слід застосовувати у період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Особливі заходи безпеки

Оскільки у мікофенолату мофетилу виявлено тератогенну дію, капсули препарату не слід відкривати або розламувати. Необхідно уникати вдихання порошку, що міститься в капсулах, або його прямого потрапляння на шкіру чи слизові оболонки. Якщо це відбулося, потрібно ретельно промити уражену ділянку водою з милом, а очі ― лише водою.

Невикористаний препарат слід утилізувати згідно з місцевими вимогами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Ацикловір: плазмові концентрації ацикловіру вищі при застосуванні разом із мікофенолату мофетилом, порівняно з введенням лише ацикловіру. Зміни у фармакокінетиці фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти (збільшення на 8 % для фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти) були мінімальними і не вважалися клінічно значимими. Внаслідок того, що плазмові концентрації МФКГ як і концентрації ацикловіру підвищуються при наявності порушення нирок, існує можливість того, що мікофенолату мофетил та ацикловір або його проліки, наприклад валацикловір, будуть конкурувати за тубулярну секрецію, та може спостерігатися подальше підвищення концентрацій обох речовин.

Антациди та інгібітори протонної помпи (ІПП): спостерігалося зниження впливу мікофенолової кислоти (МФК), коли антациди, такі як магнію і алюмінію гідроксиди, і ІПП, в тому числі і лансопразол, пантопразол застосовувалися разом з мікофенолату мофетилом. При порівнянні швидкості відторгнення трансплантата або рівня втрати трансплантата між пацієнтами, які разом з мікофенолату мофетилом приймають ІПП і тими пацієнтами, які не приймають ІПП, ніяких істотних відмінностей не було. Ці дані підтверджують екстраполяцію цих результатів на всі антациди, оскільки зменшення впливу при одночасному застосуванні мікофенолату мофетилу з магнієвими і алюмінієвими гідроокисами значно менше, ніж при одночасному застосуванні мікофенолату мофетилу та ІПП.

Холестирамін: після застосування однократної дози 1,5 г мікофенолату мофетилу здоровим добровольцям, які попередньо застосовували по 4 г холестираміну 3 рази на добу протягом 4 днів, спостерігалося зменшення AUCМФК на 40 % (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакокінетика»). Слід обережно підходити до одночасного застосування мікофенолату мофетилу та холестираміну, враховуючи потенційну здатність зниження ефективності мікофенолату мофетилу.

Азатіоприн: не рекомендовано призначати мікофенолату мофетил одночасно з азатіоприном, оскільки таке одночасне призначення не вивчалося.

Лікарські засоби, що порушують ентерогепатичну циркуляцію: слід обережно підходити до лікарських засобів, які порушують ентерогепатичну циркуляцію, враховуючи їх потенційну здатність знижувати ефективність мікофенолату мофетилу.

Циклоспорин А: фармакокінетика циклоспорину А (CsA) не змінюється при застосуванні мікофенолату мофетилу. Навпаки, при припиненні одночасного лікування циклоспорином можна очікувати підвищення AUCМФК приблизно на 30 %.

Циклоспорин А впливає на ентерогепатичну рециркуляцію MФК, що призводить до зниження експозиції MФК на 30-50 % у хворих після трансплантації нирки, які отримували мікофенолату мофетил і циклоспорин А порівняно з пацієнтами, які отримували сиролімус або белатасепт та аналогічні дози мікофенолату мофетилу (див. також розділ «Особливості застосування»). І навпаки, зміни експозиції MФК слід очікувати при переведенні пацієнтів з циклоспорину А на один з імунодепресантів, які не впливають на ентерогепатичний цикл MФК.

Телмісартан: одночасне застосування телмісартану і мікофенолату мофетилу призводить до зниження концентрації MФК приблизно на 30 %. Телмісартан впливає на елімінацію МФК шляхом підвищення експресії гама-рецепторів, які активують проліферацію пероксисом, що в свою чергу призводить до посилення експресії та активності UGT1A9. При порівнянні швидкості відторгнення трансплантата, рівня втрати трансплантата або несприятливих подій серед пацієнтів, які приймають мікофенолату мофетил з або без супутнього прийому телмісартану, клінічних наслідків фармакокінетичної взаємодії препаратів не спостерігалося.

Ганцикловір: з урахуванням відомого впливу ниркової недостатності на фармакокінетику мікофенолату і ганцикловіру можна очікувати, що одночасне застосування цих засобів (що конкурують за тубулярну секрецію) призведе до підвищення концентрацій МФКГ і ганцикловіру. Істотної зміни фармакокінетики МФК не очікується, тому коректувати дозу мікофенолату мофетилу не потрібно. У пацієнтів з нирковою недостатністю, яким одночасно призначають мікофенолату мофетил та ганцикловір або його проліки, наприклад валганцикловір, необхідно дотримуватися рекомендованого для ганцикловіру режиму дозування і ретельно спостерігати за станом хворих.

Пероральні контрацептиви: одночасне застосування мікофенолату мофетилу не впливає на фармакокінетику та фармакодинаміку пероральних контрацептивів (див. розділ «Фармакокінетика»).

Рифампіцин: у пацієнтів, які також не приймають циклоспорин, одночасне застосування мікофенолату мофетилу та рифампіцину призводить до зниження експозиції МФК
(AUC0‒12годин). Рекомендується проводити моніторинг рівнів експозиції МФК та відповідним чином коректувати дози мікофенолату мофетилу для підтримання клінічної ефективності при одночасному призначенні рифампіцину.

