Митоксантрон "Ебеве"

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

МІТОКСАНТРОН "ЕБЕВЕ"
(MITOXANTRON «EBEWE»)

Состав

действующее вещество: mitoxantrone;

1 мл раствора содержит 2 мг митоксантрону(в виде митоксантрону гидрохлорид);

вспомогательные вещества: натрию хлорид, натрию ацетат тригидрат, кислота уксусная ледяная, натрию сульфат безводен, кислота хлористоводородная разведена, вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный синий раствор, без видимых частей.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Антрацикліни и родственные соединения. Код АТX L01D B07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Мітоксантрон есть производным антрацендиону. Он связывается с ядерной ДНК. Механизм действия митоксантрону еще не изучен полностью. Мітоксантрон делает цитотоксический эффект как на пролиферуючи, так и непролиферуючи клетки человека, то есть его действие не зависит от фазы клеточного цикла.

Мітоксантрон можно применять в сочетании с другими антинеопластическими средствами и глюкокортикостероидами. При этом усиливается действие на функцию костного мозга и слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, однако эти эффекты имеют оборотный характер. Адекватная коррекция доз позволяет предотвратить соответствующие нежелательные побочные эффекты.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения клиренс митоксантрону из плазмы крови имеет трехфазный характер.

Мітоксантрон быстро и широко распределяется в тканях.

Приблизительно 78 % митоксантрону связывается с белками плазмы крови.

Мітоксантрон выводится почками и гепатобилиарной системой. В первые 5 сутки после введения екскретуеться лишь 20-32 % дозы(6-11 % с мочой и 13-25 % с калом). С мочой 65 % митоксантрону выводится в неизмененном виде, а 35 % - преимущественно в виде двух неактивных метаболитив и их глюкуронидних конъюгатив. Приблизительно две трети от их количества екскретуеться в первые сутки.

Процесс элиминации митоксантрону медленный, средний период полувыведения представляет 12 сутки(диапазон 5-18 сутки). Концентрации митоксантрону в тканях удерживаются на стабильном уровне длительное время. Периоды полувыведения митоксантрону приблизительно одинаковы при одноразовом введении препарата каждые 3 недели и при введении 5 дни подряд каждые 3 недели.

Клинические характеристики

Показание

· Метастатический рак молочной железы;

· неходжкинска лимфома;

· острый миелоидний лейкоз(ГМЛ) у взрослых;

· в комбинированной терапии индукции ремиссии при бластному кризисе при лечении хронической миелоидной лейкемии;

· в комбинации с кортикостероидами для паллиативного(например, облегчение боли) лечения прогрессирующего гормон-резистентного рака предстательной железы;

· для лечения пациентов с высокой активностью рецидивирующего рассеянного склероза, который сопровождается быстрой потерей дееспособности, при невозможности применения альтернативных терапевтических средств.

Противопоказание

· Повышенная чувствительность к митоксантрону или к другим компонентам препарата.

· Применение митоксантрону противопоказано у женщин, которые кормят груддю.

· Мітоксантрон нельзя использовать в лечении рассеянного склероза у беременных женщин.

Особенные меры безопасности

Препарат следует применять в специализированном стационаре.

При работе с препаратом необходимо придерживаться общих правил безопасности при обращении с цитотоксическими веществами.

Необходимо пользоваться защитной одеждой(одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами и шапочками или комбинезонами).

Необходимо принимать меры для предотвращения попадания растворов митоксантрону на кожу, слизистые оболочки или в глаза. Если это все же случилось, пораженное место немедленно промывать большим количеством воды.

При отборе препарата из флакона его следует держать пробкой кверху, поскольку при контакте раствора митоксантрону с пробкой потенциально возможна его распыленность.

Беременному медицинскому персоналу нельзя работать с препаратом.

Рекомендуется такая процедура очистки поверхностей в случае попадания на них растворов митоксантрону. Готовят 50 % водный раствор свежей концентрированной хлорной извести(с содержимым активного хлора приблизительно 10-13 %). Можно использовать коммерческие средства любых известных производителей, которые содержат гипохлорит натрия или кальция. Полученным раствором хлорной извести смачивать кусок ткани и накладывать его на загрязненный участок. Разлитый раствор митоксантрону можно считать дезактивированным после полного исчезновения голубой расцветки. Потом участок промывать водой и протирать сухой тканью. Все эти манипуляции необходимо выполнять в защитной одежде.

Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, которые контактировали из митоксантроном при приготовлении и введении растворов для инфузий и уборке, необходимо уничтожать согласно утвержденной процедуре утилизации отходов цитотоксических веществ, желательно путем высокотемпературного сжигания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

При применении митоксантрону в сочетании с другими лекарственными средствами, которые подавляют функцию костного мозга, миелотоксичнисть митоксантрону та/або других препаратов может усиливаться.

При комбинированном применении митоксантрону и других потенциально кардиотоксичних лекарственных средств(например, других антрациклинив) риск кардиотоксичних эффектов растет.

Терапия ингибиторами топоизомерази II, в частности митоксантроном, в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами та/або лучевой терапией ассоциируется с ростом риска развития острого миелоидного лейкоза или миелодиспластичного синдрома.

Иммунизация в период лечения митоксантроном может быть неэффективной.

Особенности применения

Лечение митоксантроном следует проводить под контролем врача-онколога при наличии средств для клинического и лабораторного мониторинга состояния пациента под время и после лечения. При манипуляциях с препаратом необходимо сдерживаться правил работы с цитотоксическими веществами.

Мітоксантрон "ЕБЕВЕ" следует вводить медленно путем внутривенной инфузии. Мітоксантрон "Ебеве" не предназначен для подкожных, внутримышечных и артериальных инъекций. После введения препарата в артерию сообщалось о случаях местной/региональной невропатии, иногда необратимого характера.

Мітоксантрон "Ебеве" не следует применять интратекально. Сообщалось о развитии потом интратекальних инъекций невропатии и нейротоксичности со стороны центральной и периферической нервной системы. Упомянутые сообщения включали случаи эпилептических нападений, которые приводили к запятой и тяжелым неврологическим последствиям и параличу, который сопровождался дисфункцией кишечнику и мочевого пузыря.

Сердечная функция

Миокардиальная токсичность, которая проявляется в своей наиболее тяжелой форме -потенцийно необратимой и летальной застойной сердечной недостаточности(ЗСН), может возникнуть в ходе терапии с применением митоксантрону или через несколько месяцев или лет после прекращения лечения. Этот риск растет с увеличением совокупной дозы. Для пациентов с раком, которые получали совокупные дозы 140 мг/м2 площади тела в виде монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами, совокупный показатель вероятности развития клинической застойной сердечной недостаточности представлял 2,6 %. В сравнительных онкологических исследованиях общий совокупный показатель вероятности умеренного или серьезного уменьшения фракции выбросов левого желудочка(ФВЛШ) в этой дозе представлял 13 %.

Активное или латентное сердечно-сосудистое заболевание, предыдущее или сопутствующее применение лучевой терапии в области средостения/перикарда, предыдущее лечение другими антрациклинами или антрацендионами или использование других кардиотоксичних лекарственных средств может увеличить риск развития токсичных эффектов для сердца. Перед введением начальной дозы митоксантрону пациентам с раком рекомендуется оценка фракции выбросов левого желудочка(ФВЛШ) с помощью эхокардиографии или радиоизотопной вентрикулографии(MUGA). Во время лечения пациентов с раком следует тщательным образом контролировать сердечную функцию. Рекомендуется проводить оценку ФВЛШ через регулярные промежутки времени та/або в случае появления признаков или симптомов застойной сердечной недостаточности. Кардиотоксичность может возникнуть в любое время лечения митоксантроном, при этом риск растет с увеличением совокупной дозы. Токсичные эффекты для сердца при применении митоксантрону могут возникнуть в низшей совокупной дозе, независимо от присутствия факторов риска для сердца.

Через возможную опасность развития сердечных эффектов у пациентов, которые раньше получали даунорубицин или доксорубицин, соотношение пользу-риск следует определить к началу терапии с применением митоксантрону.

В одиночных случаях у пациентов, которые проходят курс лечения митоксантроном в связи с острым миелоидним лейкозом, может развиться острая застойная сердечная недостаточность.

Подобные сообщения также были получены относительно пациентов с рассеянным склерозом, которые получали митоксантрон. Кроме того у пациентов с рассеянным склерозом, которые проходят курс лечения митоксантроном, могут возникнуть функциональные сердечные изменения. Следовательно у таких пациентов рекомендуется оценка фракции выбросов левого желудочка(ФВЛШ) с помощью эхокардиографии или радиоизотопной вентрикулографии(MUGA) перед введением начальной дозы митоксантрону, к введению каждой дозы, а также в течение по меньшей мере 5 годы по завершению терапии. Кардиотоксичность может возникнуть в любое время лечения митоксантроном, при этом риск растет с увеличением совокупной дозы. Токсичные эффекты для сердца при применении митоксантрону могут возникнуть в низшей совокупной дозе, независимо от присутствия факторов риска для сердца. Обычно в течение жизни пациенты с рассеянным склерозом не должны получить совокупную дозу, больше 72 мг/м2 площади поверхности тела. Как правило, митоксантрон нельзя назначать пациентам с рассеянным склерозом из ФВЛШ < 50 % или клинически значимым уменьшением ФВЛШ.

Подавление функции костного мозга

Лечение с применением митоксантрону должно проводиться в условиях тщательного частого мониторинга гематологических и химических лабораторных показателей, а также непрерывного наблюдения за пациентами. Необходимо провести клинический анализ крови, включая тромбоциты, к введению начальной дозы митоксантрону, за 10 дни до введения, после введения и перед каждой следующей инфузией, а также в случае появления признаков и симптомов инфекции. Следует проинформировать пациентов о рисках, симптомах и признаках острого лейкоза и напомнить о необходимости обращение к врачу, если возникнут любые подобные симптомы.

У пациентов с плохим общим положением или тех, кто раньше получил курс химиотерапии та/або лучевой терапии, миелосупресия может иметь более тяжелый и длительный ход.

За исключением случаев лечения острого миелоидного лейкоза обычно не следует назначать митоксантрон пациентам с базовым количеством нейтрофилов менее 1500 клеток/мм3. С целью мониторинга подавления функции костного мозга, в первую очередь нейтропении, которая может иметь тяжелый ход и привести к инфекции, рекомендуется часто выполнять анализ клеток периферической крови у всех пациентов, которые получают митоксантрон.

Если митоксантрон используется в высоких дозах(> 14 мг/м2/д в течение 3 суток), например в лечении лейкоза, может возникнуть миелосупресия тяжелой степени.

Особенное внимание следует уделить обеспечению полного возобновления гематологической картины перед внедрением консолидационной терапии(если используется такое лечение) и применению тщательного мониторинга к пациентам в течение этого этапа лечения. В любой дозе митоксантрон может вызывать миелосупресию.

Вторичный острый миелоидний лейкоз и миелодиспластичний синдром

Применение ингибиторов топоизомерази ІІ, включая митоксантрону гидрохлорид, в виде монотерапии или в сочетании с другими противоопухолевыми средствами та/або лучевой терапией ассоциируется с возникновением острого миелоидного лейкоза(ГМЛ) или миелодиспластичного синдрома(МДС). Через риск развития вторичных злокачественных новообразований соотношения пользу-риск следует определить к началу терапии с применением митоксантрону.

Использование после лечения рассеянного склероза другими препаратами

Безопасность и эффективность митоксантрону после терапии с применением натализумабу, финголимоду, алемтузумабу, диметилфумарату или терифлуномиду не изучались.

Неметастатический рак молочной железы

При отсутствии надлежащих данных об эффективности в качестве составной части адъювантной терапии рака молочной железы и учитывая повышенный риск развития лейкоза, следует применять митоксантрон только для лечения метастатического рака молочной железы.

Инфекции

Пациенты, которые получают такие иммунодепрессанты, как митоксантрон, имеют сниженную иммунологическую реакцию на инфекции. Системные инфекции следует лечить одновременно с началом терапии с применением митоксантрону или непосредственно перед ней.