Севеламер: зниження Сmax і AUC0‒12 годин мікофенолової кислоти на 30 % та 25 % відповідно спостерігали при одночасному застосуванні препарату Міфенакс® з севеламером без будь-яких клінічних наслідків (тобто без відторгнення трансплантата). Рекомендовано призначати мікофенолату мофетил щонайменше за 1 годину до або через 3 години після прийому севеламеру для мінімізації впливу на абсорбцію МФК. Відсутні дані про взаємодію мікофенолату мофетилу з іншими речовинами, які зв'язують фосфат, крім севеламеру.

Триметоприм/сулфаметоксазол: ніякого впливу на біодоступність МФК не спостерігалося.

Ципрофлоксацин та амоксицилін з клавулоновою кислотою: повідомлялося про зниження предозової (мінімальної) концентрації МФК приблизно на 50 % протягом декількох днів після перорального застосування ципрофлоксацину чи амоксициліну з клавулоновою кислотою у пацієнтів з нирковими трансплантатами. Із продовженням антибіотикотерапії даний ефект мав тенденцію до зменшення та зникав після припинення лікування антибіотиками. Зміни предозового рівня не можуть точно свідчити про зміни загальної експозиції мікофенолату мофетилу. Відповідно, зазвичай немає необхідності у зміні дози мікофенолату мофетилу у разі відсутності клінічних ознак дисфункції трансплантата. Однак необхідно проводити ретельний клінічний моніторинг під час комбінованого лікування і невдовзі після лікування антибіотиками.

Норфлоксацин та метронідазол: не спостерігалося значущої взаємодії при одночасному застосуванні мікофенолату мофетилу з норфлоксацином та метронідазолом окремо. Проте комбінація норфлоксацину та метронідазолу може зменшувати експозицію МФК приблизно на 30 % після одноразового застосування мікофенолату мофетилу.

Такролімус: у пацієнтів з трансплантатом нирки концентрація такролімусу не зазнає впливу мікофенолату мофетилу. Проте відомо про підвищення AUC такролімусу приблизно на 20 % у пацієнтів з трансплантатом печінки після багаторазового прийому мікофенолату мофетилу (1,5 г 2 рази на добу, вранці і ввечері), що був призначений пацієнтам, які приймають такролімус. Однак, у пацієнтів з трансплантатом нирки концентрація такролімусу не змінювалась під дією мікофенолату мофетилу (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші взаємодії: лікарські засоби, що піддаються нирковій тубулярній секреції, можуть конкурувати з МФКГ, що призводить до збільшення плазмової концентрації МФКГ або іншого засобу, який також підлягає тубулярній секреції.

Блокатори канальцієвої секреції (пробенецид) підвищують концентрацію глюкуроніду
2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти. Севеламер та інші фосфатзв'язуючі препарати, що не містять кальцію, потрібно призначати через 2 години після прийому мікофенолату мофетилу для зменшення впливу на всмоктування мікофенолової кислоти.

Мікофенолату мофетил не рекомендується призначати одночасно з азатіоприном, оскільки обидва препарати пригнічують кістковий мозок та їх одночасне застосування не вивчалося.

Живі вакцини: живі вакцини не слід вводити пацієнтам у стані імунодепресії. Антитілоутворення у відповідь на введення інших вакцин може бути знижено (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Наявні відомості про взаємодії лише у дорослих.

Особливості застосування

Неоплазми

Пацієнти, які отримують імуносупресорні схеми з комбінаціями лікарських засобів, включаючи мікофенолату мофетил, мають підвищений ризик розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри (див. розділ «Побічні реакції»). Ризик, швидше за все, пов'язаний з інтенсивністю та тривалістю імуносупресії, ніж із застосуванням певного лікарського засобу. Загальною рекомендацією для мінімізації ризику розвитку раку шкіри є обмеження впливу сонячного та ультрафіолетового світла шляхом захисного одягу та використання сонцезахисних засобів з високим коефіцієнтом захисту.

Інфекції

Надмірна супресія імунної системи підвищує схильність до інфекції, включаючи опортуністичні інфекції, летальні інфекції та сепсис. До таких опортуністичних інфекцій належить реактивація латентної вірусної інфекції, такої як реактивація гепатиту В чи реактивація гепатиту С, інфекцій спричинених поліомавірусом (ВК-вірусна нефропатія і прогресивна мультифокальна лейкоенцефалопатія, асоційована з вірусом JC). Ці інфекції часто пов'язані з високою сумарною імуносупресією і можуть призвести до серйозних, у тому числі летальних наслідків. Ці захворювання слід враховувати при проведенні диференційного діагнозу у пацієнтів з імуносупресією і порушенням функції нирок або з неврологічними симптомами.

Виявлено випадки гепатиту внаслідок реактивації вірусів гепатиту В або С у пацієнтів-носіїв, які отримували імунодепресанти.

Повідомлялося про гіпогаммаглобулінемію при рецидивуючих інфекціях у пацієнтів, які отримують мікофенолату мофетил в поєднанні з іншими імунодепресантами. В деяких випадках переведення з мікофенолату мофетилу на альтернативний імунодепресант призводило до нормалізації плазмових рівнів IgG. У хворих з рецидивуючими інфекціями, які застосовують мікофенолату мофетил, необхідно контролювати плазмові рівні імуноглобулінів. У випадках тривалих, клінічно значущих гіпогаммаглобулінемій, слід розглядати дії впровадження відповідних терапевтичних заходів з урахуванням потужних цитостатичних ефектів, які має мікофенолова кислота на Т- і В-лімфоцити.

Повідомлялося про бронхоектази у дорослих і дітей, які отримували мікофенолату мофетил одночасно з іншими імуносупресантами. В деяких випадках переведення з терапії мікофенолату мофетилом на інший імуносупресант приводило до поліпшення респіраторних симптомів. Ризик бронхоектазів може бути пов'язаний з гіпогаммаглобулінемією або прямим впливом на легені. Також повідомлялося про окремі випадки інтерстиціального захворювання легень і легеневий фіброз, деякі з них були летальними (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендується обстежувати пацієнтів зі стійкими легеневими симптомами, такими як кашель і задишка.