Вакцинация

Иммунизация живыми вирусными вакцинами(например, вакцинация против желтой лихорадки) повышает риск развития инфекции и других нежелательных реакций, таких как гангренозная вакциния и генерализуемая вакциния, у пациентов с иммунодефицитом, который наблюдается во время применения митоксантрону. Следовательно, не следует вводить живые вирусные вакцины в ходе лечения. Рекомендуется с осторожностью использовать живые вирусные вакцины по завершению химиотерапии и проводить вакцинацию не раньше, чем через 3 месяцы после последней дозы химиотерапии.

Контрацепция у мужчин и женщин

Мітоксантрон есть генотоксичним и считается потенциальным тератогеном для человека. Поэтому в ходе лечения мужчинам необходимо посоветовать не планировать рождения ребенка и использовать средства контрацепции во время терапии и по крайней мере через 6 месяцы по ее завершению. Женщины детородного возраста должны получить негативный результат теста на беременность к введению каждой дозы, а также использовать эффективные средства контрацепции во время терапии и по крайней мере через 4 месяцы по ее завершению.

Кормление груддю

Мітоксантрон оказывается в материнском молоке в течение одного месяца после введения последней дозы. Через возможность возникновения серьезных нежелательных реакций у младенцев кормления груддю при применении митоксантрону противопоказанное и должен быть прекращен к началу лечения.

Фертильность

Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о повышенном риске временной или постоянной аменореи.

Мутагенность и канцерогенность

Было установлено, что митоксантрон является мутагенным в тест-системах бактерий и млекопитающих, а также у крыс in vivo. Активное вещество было канцерогеном на экспериментальных моделях животных в дозах, ниже предложенной клинической дозы. Следовательно митоксантрон имеет канцерогенный потенциал в организме человека.

Синдром лизиса клеток опухоли

При лечении митоксантроном были зарегистрированные случаи синдрома лизиса клеток опухоли. Следует регулярно контролировать уровни мочевой кислоты, электролитов и мочевины.

Изменение цвета мочи и других тканей

Мітоксантрон может изменить цвет мочи на сине-зелений на срок до 24 часов после введения, потому следует предупредить пациентов о такой возможности. Кроме того, может наблюдаться голубая расцветка склеры глазного яблока, кожи и ногтей.

Содержимое натрия на флакон:

10 мг/5 мл: 0,739 ммоль(17,10 мг) натрию.

20 мг/10 мл: 1,478 ммоль(34,14 мг) натрию.

Следует взять этот факт к сведению при применении у пациентов, как придерживаются питания с уменьшенным содержимым натрия.

Препарат Мітоксантрон "Ебеве" есть физически и химически стабильным в течение 28 суток после первого открытия упаковки в случае хранения в морозильнике, холодильнику или при комнатной температуре в защищенном или не защищенном от света месте.

Растворы для инфузий с концентрацией митоксантрону 0,3 мг/мл и 0,5 мг/мл, приготовленные путем разведения препарата 0,9 % раствором натрия хлорида, есть физически и химически стабильными в течение 28 суток в случае хранения при температуре 2-8 °C в защищенном от света месте или при комнатной температуре(20-25°C) в защищенном или не защищенном от света месте.

Растворы для инфузий с концентрацией митоксантрону 0,3 мг/мл и 0,5 мг/мл, приготовленные путем разведения препарата 5 % раствором глюкозы, есть физически и химически стабильными в течение 28 суток в случае хранения при температуре 2-8 °C в защищенном от света месте и в течение 7 суток в случае хранения при комнатной температуре(20-25 °C) в защищенном или не защищенном от света месте.

С микробиологической точки зрения препарат следует применять сразу же после открытия упаковки, а раствор для инфузий - сразу же после приготовления. Если препарат или раствор для инфузий не использовали немедленно, по продолжительности и условиям их хранения должен следить медицинский персонал. Обычно время хранения не должно превышать 24 часы при комнатной температуре(20-25 °C), если только все манипуляции не выполняли в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Применение в период беременности или кормления груддю

Контрацепция у мужчин и женщин

Мітоксантрон есть генотоксичним и считается потенциальным тератогеном для человека. Поэтому в ходе лечения мужчинам необходимо посоветовать не планировать начинать ребенка и использовать средства контрацепции во время терапии и по крайней мере в течение 6 месяцев по ее завершению. Женщинам детородного возраста необходимо посоветовать избегать беременностей, к тому же они должны получить негативный результат теста на беременность к введению каждой дозы, а также использовать эффективные средства контрацепции во время терапии и по крайней мере через 4 месяцы по ее завершению.

Беременность

Даны относительно использования митоксантрону у беременных женщин очень ограничены. В исследованиях на животных в дозах ниже экспозицию у человека митоксантрон не продемонстрировал тератогенность, но вызывал репродуктивные токсичные эффекты. Мітоксантрон считается потенциальным тератогеном для человека через свой механизм действия и влияние на внутриутробное развитие, продемонстрированное родственными средствами. По этой причине использование митоксантрону противопоказано для лечения рассеянного склероза у беременных женщин. При применении для лечения за другими показаниями митоксантрон не следует назначать в период беременности, в частности, в течение первого триместру. В каждом отдельном случае следует взвесить пользу от терапии в сравнении с возможным риском для плода. Если это лекарственное средство используется в период беременности или если пациентка забеременела во время лечения митоксантроном, необходимо поинформировать пациентку о потенциальном риске для плода и обеспечить предоставление генетической консультации.

Кормление груддю

Мітоксантрон екскретуеться в материнское молоко и оказывается в нем в течение одного месяца после введения последней дозы. Через возможность возникновения серьезных нежелательных реакций у младенцев кормления груддю при применении митоксантрону противопоказанное и должен быть прекращен к началу лечения.

Фертильность

Женщины, которые получают лечение с применением митоксантрону, находятся в группе повышенного риска временной или постоянной аменореи, следовательно к началу терапии следует рассмотреть возможность консервирования половых клеток. Данных относительно влияния на фертильность мужчин нет, однако у животных наблюдались трубчатая атрофия яичек и уменьшения количеству сперматозоидов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Мітоксантрон имеет незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. После введения митоксантрону могут возникнуть спутывание сознания и усталость.

Способ применения и дозы

Лечение с применением митоксантрону должен проходить под надзором врача, который имеет опыт в использовании цитотоксических химиотерапевтических средств.

Метастатический рак молочной железы, неходжкинска лимфома:

Монотерапия:

Рекомендованная первичная доза митоксантрону в виде монотерапии представляет 14 мг/м2 площади поверхности тела путем разовой внутривенной инфузии, которую можно повторять каждую 21 сутки. При лечении пациентов со сниженными резервами костного мозга(например, в результате предыдущей химиотерапии или плохого общего положения) начальную дозу рекомендуется снизить до 12 мг/м2 или ниже.

Следующие дозы и время их введения определяют в зависимости от степени и длительности миелосупресии. При проведении следующих курсов терапии обычно можно повторить введение предыдущей дозы, если через 21 сутки количество лейкоцитов и тромбоцитов вернулись к нормальным уровням. В таблице ниже приведенные рекомендации из корректировки доз при лечении распространенного рака молочной железы и неходжкинской лимфомы, исходя из самого низкого количества лейкоцитов и тромбоцитов(какая обычно наблюдается приблизительно через 10 сутки после применения препарата).

Комбинированная терапия

Мітоксантрон применяется в рамках комбинированной терапии. При метастатическом раку молочной железы свою эффективность подтвердили комбинации митоксантрону с другими цитотоксиками, включая циклофосфамид и 5-фторурацил или метотрексат и митомицин C.

Кроме того, митоксантрон используется в разных комбинациях для лечения неходжкинской лимфомы, однако, теперь эти данные являются ограниченными, следовательно, конкретные схемы порекомендовать невозможно.

Применение митоксантрону в качестве составной части комбинированной терапии в начальной дозе от 7-8 до 10-12 мг/м2 в зависимости от комбинации и частоты использования подтвердило свою эффективность.

При применении митоксантрону в комбинации с другими миелосупрессивными средствами следует уменьшить его начальную дозу на 2-4 мг/м2 поверхности тела сравнительно с рекомендованной дозой при монотерапии. Как указано в таблице выше, следующие дозы зависят от степени и длительности миелосупресии.

Острый миелоидний лейкоз

Монотерапия при рецидиве.