Кров та імунна система

Пацієнти, які отримують мікофенолату мофетил, потребують спостереження щодо нейтропенії, яка може бути пов'язана власне з терапією препаратом Міфенакс®, супутнім застосуванням інших лікарських засобів, із вірусними інфекціями або з поєднанням цих факторів. Пацієнтам, які приймають мікофенолату мофетил, слід проводити загальний аналіз крові 1 раз на тиждень протягом першого місяця, 2 рази на місяць протягом другого та третього місяців лікування, потім 1 раз на місяць протягом першого року. У разі розвитку нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів <1,3 × 103/мкл) необхідно перервати лікування препаратом або зменшити його дозу і ретельно спостерігати за станом пацієнта.

Відомо про випадки прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії, інколи з летальним наслідком при застосуванні мікофенолату мофетилу. При виникненні неврологічної симптоматики у пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, слід проводити диференційну діагностику, в тому числі з прогресивною мультифокальною лейкоенцефалопатією. При наявності клінічних показань слід призначити консультацію невропатолога.

Відомі випадки червоноклітинної аплазії у пацієнтів, яким проводилося лікування мікофенолату мофетилом у комбінації з іншими імуносупресантами. Механізм виникнення червоноклітинної аплазії при застосуванні мікофенолату мофетилу невідомий. Вплив інших імуносупресантів в їх комбінації при імуносупресивній терапії також невідомий. У деяких випадках червоноклітинна аплазія була оборотною при зниженні дози або припиненні лікування мікофенолату мофетилом. Зміни до терапії мікофенолату мофетилом слід вносити лише під відповідним наглядом для мінімізації ризику відторгнення трансплантата (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти, які приймають мікофенолату мофетил, повинні негайно повідомляти про будь-які інфекції, раптове виникнення синців, кровотечі або будь-які інші прояви пригнічення кісткового мозку.

Пацієнтам слід повідомити, що під час лікування препаратом вакцинації можуть бути менш ефективними, і слід уникати застосування живих ослаблених вакцин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Проте вакцинація від грипу може бути проведена. Лікарі повинні дотримуватися державних нормативів щодо вакцинації від грипу.

Травна система

Застосування мікофенолату мофетилу асоційоване з підвищеною частотою виникнення побічних явищ з боку травної системи, включаючи рідкісні випадки виразкоутворення, кровотечі та перфорації шлунково-кишкового тракту. Мікофенолату мофетил слід призначати з обережністю пацієнтам із захворюванням травної системи у стадії загострення.

Мікофенолату мофетил є інгібітором інозинмонофосфатдегідрогенази (ІМФДГ). Тому, слід уникати його застосування у пацієнтів з рідкісним спадковим дефіцитом гіпоксантин-гуанін-фосфорибозилтрансферази (ГГФРТ), таким як синдром Леша-Ніхена та синдром Келлі-Сігміллера.

Взаємодії

Слід проявляти обережність при зміні режимів комбінованої терапії, із застосуванням імунодепресантів, які впливають на ентерогепатичну рециркуляцію MФК, так при переході з циклоспорину на терапію іншими засобами, що позбавлені цього ефекту, наприклад сиролімус, белатасепт, або навпаки, так як це може призвести до зміни експозиції MФК. Препарати інших класів, які впливають на ентерогепатичну рециркуляцію МФК, наприклад холестирамін, слід застосовувати з обережністю через їх потенціал зменшувати рівень мікофенолату мофетилу у плазмі крові і відповідно його ефективність (див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Мікофенолату мофетил не рекомендується призначати одночасно з азатіоприном, оскільки обидва препарати пригнічують кістковий мозок, і їх одночасне застосування не вивчалося.

Співвідношення ризику/користі при застосуванні мікофенолату мофетилу у комбінації з такролімусом або сиролімусом не встановлене (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливі популяції

Пацієнти літнього віку можуть мати підвищений ризик виникнення таких побічних реакцій як інфекції (в тому числі інвазивна тканинна цитомегаловірусна хвороба), гастроінтестинальні кровотечі та набряк легень (див. розділ «Побічні реакції»).

Тератогенний ефект

Мікофенолату мофетил є потужним тератогенним фактором. Після застосування мікофенолату мофетилу в період вагітності повідомлялося про спонтанні аборти (з частотою 45-49 %) та вроджені вади розвитку (з частотою 23-27 %). Тому мікофенолату мофетил протипоказано застосовувати в період вагітності, окрім випадків, коли альтернативне лікування відторгнення трансплантату відсутнє.

Жінки і чоловіки дітородного віку мають бути проінформовані про потенційні ризики та слідувати рекомендаціям, викладеним в розділі «Застосування у період вагітності або годування груддю» (в тому числі застосувати ефективні методи контрацепції та робити тест на вагітність) до, під час та після лікування. Лікарю слід упевнитися, що жінки і чоловіки, які застосовують мікофенолату мофетил усвідомлюють ризик негативного впливу на плід та розуміють необхідність застосування ефективних методів контрацепції та негайної консультації з лікарем у разі можливої вагітності.

Контрацепція (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»)

З огляду на надійні клінічні докази, що свідчать про високий ризик викиднів та вроджених вад розвитку у випадку застосування мікофенолату мофетилу під час вагітності, слід вживати всіх заходів для уникнення вагітності під час лікування, тому жінкам дітородного віку слід застосовувати принаймні 1 надійний метод контрацепції до початку лікування препаратом, під час лікування та протягом 6 тижнів після припинення терапії, або як метод контрацепції обрати утримання (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Застосування одночасно двох додаткових методів контрацепції є переважним для мінімізації випадків неефективності контрацепції та небажаної вагітності.

Додаткові застереження

Пацієнтам не слід виступати в якості донорів крові під час терапії та протягом щонайменше 6 тижнів після її припинення. Чоловікам не слід виступати в якості донорів сперми під час терапії та протягом 90 днів після її припинення.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності: надходження лікарського засобу у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Лікарський засіб не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція у чоловіків і жінок

Препарат Міфенакс® протипоказаний жінкам репродуктивного віку, які не застосовують високоефективну контрацепцію.

Через генотоксичний і тератогенний потенціал препарату Міфенакс® жінкам репродуктивного віку слід застосовувати 2 надійні способи контрацепції одночасно до початку лікування препаратом Міфенакс®, під час лікування препаратом Міфенакс® та протягом 6 тижнів після завершення терапії препаратом Міфенакс®, якщо утримання від статевих контактів не є обраним методом контрацепції (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Сексуально активним чоловікам рекомендується застосовувати презервативи під час лікування і протягом щонайменше 90 днів після припинення лікування. Використання презервативів рекомендується як репродуктивно активним чоловікам, так і чоловікам після вазектомії, оскільки ризики, пов'язані з передачею сім'яної рідини також стосуються чоловіків, яким проводилася вазектомія. Окрім того, жінкам-партнеркам пацієнтів чоловічої статі, які отримували лікування препаратом Міфенакс®, рекомендується застосовувати високоефективну контрацепцію під час лікування і протягом 90 днів загалом після застосування останньої дози препарату Міфенакс® партнером.

Жінки дітородного віку

Слід уникати вагітності під час прийому мікофенолату мофетилу. Тому жінки дітородного віку повинні використовувати принаймні 1 надійний метод контрацепції (див. розділ "Протипоказання") перед початком терапії мікофенолату мофетилом, під час терапії та протягом 6 тижнів після припинення терапії, за винятком випадків, коли утримання є обраним методом контрацепції. Одночасне застосування двох додаткових методів контрацепції є переважним.

Вагітність

Мікофенолату мофетил протипоказано застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли альтернативне лікування відторгнення трансплантату відсутнє. Терапію препаратом не рекомендовано розпочинати поки не отримано негативного результату обстеження на вагітність для запобігання випадкового застосування препарату.

Жінки дітородного віку мають бути проінформовані про підвищений ризик викидня та вроджених вад розвитку на початку лікуванні та повинні бути попереджені про запобігання вагітності та планування.

До початку терапії препаратом, жінкам дітородного віку слід одержати 2 негативні тести на вагітність (сеча або плазма крові) з чутливістю не менше 25 мМО/мл для виключення ненавмисного впливу мікофенолату на ембріон. Другий тест слід виконати через 8‒10 днів після першого. Для трансплантатів від померлих донорів, якщо до початку лікування неможливе проведення двох тестів за 8‒10 днів (через терміни наявності органа для трансплантації), тест на вагітність слід проводити безпосередньо перед початком лікування, а наступний ― через 8‒10 днів. Тест на вагітність слід повторювати за необхідності (наприклад перерва у контрацепції). Результати тестів на вагітність слід обговорювати з пацієнтом.

Пацієнток потрібно проінформувати про необхідність негайної консультації з лікарем після настання вагітності.

Мікофенолату мофетил є потужним тератогенним фактором. Після застосування мікофенолату мофетилу в період вагітності повідомлялося про спонтанні аборти та вроджені вади розвитку:

‒ спонтанні аборти спостерігалися у 45-49 % вагітних жінок, які отримували мофетилу мікофенолат, у порівнянні з повідомленою частотою 12-33 % у пацієнтів після трансплантації солідного органа, які отримували лікування іншими імуносупресантами, ніж мофетилу мікофенолат;

‒ за даними наукової літератури, вроджені вади спостерігалися у 23-27 % дітей, народжених живими, чиї матері отримували мікофенолату мофетил під час вагітності (у порівнянні з
2-3 % дітей, народжених живими, в загальній популяції і приблизно 4-5 % дітей, народжених живими, чиї матері після трансплантації солідного органа отримували лікування іншими імуносупресантами, ніж мікофенолату мофетил).

Вроджені вади розвитку, включаючи повідомлення про множинні вади розвитку, спостерігалися у постмаркетинговий період у дітей пацієнток, які зазнали впливу мікофенолату мофетилу в комбінації з іншими імуносупресантами під час вагітності. Найчастіше повідомляли про такі вроджені вади:

‒ аномалії вуха (наприклад, аномально сформоване або відсутнє зовнішнє/середнє вухо), атрезія зовнішнього слухового проходу;

‒ вроджена вада серця, наприклад, дефекти міжпередсердної і міжшлуночкової перегородки;

‒ вроджена вада обличчя, наприклад, розщеплення губи, розщеплення піднебіння, мікрогнатія і гіпертелоризм орбіт;

‒ аномалії ока (наприклад, колобома);

‒ вроджені вади пальців (наприклад, полідактилія, синдактилія);

‒ трахео-езофагеальні вроджені вади (наприклад, атрезія стравоходу);

‒ вроджені вади нервової системи, такі як незрощення дуг хребців;

‒ аномалії нирок.

Крім того, були отримані окремі повідомлення про такі вроджені вади:

‒ мікрофтальмія;

‒ вроджена кіста судинних сплетінь;

‒ агенез прозорої перегородки;

‒ агенез нюхового нерва.

У ході досліджень на тваринах мікофенолату мофетил спричиняв репродуктивну токсичність.

Годування груддю

У ході досліджень на тваринах було продемонстровано, що мікофенолату мофетил проникає в молоко щурів. Невідомо, чи проникає мікофенолату мофетил у грудне молоко людини. З огляду на імовірність виникнення серйозних побічних реакцій у дітей, які знаходяться на грудному вигодовуванні, препарат протипоказано застосовувати у період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Чоловіки

Обмежені клінічні дані не свідчать про підвищений ризик виникнення вад розвитку або викидня після впливу мікофенолату мофетилу на організм батька.

МФК є потужним тератогеном. Невідомо, чи наявна MФК у спермі. Розрахунки, що базуються на даних досліджень на тваринах, свідчать, що максимальна кількість MФК, яка потенційно може бути передана жінці, настільки низька, що навряд чи це матиме ефект. У дослідженнях на тваринах показано, що мікрофенолат є генотоксичним у концентраціях, що перевищують вузький терапевтичний діапазон в організмі людини незначним чином, тому ризик генотоксичного впливу на сперматозоїди не може бути повністю виключений.

Тому рекомендують такі запобіжні заходи: для сексуально активних чоловіків або їхніх партнерів-жінок рекомендується використовувати надійні методи контрацепції під час лікування пацієнта-чоловіка та принаймні протягом 90 днів після припинення лікування мікофенолату мофетилом. Використання презервативів рекомендується як репродуктивно активним чоловікам, так і чоловікам після вазектомії, оскільки ризики, пов'язані з передачею сім'яної рідини також стосуються чоловіків, яким проводилася вазектомія. Чоловіків репродуктивного віку необхідно інформувати та їм слід обговорити можливі ризики батьківства з кваліфікованим медичним працівником. Окрім того, жінкам-партнеркам пацієнтів чоловічої статі, які отримують лікування препаратом Міфенакс®, рекомендують застосовувати високоефективну контрацепцію під час лікування і протягом 90 днів загалом після застосування останньої дози препарату Міфенакс® партнером.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами та при роботі з машинами і складними механізмами не проводили. Профіль фармакодинаміки і повідомлених побічних реакцій свідчить про те, що такий влив малоймовірний. Проте при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами рекомендується дотримуватися особливої обережності, враховуючи можливість розвитку небажаних реакцій (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози

Лікування препаратом Міфенакс® мають розпочинати та проводити фахівці з трансплантології, які мають відповідну кваліфікацію.

Дозування

Профілактика відторгнення нирки

Дорослі: рекомендована доза для пацієнтів з трансплантатами нирки становить 1 г 2 рази на добу (добова доза ― 2 г). Прийом препарату необхідно розпочинати протягом 72 годин після проведення трансплантації.

Діти віком від 2 до 18 років: рекомендована доза становить 600 мг/м2 площі поверхні тіла перорально 2 рази на добу (максимальна добова доза ― 2 г). Препарат слід призначати лише пацієнтам з площею поверхні тіла не менше 1,25 м2. Пацієнтам з площею поверхні тіла від 1,25 до 1,5 м2 препарат можна призначати у дозі 750 мг 2 рази на добу (добова доза ― 1,5 г). Пацієнтам з площею поверхні тіла більше 1,5 м2 препарат можна призначати у дозі 1 г 2 рази на добу (добова доза ― 2 г). Оскільки деякі побічні реакції виникають частіше у дітей і підлітків, ніж у дорослих, може виникнути необхідність у тимчасовому зниженні дози або припиненні лікування препаратом. При цьому слід враховувати важливі клінічні фактори, у тому числі тяжкість реакції.

Діти віком до 2 років: існують обмежені дані щодо безпеки та ефективності препарату для дітей віком до 2 років. Тому застосування препарату у дітей віком до
2 років не рекомендується.

Профілактика відторгнення серця

Дорослі: рекомендована доза для пацієнтів з трансплантатами серця становить 1,5 г 2 рази на добу (добова доза ― 3 г). Прийом препарату необхідно розпочинати протягом 5 діб після трансплантації.

Діти: даних з безпеки та ефективності застосування препарату у дітей після трансплантації серця немає.

Профілактика відторгнення печінки

Дорослі: рекомендована доза для пацієнтів з трансплантатами печінки становить 1,5 г 2 рази на добу (добова доза ― 3 г). Прийом препарату необхідно розпочинати якомога швидше, за умови його переносимості.

Діти: даних з безпеки та ефективності застосування препарату у дітей після трансплантації печінки немає.

Спеціальні рекомендації щодо застосування

Пацієнти літнього віку

Для хворих літнього віку (≥ 65 років) після трансплантації нирки рекомендована доза становить 1 г 2 рази на добу, а після трансплантації серця і печінки ― 1,5 г 2 рази на добу.

Ниркова недостатність

У пацієнтів з трансплантатами нирки та тяжкою хронічною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації < 25 мл/хв/1,73 м2), за винятком періоду безпосередньо після трансплантації, слід уникати доз, що становлять більше 1 г 2 рази на добу. Такі пацієнти потребують ретельного нагляду. Корекція дози хворим з післяопераційною затримкою функції ниркового трансплантата не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»). Дані щодо пацієнтів з тяжкою хронічною нирковою недостатністю, які перенесли трансплантацію серця або печінки, відсутні.

Тяжка печінкова недостатність

Корекція дози у хворих з тяжким захворюванням паренхіми печінки, які перенесли трансплантацію нирки, не потрібна. Дані щодо пацієнтів з тяжким захворюванням паренхіми печінки, які перенесли трансплантацію серця, відсутні.

Лікування протягом епізодів відторгнення

Мікофенолова кислота є активним метаболітом мікофенолату мофетилу. Відторгнення ниркового трансплантата не призводить до зміни фармакокінетики мікофенолової кислоти. У таких випадках припинення лікування препаратом або зниження його дози не потрібне. Немає даних щодо фармакокінетики мікофенолової кислоти під час відторгнення трансплантата печінки. Немає даних щодо корекції дози при відторгненні трансплантата серця.

Пацієнти з нейтропенією

При нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів <1300 в 1 мкл крові) необхідно припинити лікування препаратом або зменшити його дозу і ретельно спостерігати за станом пацієнта.

Спосіб застосування

Пероральне застосування.

Запобіжні заходи, яких слід вжити до прийому даного лікарського засобу

Оскільки мікофенолату мофетил продемонстрував тератогенну дію у щурів і кролів, капсули препарату Міфенакс® не слід відкривати або розламувати з метою уникнення вдихання порошку, що міститься в капсулах, та його прямого потрапляння на шкіру або слизові оболонки. Якщо це відбулося, потрібно ретельно промити забруднену ділянку шкіри водою з милом, а очі ― лише проточною водою.

Діти.

Даних з безпеки та ефективності застосування препарату у дітей після трансплантації печінки та після трансплантації серця немає. Існують обмежені дані щодо безпеки та ефективності застосування препарату у дітей віком до 2 років після трансплантації нирки.

Передозування

Дані про передозування мікофенолату мофетилу були отримані в ході клінічних досліджень та післяреєстраційного застосування. У багатьох з них про побічні реакції не повідомлялося. Побічні реакції, що виникли при передозуванні, співпадали з відомим профілем безпеки препарату.

Очікується, що передозування мікофенолату мофетилу може призводити до надлишкової імуносупресії, підвищеної схильності до інфекцій та пригнічення кісткового мозку (див. розділ «Особливості застосування»). У разі розвитку нейтропенії застосування препарату слід припинити або знизити дозу (див. розділ «Особливості застосування»).

Не слід очікувати виведення клінічно значущої кількості мікофенолової кислоти або фенольного глюкуроніду МФК (МФКГ) шляхом гемодіалізу. Препарати, що зв'язують жовчні кислоти, такі як холестирамін, можуть вивести МФК шляхом зниження ентерогепатичної рециркуляції лікарського засобу (див. розділ «Фармакокінетика»).

Побічні реакції

Профіль побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням імуносупресорів, часто важко встановити через наявність основного захворювання та одночасного застосування багатьох інших лікарських засобів. Основними побічними реакціями, пов'язаними із застосуванням мікофенолату мофетилу в комбінації з циклоспорином і кортикостероїдами, є діарея, лейкопенія, сепсис і блювання; існують також дані про підвищення частоти опортуністичних інфекцій (див. розділ «Особливості застосування»). Діарея і лейкопенія з наступною анемією, нудота, блювання, диспепсія, біль у животі та сепсис частіше зустрічаються у хворих, які приймають мікофенолату мофетил, ніж у хворих, які застосовують внутрішньовенно кортикостероїди.

Злоякісні новоутворення

У пацієнтів, які отримують комбіновану імуносупресивну терапію, у тому числі препаратом Міфенакс®, підвищений ризик виникнення лімфом та інших злоякісних новоутворень, зокрема шкіри (див. розділ «Особливості застосування»). Відомо про розвиток лімфопроліферативних захворювань або лімфом у хворих після пересадки нирки, серця або печінки, за якими проводили спостереження не менше року і які лікувалися мікофенолату мофетилом (у дозі 2 чи 3 г на добу) у комбінації з іншими імуносупресантами. Також відомо про карциному шкіри (за винятком меланоми), злоякісні новоутворення інших типів. Трирічні дані з безпеки стосовно пацієнтів після пересадки нирки або серця не містять інформації про будь-які неочікувані зміни частоти злоякісних новоутворень порівняно з показниками за рік. Після пересадки печінки за хворими спостерігали не менше 1 року, але менше 3 років.

Опортуністичні інфекції

Відомо про підвищення ризику розвитку опортуністичних інфекцій у всіх пацієнтів і його зростання з підвищенням сумарної дози імуносупресантів (див. розділ «Особливості застосування»). При призначенні мікофенолату мофетилу (2 чи 3 г на добу) у комбінації з іншими імуносупресантами хворим, за якими проводили спостереження протягом року після пересадки нирки (у дозі 2 г на добу), серця та печінки, повідомлялося про кандидоз шкіри і слизових оболонок, цитомегаловірусну віремію/цитомегаловірусний синдром, інфекцію, спричинену вірусом простого герпесу.

Діти віком від 2 років

Відомо, що тип і частота побічних реакцій у дітей віком від 2 до 18 років, які отримували мікофенолату мофетил у дозі 600 мг/м2 перорально 2 рази на добу, загалом були подібними до тих, що спостерігалися у дорослих, які застосовували препарат Міфенакс® 1 г 2 рази на добу. У дітей, зокрема віком до 6 років, частіше спостерігають такі побічні явища, пов'язані з лікуванням: діарея, сепсис, лейкопенія, анемія та інфекції.

Хворі літнього віку

У пацієнтів літнього віку в цілому може бути підвищений ризик побічних реакцій у зв'язку з імуносупресією. У хворих літнього віку (≥65 років) при лікуванні мікофенолату мофетилом у рамках комбінованої терапії ризик розвитку деяких інфекцій (включаючи тканинні інвазивні форми маніфестної цитомегаловірусної інфекції), а також шлунково-кишкових кровотеч і набряку легень загалом вищий, ніж у пацієнтів молодшого віку.

Інші побічні реакції

Нижче наведені побічні реакції, які вірогідно або можливо були пов'язані із застосуванням препарату Міфенакс®, були повідомлені у ≥1/10 і у ≥1/100 і <1/10 пацієнтів, які отримували лікування препаратом Міфенакс® у комбінації з циклоспорином та кортикостероїдами в контрольованих клінічних дослідженнях після трансплантації нирки (при застосуванні препарату у дозі 2 г), серця або печінки.

Для визначення частоти побічних реакцій використовують такі категорії: дуже поширені (≥1/10), поширені (≥1/100 і <1/10), непоширені (≥1/1000 і <1/100), рідко поширені (≥1/10 000 і <1/1000), дуже рідко поширені (<10 000), частота невідома (не може бути розрахована з відомих даних). В кожній частотній групі побічні реакції наведені у порядку зменшення серйозності.

Інфекції та інвазії: дуже поширені ― сепсис, кандидоз шлунково-кишкового тракту, інфекції сечовивідних шляхів, інфекція, спричинена вірусом простого герпесу, інфекція, спричинена вірусом оперізувального герпесу; поширені ― пневмонія, грип, інфекція дихальних шляхів, кандидоз дихальних шляхів, інфекції шлунково-кишкового тракту, кандидоз, гастроентерит, інфекція, бронхіт, фарингіт, синусит, грибкова інфекція шкіри, кандидоз шкіри, вагінальний кандидоз, риніт, серйозні інфекції, що загрожують життю, у тому числі менінгіт, ендокардит, туберкульоз, атипова мікобактеріальна інфекція. У пацієнтів, які отримують імуносупресивні препарати, були випадки ВК-вірусної нефропатії, а також випадки JC-вірусної прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії. Ця інфекція може асоціюватися із серйозними наслідками, що іноді призводять до втрати ниркового трансплантата. Агранулоцитоз і нейтропенія. Повідомлялося про випадки апластичної анемії і пригнічення кісткового мозку, інколи з летальним наслідком.

Доброякісні, злоякісні пухлини та новоутворення нез'ясованої етіології (включаючи кісти та поліпи): поширені ― рак шкіри, доброякісне новоутворення шкіри.

З боку крові і лімфатичної системи: дуже поширені ― анемія (у тому числі гіпохромна), лейкопенія, тромбоцитопенія, екхімози; поширені ― збільшення протромбінового і тромбопластинового часу, панцитопенія, лейкоцитоз, поліцитемія, петехії. Були зареєстровані випадки червоноклітинної аплазії у пацієнтів, які отримували лікування мікофенолату мофетилом у комбінації з іншими імуносупресантами. Окремі випадки порушення морфології нейтрофілів, у тому числі аномалія Pelger-Huet. Ці зміни не асоціювалися з порушенням функції нейтрофілів і можуть свідчити про зсув вліво показника зрілості нейтрофілів при дослідженні крові, що може помилково сприйматися як ознака інфекції у пацієнтів з імуносупресією, які, наприклад, отримують лікування мікофенолату мофетилом.

З боку обміну речовин: дуже поширені ― білірубінемія; підвищення рівня креатиніну, гіперволемія, гіпонатріємія, збільшення маси тіла, підвищення азоту сечовини крові, порушення загоєння ран, гіпопротеїнемія; поширені ― ацидоз (метаболічний або респіраторний), гіперкаліємія, гіпоглікемія, гіпокаліємія, гіперглікемія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія, гіпофосфатемія, гіперурикемія, подагра, анорексія, дегідратація, гіповолемія, гіпоксія, спрага, зменшення маси тіла, алкалоз.

Психічні розлади: поширені ― збудження, сплутаність свідомості, депресія, тривожність, порушення мислення, безсоння.

З боку нервової системи: дуже поширені ― психомоторне збудження; поширені ― судоми, гіпертонус скелетної мускулатури, тремор, сонливість, міастенічний синдром, запаморочення, головний біль, парестезії, порушення смаку, емоційна лабільність, галюцинації, нейропатія, делірій, сухість у роті, психоз.

З боку серцево-судинної системи: дуже поширені ― аритмія, брадикардія, серцева недостатність, перикардіальний випіт; поширені ― тахікардія, стенокардія, аритмії (суправентрикулярні і шлуночкові екстрасистоли, фібриляція і тріпотіння передсердь, суправентрикулярні і шлуночкові тахікардії), зупинка серця, застійна серцева недостатність, артеріальна гіпотензія, у тому числі ортостатична; артеріальна гіпертензія, вазодилатація, тромбоз, легенева гіпертензія, втрата свідомості, вазоспазм, підвищення венозного тиску, артеріальний тромбоз.

З боку дихальної системи: дуже поширені ― посилення кашлю, фарингіт, пневмонія, бронхіт, бронхіальна астма, риніт, синусит, ателектаз; поширені ― плевральний випіт, задишка, кашель, набряк легень, апное, носові кровотечі, кровохаркання, новоутворення, пневмоторакс, посилення виділення мокротиння, зміна голосу, гіпервентиляція, кандидоз дихальних шляхів, гикавка. Були окремі випадки інтерстиціального захворювання легень і фіброзу легень, інколи з летальним наслідком, у пацієнтів, які отримували мікофенолату мофетил у комбінації з іншими імуносупресивними засобами. Повідомлялося про випадки бронхоектазії.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже поширені ― свербіж, підвищена пітливість; поширені ― реакції гіперчутливості, у тому числі ангіоневротичний набряк та анафілактична реакція, висипання, акне, алопеція, грибковий дерматит, гірсутизм, гіпертрофія шкіри, шкірні виразки, крововиливи, везикулобульозні висипання.

З боку травного тракту: дуже поширені ― блювання, абдомінальний біль, діарея, нудота, диспепсія, анорексія; поширені ― шлунково-кишкова кровотеча, перитоніт, кишкова непрохідність, коліт, виразка шлунка, виразка дванадцятипалої кишки, гастрит, езофагіт, стоматит, запор, диспепсія, метеоризм, відрижка, дисфагія, гінгівіт, гіперплазія ясен, гастроентерит, мелена, ураження прямої кишки, виразки у роті; коліт, у тому числі цитомегаловірусний коліт; панкреатит, атрофія кишкових ворсин.

Гепатобіліарні порушення: дуже поширені ― холангіт; поширені ― гепатит, жовтяниця (у тому числі холестатична), гіпербілірубінемія.

З боку кістково-м'язової системи: дуже поширені ― судоми в ногах, біль у м'язах, м'язова слабкість; поширені ― артралгія, остеопороз.

З боку сечовидільної системи: дуже поширені ― гематурія, некроз ниркових канальців, інфекції сечовивідних шляхів, олігурія; поширені ― порушення функції нирок, альбумінурія, дизурія, гідронефроз, імпотенція, пієлонефрит, часте сечовипускання, гематурія, ніктурія, ниркова недостатність, нетримання і затримка сечі, гостра ниркова недостатність, набряк мошонки.

З боку органа зору: дуже поширені ― амбліопія; поширені ― катаракта, крововилив в око, кон'юнктивіт, порушення зору.

З боку органа слуху: поширені ― глухота, біль у вухах, вестибулярні запаморочення.

З боку ендокринної системи: поширені ― цукровий діабет, захворювання паращитовидних залоз, синдром Кушинга, гіпотиреоз.

З боку імунної системи: повідомлялося про гіпогаммаглобулінемію при застосуванні мікофенолату мофетилу у комбінації з іншими імуносупресантами.

Загальні порушення: дуже поширені ― грижі, перитоніт, асцит; поширені ― набряк, гарячка, озноб, біль (у тому числі абдомінальний біль, біль у спині, біль у грудній клітці), нездужання, астенія, кісти (у тому числі лімфоцеле і гідроцеле), набряки обличчя, грипоподібний синдром, кровотечі, біль у ділянці таза, целюліт, біль у шиї, блідість шкірних покривів, абсцес, головний біль, інфекції, біль.

Лабораторні показники: поширені ― підвищення рівня печінкових ферментів, підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові, підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, зменшення маси тіла.

Вагітність: спонтанні аборти (в основному при застосуванні мікофенолату мофетилу під час І триместру вагітності).

Вроджені вади розвитку: вроджені вади розвитку, включаючи вади розвитку вуха, були зареєстровані у новонароджених, матері яких застосовували мікофенолату мофетил з іншими імуносупресивними препаратами у період вагітності.

Досвід постмаркетингового застосування

Тип побічних реакцій, про які повідомляли під час постмаркетингового застосування препарату Міфенакс®, були подібними до таких, що реєстрували в ході контрольованих досліджень після трансплантації нирок, серця і печінки. Додаткові побічні реакції, про які повідомляли при постмаркетинговому застосуванні, описані нижче (частота, якщо відома, вказана у дужках).

Шлунково-кишкові розлади

Гіперплазія ясен (≥1/100 і <1/10), коліт, у тому числі цитомегаловірусний коліт (≥1/100 і <1/10), панкреатит (≥1/100 і <1/10), атрофія кишкових ворсин.

Розлади, пов'язані з імуносупресією

Серйозні інфекції, що загрожують життю, в тому числі менінгіт, ендокардит, туберкульоз, атипова мікобактеріальна інфекція. У пацієнтів, які отримують імуносупресивні препарати, в тому числі препарат Міфенакс®, були випадки ВК-вірусасоційованої нефропатії, а також випадки JC-вірусасоційованої прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії. Повідомляли про агранулоцитоз (≥1/1000 і <1/100) і нейтропенію. Тому рекомендують регулярний моніторинг стану пацієнтів, які отримують препарат Міфенакс® (див. розділ «Особливості застосування»). У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Міфенакс®, повідомлялося про випадки апластичної анемії і пригнічення кісткового мозку, деякі з них мали летальний наслідок.

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи

Були зареєстровані випадки істинної еритроцитарної аплазії у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Міфенакс® (див. розділ «Особливості застосування»). У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Міфенакс®, повідомлялося про окремі випадки порушення морфології нейтрофілів, у тому числі аномалія Pelger-Huet. Ці зміни не асоціювалися з порушенням функції нейтрофілів і можуть свідчити про зсув вліво показника зрілості нейтрофілів при дослідженні крові, що може помилково сприйматися як ознака інфекції у пацієнтів з імуносупресією, таких як, наприклад, ті, хто отримує лікування препаратом Міфенакс®.

Реакції гіперчутливості

Були повідомлення про реакції гіперчутливості, в тому числі про ангіоневротичний набряк і анафілактичну реакцію.

Вагітність, післяпологові і перинатальні стани

Випадки спонтанних абортів спостерігалися у пацієнток, які отримували мофетилу мікофенолат, в основному у I триместр (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Вроджені захворювання

Вроджені вади розвитку спостерігалися під час постмаркетингового застосування у дітей, народжених від пацієнтів, які отримували препарат Міфенакс® у комбінації з іншими імуносупресантами (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Повідомлялося про окремі випадки інтерстиціального захворювання легень і фіброзу легень, інколи з летальним наслідком, у пацієнтів, які отримували препарат Міфенакс® у комбінації з іншими імуносупресивними засобами. Також повідомлялося про бронхоектази у дітей і дорослих (частота невідома).

Розлади з боку імунної системи

У пацієнтів, які отримували препарат Міфенакс® у комбінації з іншими імуносупресивними засобами, повідомлялося про гіпогаммаглобулінемію (частота невідома).

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 капсул у блістері, по 3 або 10 блістерів у коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

АТ Фармацевтичний завод ТЕВА.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Дільниця 1; Н-4042 Дебрецен, вул. Паллагі 13, Угорщина.