Рекомендованная доза для индуктирования ремиссии представляет 12 мг/м2 площади поверхности тела путем разовой внутривенной дозы ежедневно на протяжении пяти суток подряд(всего 60 мг/м2). В клинических исследованиях, в которых использовались дозы 12 мг/м2 ежедневно в течение 5 суток, пациенты достигли полной ремиссии после первого курса индуктирования.

Комбинированная терапия

Рекомендованная доза для индуктирования представляет 12 мг/м2 митоксантрону ежедневно в дни 1-3 путем внутривенной инфузии и 100 мг/м2 цитарабину в течение 7 суток путем непрерывной 24-часовой инфузии в дни 1-7.

Большинство случаев полной ремиссии были зарегистрированы после начального курса индукционной терапии. В случае неполного противолейкозного ответа можно начать второй курс индуктирования с применением митоксантрону на протяжении 2 суток и цитарабину на протяжении 5 суток, используя те же ежедневные ровные дозирования. Если во время первого курса индуктирования наблюдается тяжелая или опасная для жизни негематологическая токсичность, следует отложить второй курс индуктирования к исчезновению токсичных эффектов.

Консолидационная терапия, которая использовалась в двух больших рандомизированных многоцентровых исследованиях, включала митоксантрон в дозе 12 мг/м2 путем внутривенной инфузии ежедневно в дни 1 и 2 и цитарабин в дозе 100 мг/м2 в течение 5 суток путем непрерывной 24-часовой инфузии в дни 1-5. Первый курс длился приблизительно 6 недели после последнего курса индуктирования, второй - обычно 4 недели после первого.

Разовый курс митоксантрону в дозе 6 мг/м2 путем внутривенной струйной инфузии, етопозиду в дозе 80 мг/м2 внутривенно в течение 1 часа и цитарабину(Ara - C) в дозе 1 г/м2 внутривенно в течение 6 часов ежедневно на протяжении 6 суток(MEC) продемонстрировал противолейкозную активность в качестве спасительного лечения по поводу рефрактерного ГМЛ.

Лечение бластной кризиса при(хроническому) миелоидному лейкозе

Применение разовой дозы при рецидиве.

Рекомендованная доза при рецидиве представляет от 10 до 12 мг/м2 площади поверхности тела путем разовой внутривенной дозы ежедневно на протяжении пяти суток подряд(всего 50-60 мг/м2).

Распространенный кастраційно-резистентний рак предстательной железы

По данным двух испытаний применения схемы митоксантрон плюс кортикостероиды в сравнении с применением кортикостероидов в виде монотерапии рекомендованная доза митоксантрону представляет от 12 до 14 мг/м2 путем короткой внутривенной инфузии каждую 21 сутки в комбинации с низкими пероральными дозами кортикостероидов.

Для пациентов с раком, которые получают совокупные дозы 140 мг/м2 как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами, совокупный показатель вероятности развития клинической застойной сердечной недостаточности представляет 2,6 %. По этой причине пациенты должны находиться под мониторингом на предмет появления признаков токсичных эффектов для сердца и проходить опрос относительно симптомов сердечной недостаточности к началу и в ходе лечения.

Рассеянный склероз

Лечение с применением митоксантрону необходимо проводить под надзором врача, который имеет опыт в использовании цитотоксических химиотерапевтических средств для лечения рассеянного склероза.

Такое лечение следует назначать после оценивания соотношения польза-риск, особенно в контексте гематологических и сердечных рисков.

Не следует начинать лечения у пациентов, которые раньше получали митоксантрон.

Рекомендованная доза митоксантрону обычно представляет 12 мг/м2 площади поверхности тела в виде короткой(приблизительно 5-15 минуты) внутривенной инфузии, которую можно повторять каждые 1-3 месяцы. Максимальная совокупная доза, полученная в течение жизни, не должна превышать 72 мг/м2.

Если митоксантрон применяют повторно, корректировка дозы должна основываться на степени и длительности подавления функции костного мозга.

Лейкоцитарная формула в течение 21 суток после инфузии митоксантрону

Признаки и симптомы инфекции и лейкоцитарная формула 3-й степени за классификацией ВОЗ : следующая доза должна представлять 10 мг/м².

Признаки и симптомы инфекции и лейкоцитарная формула 4-й степени за ВОЗ: следующая доза должна представлять 8 мг/м².

Лейкоцитарная формула за 7 сутки до инфузии митоксантрону

Признаки и симптомы инфекции и лейкоцитарная формула 1-й степени за ВОЗ: следующая доза должна представлять 9 мг/м²

Признаки и симптомы инфекции и лейкоцитарная формула 2-й степени за ВОЗ: следующая доза должна представлять 6 мг/м²

Признаки и симптомы инфекции и лейкоцитарная формула 3-4-й степени за ВОЗ: прекращение лечения.

В случае возникновения негематологических токсичных эффектов 2-3 степени за классификацией ВОЗ следующая доза должна представлять 10 мг/м², в случае возникновения негематологических токсичных эффектов 4-й степени лечения следует прекратить.

Особенные популяции

Люди преклонных лет

Учитывая повышенную частоту ухудшения функции печенки или почек или сердечной функции и сопутствующих заболеваний или одновременного лечения другими лекарственными средствами, в большинстве случаев применение средства у пациентов преклонных лет следует начинать с нижнего края диапазона дозирования.

Нарушение функции почек

Безопасность митоксантрону у пациентов с нарушением функции почек не установлена. Мітоксантрон следует применять с осторожностью.

Нарушение функции печенки

Безопасность митоксантрону у пациентов с печеночной недостаточностью не установлена. Пациенты с нарушением функции печенки могут нуждаться корректировки дозы, поскольку клиренс митоксантрону уменьшается в результате нарушения функции печенки. Сегодня нет надлежащих данных, чтобы предоставить рекомендации относительно корректировки доз. Результаты лабораторных измерений не могут быть предикторами клиренсу активного вещества и корректировки дозы.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность у детей не установлена. Соответствующий опыт применения митоксантрону в педиатрической популяции отсутствует.

Способ применения

Только для внутривенного введения. Мітоксантрон "ЕБЕВЕ" следует медленно вводить путем внутривенной инфузии изотонического физраствора или 5 %-го раствора глюкозы через промежутки в по меньшей мере 3-5 минуты. Желательно ввести трубку в большую вену. За возможности необходимо избегать вен над суставами или в конечностях с нарушенным оттоком венозной крови или лимфы.

Кроме того, Мітоксантрон "ЕБЕВЕ" следует вводить в виде короткой инфузии(от 15 до 30 минут) после разведения в 50-100 мл изотонического физраствора или 5 %-го раствора глюкозы.

Нельзя вводить Мітоксантрон "ЕБЕВЕ" подкожно, внутримышечно или внутриартериальный. В случае появления екстравазации во время введения может случиться серьезное местное повреждение тканей. Кроме того, нельзя вводить лекарственное средство путем интратекальной инъекции.

В случае появления любых признаков или симптомов екстравазации, включая печиння, боль, зуд, эритему, отек, синюю расцветку или язву, следует немедленно прекратить введение препарата.

Деть

Лечение детей с применением митоксантрону не рекомендуется. Безопасность и эффективность не установлена.

Передозировка

Не существует специфического антидота для митоксантрону. Были зарегистрированные ситуации случайной передозировки. Четыре пациента, которые получали дозы от 140 до 180 мг/м2 путем разовой струйной инъекции, умерли в результате тяжелой лейкопении с инфекцией. В течение длительных периодов тяжелой миелосупресии могут понадобиться гематологическая поддержка и антимикробная терапия.

Хотя применение средства у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не исследовалось, митоксантрон в значительной степени связывается с тканями, следовательно маловероятно, что терапевтический эффект или токсичность будут уменьшены применениям перитонеального диализа или гемодиализа.

В зависимости от дозы и физического состояния пациента могут наблюдаться гематологические, желудочно-кишечные, печеночные и почечные токсичные эффекты. В случаях передозировки необходимо тщательным образом контролировать состояние пациентов. Лечение должно быть симптоматическим и пидтримуючим.

Побочные реакции

Наиболее серьезными побочными эффектами лечения митоксантроном является миокардиальная токсичность и миелосупресия. Самые распространенные побочные эффекты лечения митоксантроном(что наблюдаются больше чем в 1 пациента с 10) включают анемию, лейкопению, нейтропению, инфекции, аменорею, аллопецию, тошноту и рвоту.

Перечень нежелательных реакций в виде таблицы

Таблица, нижеприведенная, основана на данных из безопасности, полученных из клинических испытаний и спонтанных сообщений при применении для лечения рака, и из клинических испытаний, исследований писляреестрацийной безопасности и спонтанных сообщений относительно пациентов, которые получают лечение по поводу рассеянного склероза. Нежелательные реакции сгруппированы за частотой согласно таким условным обозначениям: очень распространены(≥ 1/10), распространенные(≥ 1/100 - < 1/10), нераспространенные(≥ 1/1,000 - < 1/100), редко распространенные(≥ 1/10,000 - < 1/1,000), одиночные(< 1/10,000) и частота неизвестна(частоту неможно установить по имеющимся данным).

Эффекты общего характера и местные реакции.

Распространенные. Утомляемость, отеки.

Нераспространенные. Аллергические реакции(в частности екзантема, одышка, артериальная гипотензия, анафилактические/анафилактоидни реакции), слабость, лихорадка.

Редко распространены. Местные реакции в месте екстравазации(эритема, отек, боль, ощущение печиння, расцветки кожи в голубой цвет, некроз); флебит, изменения массы тела, слабость.

Одиночные. Анафилактический шок.

Инфекции и инвазия.

Частота неизвестна. Оппортунистичные инфекции, життевонебезпечни инфекии, инфекции кожи, иммуносупрессия.

Травмы, отравления и осложнения процедур.

Частота неизвестна. Пятна голубого цвета.

Описание избранных нежелательных реакций

Миокардиальная токсичность, которая проявляется в своей наиболее тяжелой форме, - потенциально необратимой и латальний застойной сердечной недостаточности(ЗСН), может возникнуть в ходе терапии с применением митоксантрону или через несколько месяцев или лет после прекращения лечения. Этот риск растет с увеличением совокупной дозы. В клинических испытаниях для пациентов с раком, которые получали совокупные дозы 140 мг/м2 в виде монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами, совокупный показатель вероятности развития клинической застойной сердечной недостаточности представлял 2,6 %.

Мієлосупресія есть дозолимитуючим нежелательным эффектом митоксантрону. Наиболее выраженная и длительная миелосупресия наблюдается у пациентов, которые раньше получали химиотерапию или лучевую терапию. В клиническом испытании на пациентах с острым лейкозом значительная миелосупресия наблюдалась у всех пациентов, которые получали митоксантрон. Среди 80 зарегистрированных пациентов медианные значения самого низкого количества лейкоцитов в крови и количестве тромбоцитов представляли 400/мкл(4-й степени за ВОЗ) и 9500/мкл(4 степени за ВОЗ) соответственно. При остром лейкозе трудно оценить гематологическую токсичность, поскольку значения обычных показателей подавления функции костного мозга, такие как количество лейкоцитов и тромбоцитов, были искажены через замену костного мозга из лейкозных клеток.

Пациенты с рассеянным склерозом

Гематологическая токсичность

Нейтропения может возникнуть после любого введения средства. Обычно такая нейтропения имеет временный характер, при этом самое низкое количество лейкоцитов наблюдается на 10-й день после инфузии, а нормализация этого показателя происходит ко дню 20. Кроме того, может развиться обратная тромбоцитопения. Необходимо регулярно проверять гематологические показатели.

Были полученные сообщения о летальных случаях острого миелоидного лейкоза(ГМЛ).

Кардиотоксичность

Были зарегистрированные случаи отклонения в результатах ЭКГ. Также были отмеченные случаи застойной сердечной недостаточности со значением фракции выбросов левого желудочка(ФВЛШ) < 50 %.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Не нуждается специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Не допускается смешивания митоксантрону с гепарином в одном инфузионном флаконе, поскольку при этом может образовываться осадок.

Мітоксантрон "Ебеве" не следует смешивать с другими лекарственными препаратами в одном инфузионном флаконе.

Упаковка

По 5 мл(10 мг) или 10 мл(20 мг) в флаконе; по 1 флакону вместе с инструкцией для медицинского приложения в коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрия.