Доцетаксел "Ебеве"

Инструкция по применению

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЕБЕВЕ"

(DOCETAXEL «EBEWE»)

Состав

действующее вещество: docetaxel;

1 мл концентрата содержит 10 мг доцетакселу;

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводна, макрогол 300, полисорбат 80, этанол 96 %.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или бледно-желтого цвета раствор.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты естественного происхождения. Таксани. Код ATХ L01C D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Доцетаксел - антинеопластическое средство, механизм действия которого заключается в стимулировании сбора тубулина в стабильные микротрубочки и притеснении их распада, который приводит к существенному снижению концентрации свободного тубулина. При связывании доцетакселу с микротрубочками количество протофиламентив не изменяется.

Установлено, что доцетаксел in vitro разрушает микротубулярну сетку в клетках, которая необходима для осуществления жизненно важных клеточных функций на стадиях митозу и интерфазы.

Фармакодинамічна действие. Доцетаксел проявляет цитотоксическое действие in vitro по отношению к разным клеточным линиям опухолей человека и мышей или крыс и в клоногенных исследованиях по отношению к только что удаленным опухолям человека. Доцетаксел создает высокие внутриклеточные концентрации и хранится в клетках в течение длительного времени. Kpiм того, доцетаксел является активным относительно некоторых, хотя и не всех, клеточных линий, которые продуцируют в избыточном количестве
р-глікопротеїн, что кодируется геном множественной резистентности. In vivo доцетаксел, независимо от схемы применения, проявляет широкий спектр противоопухолевой активности по отношению к распространенным опухолям мышей и перевитым опухолям человека.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Фармакокинетику доцетакселу изучали в ходе исследований фазы И у больных раком после введения 20-115 мг/м2 препарата. Кинетический профиль доцетакселу не зависит от дозы и отвечает трехкамерной фармакокинетичний модели с периодом полувыведения для α-, β- и γ- фаз на уровне 4 минут, 36 минуты и 11,1 часы соответственно. Последняя фаза частично предопределена относительно медленным высвобождением доцетакселу из периферической камеры.

Распределение. После введения дозы 100 мг/м2 путем инфузии длительностью 1 час средний пиковый уровень препарата в плазме крови представляет 3,7 мкг/мл с показателем AUC 4,6 год∙мкг/мл. Средние значения общего клиренса и равновесные объем распределения представляют 21 л/год/м2 и 113 л соответственно. Между индивидуальные отличия общего клиренса достигали приблизительно 50 %. Доцетаксел связывается с белками плазмы больше чем на 95 %.

Выведение. У трех пациентов, больных раком, проводили исследование с применением меченого 14С доцетакселу. На протяжении 7 дней доцетаксел выводился с мочой и калом потом окиснювального метаболизму трет-бутилової эфирной группы с участием цитохрома Р450, экскреция с мочой и калом представляла соответственно 6 % и 75 % от введенной радиоактивной дозы. Приблизительно 80 % радиоактивности, которая оказывалась в калении, выводилась в течение первых 48 часы в виде одного основного неактивного метаболиту, трех незначительных неактивных метаболитив и неизмененного препарата в очень низком количестве.

Особенные группы пациентов.

Возраст и пол. Был проведен популяционный фармакокинетичний анализ с применением доцетакселу в 577 пациентов.

Фармакокінетичні параметры, что проходили оценку, были очень подобными полученным по результатам исследований фазы І. Фармакокинетика доцетакселу не изменялась в зависимости от возраста или пола пациента.

Печеночная недостаточность. У небольшого количества пациентов(n=3D23) с биохимическими показателями, которые свидетельствовали о небольшом или умеренном нарушении функции печенки(активность АЛТ и АСТ в 1,5 раза и больше превышала верхний предел нормы, а активность щелочной фосфатазы - в 2,5 раза и больше), общий клиренс снизился в среднем на 27 %.

Задержка жидкости в организме. Клиренс доцетакселу не изменялся у пациентов со слабой или умеренной задержкой жидкости в организме. Даны относительно больных с тяжелой задержкой жидкости отсутствуют.

Комбинированная терапия.

Доксорубицин. При комбинированном применении доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицину и уровень доксорубицинолу(метаболит доксорубицину) в плазме крови. Не отмечено никаких изменений фармакокинетики доцетакселу, доксорубицину и циклофосфамиду при их одновременном приложении.

Капецитабін. В исследовании фазы И из оценки влияния капецитабину на фармакокинетику доцетакселу и наоборот не было выявлено ни одного влияния капецитабину на фармакокинетику доцетакселу(Cmax и AUC) и ни одного влияния доцетакселу на фармакокинетику соответствующего метаболиту капецитабину 5 '- DFUR.

Цисплатин. Клиренс доцетакселу на фоне комбинированной терапии с применением цисплатину был аналогичным клиренсу при монотерапии. В случае введения через короткое время после инфузии доцетакселу, цисплатин имеет такой же фармакокинетичний профиль, как и при применении его самостоятельно.

Цисплатин и 5-фторурацил. При применении 12 пациентам с солидными опухолями комбинации доцетакселу, цисплатину и 5-фторурацилу не отмечено никаких изменений фармакокинетики каждого лекарственного средства отдельно.

Преднизон и преднизолон. Влияние преднизону на фармакокинетику доцетакселу, что вводился с проведением стандартной премедикации дексаметазоном, изучали у 42 пациентов.

Преднизон. Не отмечено ни одного влияния преднизону на фармакокинетику доцетакселу.

Клинические характеристики

Показание

Рак молочной железы.

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЕБЕВЕ" в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом назначают для адъювантной терапии пациентов из

· операбельным раком молочной железы с поражением лимфатических узлов;

· операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов.

Среди пациентов с операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов адъювантную терапию следует проводить только тем больным, которые могут получать химиотерапию в соответствии с принятыми международными критериями для проведения первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЕБЕВЕ" в комбинации из доксорубицином назначать для лечения пациентов из мисцевопоширеним или метастатическим раком молочной железы, которые раньше не получали цитотоксическую терапию по поводу этого заболевания.

Монотерапию ДОЦЕТАКСЕЛОМ "ЕБЕВЕ" назначать для лечения пациентов из мисцевопоширеним или метастатическим раком молочной железы, в которых цитотоксическая терапия оказалась неэффективной. Предыдущая химиотерапия должна включать применение антрациклину или алкилуючего препарату.

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЕБЕВЕ" в комбинации из трастузумабом назначать для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы, в которых наблюдается повышенная экспрессия HER2 опухолевыми клетками и которые раньше не получали химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЕБЕВЕ" в комбинации из капецитабином назначать для лечения больных из мисцевопоширеним или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической химиотерапии. Предыдущая терапия должна включать антрациклин.

Немелкоклеточный рак легких.

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЕБЕВЕ" назначать для лечения пациентов из мисцевопоширеним или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной предыдущей химиотерапии.

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЕБЕВЕ" в комбинации из цисплатином показан для лечения пациентов с неоперабельным мисцевопоширеним или метастатическим немелкоклеточным раком легких, которые раньше не получали химиотерапию по поводу отмеченного заболевания.

Рак предстательной железы.

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЕБЕВЕ" в комбинации из преднизоном или преднизолоном показан для лечения пациентов из гормонорезистентним метастатическим раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка.

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЕБЕВЕ" в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом назначать для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой пищеводно-желудочного соединения, которые раньше не получали химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

Рак председателя и шеи.

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЕБЕВЕ" в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом показан для индукционной терапии больных на мисцевопрогресуючу сквамозно-клеточную карциному председателя и шеи.

Противопоказание

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Начальный уровень нейтрофилов < 1500 клетки/мм3. Период беременности или кормления груддю. Тяжелые нарушения функции печенки(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения"). Необходимо учитывать противопоказание к другим лекарственным средствам, которые применяются в комбинации из доцетакселом.

Особенные меры безопасности

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЕБЕВЕ" относится к антинеопластическим препаратам и, как и любой другое потенциально токсичное средство, требует соблюдения мер безопасности при обращении с ним и приготовлении растворов с препаратом ДОЦЕТАКСЕЛ "ЕБЕВЕ". При работе с препаратом рекомендованное использование защитных перчаток.

Если концентрат ДОЦЕТАКСЕЛ "ЕБЕВЕ" или его раствор для инфузий попал на кожу, нужно немедленно и тщательным образом смыть его водой с мылом. Если концентрат ДОЦЕТАКСЕЛ "ЕБЕВЕ" или его раствор для инфузий попал на слизистые оболочки, нужно немедленно и тщательным образом смыть его водой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

В исследованиях in vitro было выявлено, что метаболизм доцетакселу может изменяться при одновременном применении препаратов, которые индуктируют цитохром Р450-3А, подавляют его или метаболизуються под его действием(при этом может происходить конкурентное ингибування ферменту), таких как циклоспорин, терфенадин, тролеандомицин, кетоконазол и эритромицин. Через возможность существенных медикаментозных взаимодействий необходимо с осторожностью назначать пациентам эти лекарственные средства в виде сопутствующей терапии.

При назначении препарата в комбинации с ингибиторами CYP3A4 в результате сниженного метаболизма может расти частота побочных реакций, вызванных доцетакселом. Если невозможно избежать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4(кетоконазолу, итраконазолу, кларитромицину, индинавиру, нефазодону, нелфинавиру, ритонавиру, саквинавиру, телитромицину и вориконазолу), должен быть обеспечен пристальный клинический надзор по состоянию пациентов и, возможно, целесообразно провести коррекцию дозы доцетакселу во время терапии мощным ингибитором CYP3A4. Как показало фармакокинетичне исследование с участием 7 пациенты, сопутствующее применение доцетакселу с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к значительному снижению клиренса доцетакселу(на 49 %), рекомендуется взвесить целесообразность снижения дозы доцетакселу на 50 %, если пациенты нуждаются одновременного применения мощного ингибитора CYP3A4, например азольних противогрибковых препаратов, ритонавиру и некоторых макролидов(кларитромицину, телитромицину).

Фармакокинетику доцетакселу при одновременном назначении из преднизоном изучали у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизуеться под действием CYP3A4, а преднизон, как известно, индуктирует CYP3A4. Статистически значимого влияния преднизону на фармакокинетику доцетакселу не отмечено.

Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови(> 95 %). Хотя возможны in vivo взаимодействия доцетакселу с сопутствующими препаратами формально не исследовали, при изучении in vitro взаимодействия с лекарственными средствами, которые имеют высокий уровень связывания с белками плазмы, такими как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрию вальпроат, не ухудшали связывания доцетакселу с белками плазмы. Кроме того, не ухудшает связывание доцетакселу с белками плазмы и дексаметазон. Доцетаксел не влияет на связывание с белками плазмы дигитоксина.

Фармакокинетика доцетакселу, доксорубицину и циклофосфамиду не изменялась при одновременном назначении этих препаратов. Ограниченные даны, полученные в ходе одного неконтролируемого исследования, позволяют допустить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При применении в комбинации из доцетакселом клиренс карбоплатину почти на
50 % превышал показатели, отмеченные раньше на фоне монотерапии карбоплатином.

Особенности применения

При лечении рака молочной железы и немелкоклеточного рака легких премедикация с помощью перорального кортикостероиду, такого как дексаметазон 16 мг на сутки(по 8 мг дважды на день) в течение 3 дней, начиная за 1 сутки до введения доцетакселу, может уменьшить частоту развития и выраженность задержки жидкости в организме и реакций гиперчувствительности. При лечении рака предстательной железы премедикация заключается в пероральном применении дексаметазона в дозе 8 мг за 12 часы, 3 часы и 1 час к началу инфузии доцетакселу.

Гематологические изменения при применении препарата. Самая частая побочная реакция при лечении доцетакселом ̶ нейтропения. Самые низкие уровни нейтрофилов наблюдались в среднем на 7-й день лечения, но время достижения пика нейтропении могло быть короче у пациентов, которые раньше испытывали неоднократные курсы противоопухолевой терапии. У всех больных, которые получают доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг данных клинического анализа крови. Повторный курс лечения доцетакселом проводить только после того, как количество нейтрофилов по завершению предыдущего цикла возобновится до ≥1500 клеток/мм3.

При развитии тяжелой нейтропении(<500 клетки/мм3 в течение 7днів или дольше) на протяжении курса терапии доцетакселом рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующих курсах терапии или применять соответствующее симптоматическое лечение.

При лечении доцетакселом в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом(TCF), у пациентов, которые получали профилактически Г-КСФ, отмечена низшая частота развития фебрильной нейтропении и нейтропенических инфекций. Больным, которые лечатся TCF, следует применять Г-КСФ с профилактической целью для снижения риска возникновения усложненной нейтропении(фебрильна нейтропения, длительная нейтропения или нейтропенические инфекции). Необходимо обеспечить тщательный надзор за пациентами, которые получают Г-КСФ.

У пациентов, которые получали лечение доцетакселом в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом(TAC), фебрильна нейтропения та/або нейтропеническая инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. У пациентов, которые получают адъювантную терапию TAC по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ для снижения риска усложненной нейтропении(фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенической инфекции). Пациенты, которые получают лечение по схеме TAC, должны находиться под пристальным надзором(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции").

Реакции гиперчувствительности. Необходимо тщательным образом контролировать состояние пациентов относительно возможных реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузий. Реакции гиперчувствительности могут развиваться уже в первые минуты после начала инфузии доцетакселу, потому следует иметь в наличии необходимые средства для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Реакции гиперчувствительности с незначительными симптомами, такими как покраснение или локализованные кожные реакции, не нуждаются прерывания терапии. Однако тяжелые реакции, например, выражена артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализуемое высыпание/эритема, нуждаются немедленного прекращения введения доцетакселу и проведение соответствующей терапии. Пациентам, которые перенесли тяжелую реакцию гиперчувствительности, повторное применение доцетакселу не показано.

Реакции со стороны кожи. Наблюдались случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей(на ладонях и подошвах), которая сопровождалась отеком и дальнейшим лущением эпителия. Сообщалось также о случаях возникновения тяжелых симптомов, таких как кожные высыпания со следующим лущением эпителия, которые предопределяли необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата.

Задержка жидкости в организме. Пациенты с тяжелой задержкой жидкости в организме, в частности с плевральным потовыделением, перикадриальним потовыделением и асцитом, должны находиться под пристальным надзором.

Респираторные расстройства. Сообщалось о случаях развития острого респираторного дистрес-синдрому, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициальной болезни легких, легочного фиброза и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, которые получали сопутствующую лучевую терапию, отмечались случаи развития лучевого пневмонита.

При появлении новых или усилении уже существующих легочных симптомов необходимо обеспечить тщательный надзор по состоянию пациентов, провести неотложное обследование и надлежащее лечение. Рекомендуется прекратить терапию доцетакселом к постановке диагноза. Раннее применение средств симптоматической терапии может улучшить состояние пациента. Следует тщательным образом оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациенты, в которых на фоне монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2 определяются сывороточные уровни трансаминаз(АЛТ та/або АСТ), что в свыше 1,5 раз превышают верхний предел нормы, и уровни щелочной фосфатазы, что в свыше 2,5 раз превышают верхний предел нормы, имеют высший риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальные последствия в результате токсичного действия препарата, в том числе сепсис и желудочно-кишечные кровотечения, которые могут быть летальными, фебрильна нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В связи с этим рекомендованная доза доцетакселу для пациентов с повышенными показателями функциональных проб печенки представляет 75 мг/м2; печеночные пробы необходимо проводить перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии.

Для пациентов, в которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина сверх верхнего предела нормы та/або показателей АЛТ и АСТ превышают в свыше 3,5 раз верхний предел нормы, которая сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы больше чем в 6 разы сравнительно с высшим пределом нормы, ни одно уменьшение дозы не рекомендуется, не следует применять, если нет крайней необходимости.

Сообщалось, что при применении препарата в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом для лечения пациентов с аденокарциномой желудка, из базового клинического исследования были исключенные пациенты с показателями АЛТ та/або АСТ, что в 1,5 разы превышали верхний предел нормы в сочетании с увеличенными уровнями щелочной фосфатазы(превышение верхнего предела нормы в 2,5 разы) и билирубина; соответственно, для таких пациентов уменьшения дозы доцетакселу не может быть рекомендованное, и препарат вообще не следует применять для этой категории больных, если нет крайней необходимости. Данных о применении доцетакселу в комбинированной терапии при других показаниях у больных с нарушением функции печенки нет.

Пациенты с почечной недостаточностью. Даны о применении доцетакселу пациентам с тяжелой почечной недостаточностью отсутствуют.

Нервная система. Развитие серьезных периферических нейротоксичных явлений требует уменьшения дозы препарату(см. раздел "Способ применения и дозы").

Кардіотоксична действие. У пациентов, которые получали доцетаксел в комбинации из трастузумабом, особенно если в предыдущем курсе химиотерапии применяли антрациклини(доксорубицин или епирубицин), наблюдались случаи развития сердечной недостаточности. Такая сердечная недостаточность могла быть умеренной или тяжелой и ассоциировалась с высоким риском летального следствия.

Если планируется применение доцетакселу в комбинации из трастузумабом, следует к началу терапии оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца(например, каждые три месяца), которое поможет выявить пациентов, в которых может розвитися кардиальная дисфункция. Более детальная информация содержится в инструкции для медицинского применения трастузумабу.

Расстройства со стороны глаз. У пациентов, которые получали доцетаксел, наблюдались случаи кистоподобного отека макулы(КНМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо сделать неотложное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования КНМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение(см. раздел "Побочные реакции").

Другие предостережения. В течение всего периода лечения(как для мужчин, так и для женщин) и на протяжении по крайней мере 6 месяцы после его прекращения(лишь для мужчин) нужно применять методы контрацепции(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Следует избегать одновременного применения доцетакселу с мощными ингибиторами СYP3A4(кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол).

Дополнительные предостережения относительно применения препарата для адъювантной терапии рака молочной железы.

Усложненная нейтропения. Для пациентов, которые имеют усложненную нейтропению(длительную нейтропению, фебрильну нейтропению или инфекции), следует рассмотреть возможность применения Г-КСФ и снижение дозы доцетакселу.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Такие ранние симптомы как боль в животе и чувствительность или болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея,(на фоне нейтропении или без нее) могут быть первыми проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.

Застойная сердечная недостаточность. Следует наблюдать по состоянию пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности во время лечения и в ходе дальнейшего наблюдения. Было показано, что у пациентов, которые получают терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН(см. разделы "Побочные реакции" и "Фармакодинамічні свойства").

Лейкемия. Риск отсроченного появления миелодисплазии или миелолейкоза у пациентов, которые лечились комбинацией доцетакселу, доксорубицину и циклофосфамиду(TAC), предопределяет необходимость проведения контроля гематологических показателей в ходе дальнейшего наблюдения.

Пациенты с метастазами ≥ 4 лимфатических узлов. Поскольку преимущества, которые наблюдались в пациентов с метастазами в 4 и больше лимфоузлы, не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости(БРВ) и общей выживаемости(ЗВ), в окончательном анализе не было в полной мере продемонстрировано позитивное соотношение "польза/риск" схемы терапии TAC у таких пациентов(см. раздел "Фармакодинамічні свойства").

Пациенты пожилого возраста. Даны о применении доцетакселу в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом лицам в возрасте от 70 лет отсутствуют.

Из 333 пациентов, которые получали доцетаксел каждые три недели в исследовании из изучения рака предстательной железы, 209 пациенты были в возрасте от 65 лет, а 68 пациенты были возрастом сверх
75 годы. Среди пациентов, которые получали доцетаксел каждые три недели, связанных с лечением изменения в ногтях у пациентов в возрасте от 65 лет регистрировали на ≥ 10 % чаще, чем у младших пациентов. Предопределенные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствия аппетита и периферических отеков возникали у пациентов в возрасте от 75 лет на ≥ 10 % чаще, чем у пациентов в возрасте до 65 лет.

Среди 300 пациентов(221 пациент в части исследования в рамках ІІІ фазы и 79 пациенты в части исследования в рамках ІІ фазы клинического изучения препарата), которые получали доцетаксел в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании из изучения рака желудка, 74 пациенты были в возрасте от 65 лет, а 4 пациенты - в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных эффектов у пациентов старшего возраста была выше, чем в младших. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥ 10 % чаще, чем у младших пациентов, возникали такие побочные эффекты(всех степеней проявления) : вялость, стоматит, нейтропеническая инфекция.

При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательный надзор за пациентами пожилого возраста.

Вспомогательные вещества. Это лекарственное средство содержит 27 % (массовая часть) этанолу(спирт), то есть в 160 мг(средняя доза) содержится 4100 мг спирта, что отвечает менее 100 мл пива.

Вредный для лиц, которые страдают на алкоголизм.

Этот факт необходимо учитывать беременным женщинам или женщинам, которые кормят груддю, детям и лицам, которые принадлежат к группам повышенного риска, как пациенты с заболеваниями печенки или больные эпилепсией.

Спирт, который содержится в этом лекарственном средстве, может изменять эффект других лекарственных средств.

Спирт, который содержится в этом лекарственном средстве, может негативно влиять на способность пациентов руководить автотранспортными средствами или управлять механизмами.

Срок пригодности после открытия флакона. 28 дни за температуры 2-8 °С и при комнатной температуре из обеспечения защиты от света и без такого обеспечения.

Срок пригодности после разведения. Раствор для инфузий доцетакселу является перенасыщенным и потому со временем может кристаллизоваться/образовывать осадок. Перед применением следует провести тщательный визуальный обзор инфузионного раствора на наличие осадка. В случае помутнения раствора для инфузии или при появлении осадка такой раствор необходимо утилизировать.

Химическая и физическая стабильность препарата во время использования была продемонстрирована в течение 4 часов при хранении за температуры 2-8 °C с защитой от света или за температуры ниже
25 °C в незащищенном от влияния света месте при разведении в 5 % растворе глюкозы или 0,9 % растворе натрия хлорида(0,3 мг/мл и 0,74 мг/мл).

С микробиологической точки зрения препарат должен быть использован немедленно. Если раствор не был использован сразу, пользователь несет ответственность за длительность и условия хранения препарата к его приложению.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность. Даны о применении доцетакселу в период беременности отсутствуют. В экспериментах на животных доцетаксел проявлял эмбриотоксическую и фетотоксичну действую; кроме этого, у крыс применение препарата вызывало снижение фертильности. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, доцетаксел при применении беременным женщинам может наносить вредное влияние на плод. В связи с этим доцетаксел не следует назначать в период беременности, кроме случаев наличия суровых показаний.

Женщинам репродуктивного возраста, которые принимают доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременностей и немедленно информировать личного врача в случае наступления беременности. В течение всего периода лечения следует пользоваться эффективными методами контрацепции.

Кормление груддю. Доцетаксел является веществом липофила, однако неизвестно, или проникает он в грудное молоко.

Следовательно, учитывая возможность развития побочных эффектов у младенцев, которые находятся на грудном кормлении, в течение курса лечения доцетакселом необходимо прекратить кормление груддю.

Фертильность. На протяжении всего периода лечения следует пользоваться эффективными средствами контрацепции.

В доклинических исследованиях доцетаксел проявлял генотоксичну действую и мог влиять на фертильность субъектов мужского пола. Поэтому мужчинам, которые получают доцетаксел, рекомендуется применять надлежащие средства контрацепции во время лечения и на протяжении 6 месяцев после его прекращения и обратиться за консультацией по поводу консервирования спермы перед лечением.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследований из изучения влияния препарата на способность руководить автотранспортными средствами и управлять механизмами не проводили. Спирт, который содержится в этом лекарственном средстве, может ухудшать способность пациентов руководить автотранспортом или работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Доцетаксел можно применять только в отделениях, которые специализируются на цитотоксической химиотерапии. Применения доцетакселу проводят исключительно под надзором врача, компетентного в проведении противоопухолевой химиотерапии.

Рекомендованные дозы. При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка и рака председателя и шеи в случае отсутствия противопоказаний возможное проведение премедикации, которая состоит из перорального приема кортикостероиду, такого как дексаметазон 16 мг на сутки(по 8 мг 2 разы на сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения доцетакселу. Для уменьшения риску гематологической токсичности можно профилактически применять Г-КСФ(гранулоцитарный колониестимулюючий фактор).

При лечении рака предстательной железы, учитывая сопутствующее применение преднизону или преднизолону, рекомендованная схема премедикации заключается в пероральном приеме дексаметазона в дозе 8 мг за 12 часы, 3 часы и 1 час к инфузии доцетакселу.

Доцетаксел вводить путем одинчасовой инфузии каждые 3 недели.

Рак молочной железы. При проведении адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без поражения лимфатических узлов рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2, которую следует вводить через 1 час потом доксорубицину в дозе 50 мг/м2 и циклофосфамиду в дозе 500 мг/м2 каждые 3 недели в течение 6 циклов(режим ТАС) (см. также п. "Корректировки доз во время лечения").

При лечении пациентов из мисцевопоширеним или метастатическим раком молочной железы рекомендованная доза доцетакселу представляет 100 мг/м2, что применяется как монотерапия. При проведении терапии первой линии доцетаксел 75 мг/м2 назначать в комбинации из доксорубицином(50 мг/м2).

Рекомендованная доза доцетакселу в комбинации из трастузумабом представляет 100 мг/м2 каждые 3 недели, при этом трастузумаб следует назначать еженедельно. В базовом исследовании начальную инфузию доцетакселу осуществляли следующих суток по получении пациентом первой дозы трастузумабу. Дальнейшие дозы доцетакселу вводили сразу по завершению инфузии трастузумабу при условии доброй переносимости пациентом предыдущей дозы трастузумабу. Особенности дозирования и способа назначения трастузумабу изложены в "Общей характеристике лекарственного средства" трастузумабу.

При применении препарата в комбинации из капецитабином рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2 каждые 3 недели, а капецитабину - 1250 мг/м2 2 разы на сутки(на протяжении 30 минут после еды) в течение 2 недель со следующим однонедельным интервалом. Особенность расчета дозы капецитабину в соответствии с площадью поверхности тела изложены в Общей характеристике лекарственного средства капецитабин.

Немелкоклеточный рак легких. У пациентов, которые раньше не получали химиотерапию и которые проходят лечение по поводу немелкоклеточного рака легких, рекомендован такой режим дозирования : доцетаксел в дозе 75 мг/м2, после чего сразу следует вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2 в течение
30-60 минуты. При проведении лечения после неэффективной предыдущей химиотерапии препаратами платины рекомендованная доза представляет 75 мг/м2, что применяется как монотерапия.

Рак предстательной железы. Рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2. При этом непрерывным курсом назначается также преднизон или преднизолон 5 мг дважды на день перорально(см. раздел "Фармакодинамічні свойства").

Аденокарцинома желудка. Рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2, что вводится путем инфузии длительностью 1 час со следующим применением цисплатину в дозе 75 мг/м2 в виде инфузии длительностью 1-3 часы(оба препарата назначать только в течение первого дня цикла), немедленно после окончания введения цисплатину применять 5-фторурацил в дозе
750 мг/м2 на сутки путем непрерывной 24-часовой инфузии в течение 5 дней. Этот цикл лечения повторять каждые 3 недели. Прицьому пациенты должны получить премедикацию антиеметичними средствами и надлежащую гидратацию перед введением цисплатину. Для уменьшения риску гематологической токсичности следует профилактически применять Г-КСФ(см. также п. "Корректировки доз во время лечения").

Рак председателя и шеи. Пациенты должны получить премедикацию антиеметичними средствами и надлежащую гидратацию(перед и после введения цисплатину). Для уменьшения риску гематологической токсичности можно профилактически применять Г-КСФ. В исследованиях ТАХ 323 и ТАХ 324 все пациенты из группы, где применяли доцетаксел, с целью профилактики получали антибиотики.

· Индукционная химиотерапия со следующей лучевой терапией(ТАХ 323).

При проведении индукционной химиотерапии неоперабельной мисцевопрогресуючеи сквамозно-клеточной карциномы председателя и шеи(CККГШ) рекомендуется применять доцетаксел в дозе
75 мг/м2 в виде инфузии длительностью 1 час со следующим введением цисплатину в дозе 75 мг/м2 инфузионный 1-3 часов; немедленно, после окончания введения цисплатину 5-фторурацилу в дозе
750 мг/м2 на сутки в течение 5 суток. Этот режим применять каждые 3 недели, в целом проводить 4 циклы.

После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию.

· Индукционная химиотерапия со следующей химиорадиотерапиею(ТАХ 324).

Для проведения индукционной терапии у пациентов из мисцевопрогресуючеи CККГШ(технически нерезектабельной, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосберегающего подхода) рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2, что вводится путем внутривенной инфузии длительностью 1 час, сразу после чего в 1-й день цикла следует назначать цисплатин в дозе 100 мг/м2 в виде инфузии длительностью от 30 минут до 3 часов, немедленно после окончания введения циспластину вводить 5-фторурацил в дозе 1000 мг/м2/сутки с помощью непрерывной инфузии на протяжении первого - четвертого дней.

В таком режиме эти препараты следует назначать каждые 3 недели в течение 5 циклов. После химиотерапии пациенты должны получить химиорадиотерапию.

Особенности коррекции доз цисплатину и 5-фторурацилу изложены в соответствующих Общих характеристиках соответствующего лекарственного средства.

Корректировка доз во время лечения.

Общие принципы. Доцетаксел назначать, если количество нейтрофилов ≥ 1500 клетки/мм3.

Если на фоне терапии доцетакселом или развивается фебрильна нейтропения, или количество нейтрофилов представляет < 500 клетки/мм3 в течение больше одной недели, или возникают острые тяжелые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи или тяжелая периферическая нейропатия во время терапии доцетакселом, дозу доцетакселу следует уменьшить из 100 мг/м2 до 75 мг/м2 та/або из 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Если у пациента наблюдаются подобные реакции на фоне приема дозы 60 мг/м2, лечение следует отменить.

Адъювантная терапия рака молочной железы. У пациентов, которые получают адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом(ТАС) по поводу рака молочной железы, следует рассмотреть возможность проведения первичной профилактики с применением Г-КСФ. Дозу доцетакселу необходимо уменьшить до 60 мг/м2 во всех следующих циклах у пациентов, которые имеют фебрильну нейтропению та/або нейтропеническую инфекцию. Пациентам, в которых развился стоматит ІІІ или ІV степени, дозу препарата необходимо уменьшить до 60 мг/м2.

В комбинации из цисплатином. Для пациентов, в которых во время предыдущего курса на фоне приема доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации из цисплатином и в которых самый низкий показатель количества тромбоцитов в течение предыдущего курса терапии представлял < 25000 клетки/мм3, для пациентов, в которых на фоне приема доцетакселу развилась фебрильна нейтропения или серьезные негематологические проявления токсичности препарата, дозу доцетакселу во время следующих курсов следует уменьшить до 65 мг/м2. Особенности корректировки доз цисплатину изложены в соответствующей инструкции для медицинского приложения.

В комбинации из капецитабином.

· Особенности коррекции дозы капецитабину изложены в соответствующей инструкции для медицинского применения капецитабин.

· Пациентам, в которых впервые возникли проявления токсичности ІІ степени, что хранятся на момент следующего лечения доцетакселом/капецитабином, необходимо отложить лечение к уменьшению симптомов токсичности к степени 0-И, после чего возобновить назначение в дозе, которая представляет 100 % начальной дозы препаратов.

· Пациентам, в которых в любое время в ходе цикла лечения во второй раз возникли проявления токсичности ІІ степени или впервые выявили проявления токсичности ІІІ степени в любой момент лечения, терапию следует прерывать к снижению симптомов токсичности к
0-И степени, после чего обновить лечение доцетакселом в дозе 55 мг/м2.

· При любых дальнейших проявлениях токсичности или появлении токсичности ІV степени терапию доцетакселом следует отменить.

Особенности коррекции доз трастузумабу изложены в соответствующей инструкции для медицинского применения трастузумаб.

В комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом. В случае, если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, невзирая на прием Г-КСФ, применимую дозу доцетакселу следует уменьшить из 75 мг/м2 до 60 мг/м2. При появлении следующих эпизодов усложненной нейтропении необходимо уменьшить дозу доцетакселу из 60 мг/м2 к
45 мг/м2. В случае тромбоцитопении ІV степени тяжести доза в доцетакселу следует уменьшить из 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Пациенты могут получать следующие курсы лечения доцетакселом только после возобновления показателей нейтрофилов до уровня > 1500 клетки/мм3 и тромбоциты до уровня
> 100000 клетки/мм3. Если упомянутые симптомы токсичности не исчезают, лечение доцетакселом следует отменить(см. раздел "Особенности применения").

Рекомендованные мероприятия относительно коррекции дозы химиопрепаратов у пациентов, которые принимают комбинацию доцетакселу, цисплатину и 5-фторурацилу(5-ФУ) :

Особенности коррекции доз цисплатину и 5-фторурацилу изложены в соответствующих инструкция для медицинского применения этих лекарственных средств.

В ходе базовых исследований у больных из СККГШ, в которых развивалась усложненная нейтропения(в том числе длительная нейтропения, фебрильна нейтропения или инфекционные заболевания), рекомендованное профилактическое применение Г-КСФ(например, из 6-и по 15-ое время цикла) во всех следующих циклах химиотерапии.

Особенные группы пациентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Согласно данным изучения фармакокинетики доцетакселу 100 мг/м2 в условиях монотерапии, больным с уровнем трансаминаз(АЛТ та/або АСТ), что в 1,5 разы превышает верхний предел нормы, и уровнем щелочной фосфатазы, что в 2,5 разы превышает верхний предел нормы, рекомендуется назначать дозу доцетакселу 75 мг/м2. У больных с повышенными показателями сывороточного билирубина та/або увеличением активности АЛТ и АСТ в > 3,5 разы выше нормы в сочетании с повышением уровня щелочной фосфатазы в больше чем 6 разы никакие рекомендации относительно уменьшения доз не рекомендуются, а терапию доцетакселом не следует проводить, кроме случаев наличия суровых показаний.

Сообщалось, что при применении препарата в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом для лечения пациентов с аденокарциномой желудка, из базового клинического исследования были исключенные пациенты с показателями АЛТ та/або АСТ, что в 1,5 разы превышали верхний предел нормы, в сочетании с увеличенными уровнями щелочной фосфатазы(превышение верхнего предела нормы в 2,5 разы) и билирубина; для таких пациентов никакие рекомендации относительно снижения дозы не предоставляются, а терапию доцетакселом не следует проводить, кроме случаев наличия суровых показаний. Даны относительно применения пациентам с печеночной недостаточностью комбинированной терапии из доцетакселом за другими показаниями отсутствуют.

Пациенты с почечной недостаточностью

Даны относительно применения доцетакселу пациентам с почечной недостаточностью отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста. Согласно данным популяционного фармакокинетичного анализа, особенных указаний относительно применения препарата пациентам пожилого возраста нет.

При применении в комбинации из капецитабином пациентам в возрасте от 60 лет рекомендуется уменьшить начальную дозу капецитабину до 75 % (см. Общую характеристику лекарственного средства капецитабин).

Деть. Доцетаксел не рекомендованный для применения детям из-за ограниченного количества доказательных данных относительно безопасности та/або эффективности препарата для этой категории больных.

Результаты исследований относительно эффективности и безопасности применения доцетакселу для лечения детей не получены.

Безопасность и эффективность доцетакселу для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от
1 месяца пока что не установлены.

Нет значимых доказательных данных относительно применения доцетакселу детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака председателя и шеи, за исключением низкодиференцийованой карциномы носоглотки
ІІ и ІІІ типов.

Передозировка. Существует несколько сообщений о случаях передозировки препарата. Специфический антидот доцетакселу доныне неизвестен. В случае передозировки пациента необходимо госпитализировать в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненных функций. При передозировке следует ожидать на усиление побочных эффектов. Основными ожидаемыми осложнениями передозировки являются подавление функции костного мозга, периферические нейротоксичные нарушения и воспаления слизистых оболочек. После установления передозировки пациентам нужно как можно быстрее ввести Г-КСФ в терапевтических дозах. Если есть необходимость, следует принимать другие симптоматические меры.

Побочные реакции.

Возведены данные профиля беспечности препарата для всех показаний.

Побочные реакции, которые, как считается, достоверно или почти наверное связаны с применением доцетакселу, отмечались в:

· 1312 и 121 пациент, которые получали монотерапию доцетакселом в дозах соответственно 100 мг/м2 и 75 мг/м2;

· 258 пациенты, которые получали доцетаксел в комбинации из доксорубицином;

· 406 пациенты, которые получали доцетаксел в комбинации из цисплатином;

· 92 пациентов, которые получали доцетаксел в комбинации из трастузумабом;

· 255 пациенты, которые получали доцетаксел в комбинации из капецитабином;

· 332 пациентов, которые получали доцетаксел в комбинации из преднизоном или преднизолоном(приведены данные относительно клинически значимых побочных реакций, связанных с лечением);

· 1276 пациенты(в 744 и 532 пациентов в исследованиях ТАХ 316 и GEICAM 9805 соответственно), которые получали доцетаксел в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом(приведены данные относительно клинически значимых побочных реакций связанных с лечением);

· 300 пациенты с аденокарциномой желудка(в 221 пациента из исследования фазы ІІІ и 79 пациенты из исследования фазы ІІ), которые получали доцетаксел в комбинации из цисплатином и
5-фторурацилом(приведенные даны относительно клинически значимых побочных реакций, связанных с лечением);

· 174 и 251 пациента с раком председателя и шеи, которые получали доцетаксел в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом(приведены данные относительно клинически значимых побочных реакций, связанных с лечением).

Эти реакции были описаны с применением общих критериев токсичности Национального института рака(NCI) (ІІІ степень =3D G3; ІІІ- ІV степень =3D G3/4; IV степень =3D G4) и определений словарей COSTART и MedDRA.

За частотой развития побочные реакции распределены за такими категориями: очень часто(≥1/10), часто(≥1/100, <1/10), нечасто(≥1/1000, <1/100), редкие(≥1/10000, <1/1000), одиночные(<1/10000) и побочные реакции, частота которых неизвестна(не может быть установлена, исходя из имеющихся данных).

В пределах каждой категории частоты побочные реакции отмеченные в порядке уменьшения серьезности.

Чаще всего на фоне применения монотерапии доцетакселом сообщалось о таких побочных реакциях: нейтропения(что имела обратный и некумулятивный характер; в среднем минимальный уровень нейтрофилов наблюдался на 7-ые сутки, а средняя длительность тяжелой нейтропении(<500 клетки/мм3) в среднем представляла 7 дни), анемия, аллопеция, тошнота, блюет, стоматит, диарея и астения. Выраженность побочных явлений, связанных с применением доцетакселу, может расти при проведении сопутствующей терапии другими средствами для химиотерапии.

Относительно применения доцетакселу в комбинации из трастузумабом, побочные эффекты(любой степени) наблюдались в ≥10 % пациентов. Сравнительно с монотерапией доцетакселом, такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов(40 против 31 %) и частоту побочных эффектов IV степени(34 против 23 %).

Самые частые(≥5 %) побочные эффекты комбинации доцетакселу из капецитабином, что наблюдались в клиническом исследовании III фазы у пациенток с раком молочной железы, в которых предыдущая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, отмеченные в Общей характеристике лекарственного средства капецитабину.

При применении доцетакселу часто встречаются следующие побочные реакции.

Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности, как правило, возникали на протяжении нескольких минут после начала инфузии доцетакселу и имели слабую или умеренную степень тяжести. Чаще всего сообщалось о таких симптомах как покраснениях кожи, высыпания с зудом и без, ощущение сжатия в груди, боль в спине, одышка и лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии та/або бронхоспазма или генерализуемых высыпаний/эритемы(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны нервной системы. Развитие тяжелой периферической нейротоксичности требует снижения дозы препарата(см. разделы "Способ применения и дозы"). Проявления нейросенсорных реакций легкой и умеренной степени включали парестезию, дизестезию или болевые ощущения, в том числе ощущение печиння. Нейромоторные реакции проявлялись преимущественно в общей слабости.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Наблюдались обратные реакции со стороны кожи, которые за тяжестью обычно были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись высыпаниями, в том числе локализованными преимущественно на стопах и кистях рук(включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром), а также на руках, лице или грудной клетке, которые часто сопровождались зудом. Самое частое высыпание появлялись в течение недели после инфузии доцетакселу. Реже встречались тяжелые проявления, например высыпание со следующим злущуванням, который иногда предопределял необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетакселу(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения"). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях - болью и онихолизисом.

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Реакции в месте инфузии были преимущественно легкими и проявлялись в виде гиперпигментации, воспаления, покраснения или сухости кожи, флебитов или кровоизлияний и отеков вены.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления как периферический отек и реже - плевральное или перикардиальное потовыделение, асцит и увеличение массы тела. Периферический отек, как правило, начинается с нижних конечностей и может приобрести генерализуемую форму, которая сопровождается повышением массы тела на 3 кг и больше. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер, как относительно частоты, так и относительно степени его выраженности(см. раздел "Особенности применения").

Монотерапия препаратом ДОЦЕТАКСЕЛ "ЕБЕВЕ" в дозе 100 мг/м2.

Инфекции и инвазия. Очень часто: инфекционные заболевания(G3/4: 5,7 %; в том числе сепсис и пневмония, летальные ̶ в 1,7 % случаи). Часто: инфекции, ассоциируемые с нейтропенией G4
(G3/4: 4,6 %).

Со стороны иммунной системы. Очень часто: нейтропения(G4: 76,4 %); анемия(G3/4: 8,9 %); фебрильна нейтропения. Часто: тромбоцитопения(G4: 0,2 %).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: реакция гиперчувствительности(G3/4: 5,3 %).

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия.

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия(G3: 4,1 %); периферическая проворная нейропатия(G3/4: 4 %); дисгевзия(тяжелая: 0,07 %).

Со стороны сердца. Часто: аритмия(G3/4: 0,7 %). Нечасто: сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия; артериальная гипертензия; геморрагические осложнения.

Респираторные расстройства, патология средостения и грудной клетки. Очень часто: одышка(тяжелая: 2,7 %).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: стоматит(G3/4: 5,3 %); диарея(G3/4: 4 %); тошнота(G3/4: 4 %); блюет(G3/4: 3 %). Часто: запор(тяжелый: 0,2%); боль в животе(тяжелый: 1 %); желудочно-кишечные кровотечения(тяжелые: 0,3 %). Нечасто: эзофагит(тяжелый: 0,4 %).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: аллопеция; кожные реакции(G3/4: 5,9 %); поражение ногтей(тяжелые: 2,6 %).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто: миалгия(тяжелая: 1,4 %). Часто: артралгия.

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Очень часто: задержка жидкости в организме(тяжелая: 6,5 %); астения(тяжелая: 11,2 %); боли. Часто: местные реакции после инфузии; боль в груди несердечного происхождения(тяжелый: 0,4 %).

Результаты исследований. Часто: повышение уровня билирубина в крови G3/4(<5 %); повышение уровня щелочной фосфатазы G3/4(< 4 %); повышение уровня АСТ G3/4(< 3 %); повышение уровня АЛТ G3/4(< 2 %).

Описание определенных побочных реакций, отмеченных у больных раком молочной железы, которые получали монотерапию Доцетакселом в дозе 100 мг/м2.

Со стороны крови и лимфатической системы. Редкие: эпизоды кровотечений или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении ІІІ/ІV степени.

Со стороны нервной системы. В 35,3 % пациентов отмечена обратная нейротоксичность, которая розвилася после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2. Симптомы токсичности исчезали самостоятельно на протяжении 3 месяцев.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Одиночные: зарегистрирован один случай развития необратимой аллопеции в конце исследования. 73 % кожных реакций были оборотными и исчезали в течение 21 - и сутки.

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Средняя кумулятивная доза доцетакселу за период лечения представляла свыше 1000 мг/м2, а медиана времени к устранению задержки жидкости в организме - 16,4 недели(диапазон от 0 до 42 недель). Развитие задержки жидкости средней и тяжелой степеней было отложено у пациентов, которые получили премедикацию(средняя кумулятивная доза - 818,9 мг/м2), сравнительно с пациентами, которым премедикацию не проводили(средняя кумулятивная доза - 489,7 мг/м2); однако сообщалось о нескольких случаях появления этого побочного явления во время ранних курсов терапии.

Монотерапия препаратом ДОЦЕТАКСЕЛ "ЕБЕВЕ" в дозе 75 мг/м2.

Инфекции и инвазия. Очень часто: инфекционные заболевания(G3/4: 5 %).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения(G4: 54,2 %); анемия(G3/4: 10,8 %); тромбоцитопения(G4: 1,7 %). Часто: фебрильна нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Часто: реакция гиперчувствительности(тяжелых не было).

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия.

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия(G3/4: 0,8 %). Часто: периферическая проворная нейропатия(G3/4: 2,5 %).

Со стороны сердца. Часто: аритмия(нетяжелая).

Со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота(G3/4: 3,3 %); стоматит
( G3/4: 1,7 %); блюет(G3/4: 0,8 %); диарея(G3/4: 1,7 %). Часто: запор.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: аллопеция; кожные реакции(G3/4: 0,8 %). Часто: поражение ногтей(тяжелые: 0,8 %).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто: миалгия.

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Очень часто: астения(тяжелая: 12,4 %); задержка жидкости в организме(тяжелая: 0,8 %); боли.

Результаты исследований. Часто: повышение уровня билирубина в крови G3/4(<2 %).

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЕБЕВЕ" в дозе 75 мг/м2 в комбинации из доксорубицином.

Инфекции и инвазия. Очень часто: инфекционные заболевания(G3/4: 7,8 %).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения(G4: 91,7 %); анемия(G3/4: 9,4%); фебрильна нейтропения; тромбоцитопения(G4: 0,8 %).

Со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности(G3/4: 1,2 %).

Со стороны питания и обмена веществ. Часто: анорексия.

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия(G3: 0,4 %). Часто: периферическая проворная нейропатия(G3/4: 0,4 %).

Со стороны сердца. Часто: сердечная недостаточность; аритмия(нетяжелая).

Со стороны сосудов. Нечасто: гипотензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота(G3/4: 5 %); стоматит
( G3/4: 7,8 %); диарея(G3/4: 6,2 %); блюет(G3/4: 5 %); запор.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: аллопеция; поражение ногтей
( тяжелые: 0,4 %); кожные реакции(нетяжелые).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто: миалгия.

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Очень часто: астения(тяжелая: 8,1 %); задержка жидкости в организме(тяжелая: 1,2 %); боли. Часто: местные реакции после инфузии.

Результаты исследований. Часто: повышение уровня билирубина в крови G3/4(<2,5 %); повышение уровня щелочной фосфатазы G3/4(< 2,5 %). Нечасто: повышение уровня АСТ G3/4(< 1 %); повышение уровня АЛТ G3/4(< 1 %).

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЕБЕВЕ" в дозе 75 мг/м2 в комбинации из цисплатином.

Инфекции и инвазия. Очень часто: инфекции(G3/4: 5,7 %).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения(G4: 51,5 %); анемия(G3/4: 6,9 %); тромбоцитопения(G4: 0,5 %). Часто: фебрильна нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Очень часто: реакции гиперчувствительности(G3/4: 2,5 %).

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия.

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия(G3: 3,7 %); периферическая проворная нейропатия(G3/4: 2 %).

Со стороны сердца. Часто: аритмия(G3/4: 0,7 %). Нечасто: сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия(G3/4: 0,7 %).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота(G3/4: 9,6 %); блюет
( G3/4: 7,6 %); диарея(G3/4: 6,4 %); стоматит(G3/4: 2 %). Часто: запор.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: аллопеция; поражение ногтей
( тяжелые: 0,7 %); кожные реакции(G3/4: 0,2 %).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто: миалгия(тяжелая: 0,5 %).

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Очень часто: астения(тяжелая: 9,9 %); задержка жидкости в организме(тяжелая: 0,7 %); лихорадка(G3/4: 1,2 %). Часто: местные реакции после инфузии; боль.

Результаты исследований. Часто: повышение уровня билирубина в крови G3/4(2,1 %); повышение уровня АЛТ G3/4(1,3 %). Нечасто: повышение уровня АСТ G3/4(0,5 %); повышение уровня щелочной фосфатазы G3/4(0,3 %).

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЕБЕВЕ" в дозе 100 мг/м2 в комбинации из трастузумабом.

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения(G3/4: 32 %); фебрильна нейтропения(в том числе нейтропения, ассоциируемая с лихорадкой и применением антибиотиков) или нейтропенический сепсис.

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия.

Психические расстройства. Очень часто: бессонница.

Со стороны нервной системы. Очень часто: парестезия; головная боль; дисгевзия; гипестезия.

Со стороны глаз. Очень часто: усиленное слезовиделение; конъюнктивит.

Со стороны сердца. Часто: сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов. Очень часто: лимфоедема.

Респираторные расстройства, патология средостения и грудной клетки. Очень часто: носовые кровотечения; боль в глотци и гортани; назофарингит; одышка; кашель; ринорея.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота; диарея; блюет; запор; стоматит; диспепсия; боль в животе.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: аллопеция; эритема; высыпание; поражение ногтей.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто: миалгия; артралгия; боль в конечностях; костная боль; боль в спине.

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Очень часто: астения; периферический отек; лихорадка; повышенная утомляемость; воспаление слизистых оболочек; боль; острое респираторное заболевание; боль в груди; озноб. Часто: летаргия.

Результаты исследований. Очень часто: увеличение массы тела.

Описание определенных побочных реакций, отмеченных у больных раком молочной железы, которые получали терапию Доцетакселом в дозе 100 мг/м2 в комбинации из трастузумабом.

Со стороны сердца. Симптоматическая сердечная недостаточность сообщалась в 2,2 % пациентов, которые получали доцетаксел и трастузумаб, и отсутствовала у пациентов, которые проходили монотерапию доцетакселом. Предыдущая адъювантная терапия с применением антрациклину проводилась у 64 % пациентов из группы комбинированной терапии доцетакселом и трастузумабом и в 55 % пациентов из группы монотерапии доцетакселом.

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом росла сравнительно с монотерапией доцетакселом(32 % случаев развития нейтропении ІІІ/ІV степени против 22 %, если использовать критерии NCI - CTC [National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria]; Общепринятые критерии токсичности Национального института рака США]). Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления у данной категории пациентов может быть недооцененной, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2 нейтропения, согласно существующим данным, возникает в 97 % пациентов, при этом в 76 % - ІV степени(в соответствии с пиковым снижением уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также растет у пациентов, которые принимают комбинацию герцептину и доцетакселу(23 против 17 % сравнительно с пациентами, которые находятся на монотерапии доцетакселом).

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЕБЕВЕ" в дозе 75 мг/м2 в комбинации из капецитабином.

Инфекции и инвазия. Часто: кандидоз слизистой оболочки ротовой полости(G3/4: <1 %).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения(G3/4: 63 %); анемия(G3/4: 10 %). Часто: тромбоцитопения(G3/4: 3 %).

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия(G3/4: 1 %); снижение аппетита. Часто: обезвоживание(G3/4: 2 %).

Со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия(G3/4: <1 %); парестезия(G3/4: <1 %). Часто: головокружение; головная боль(G3/4: <1 %); периферическая нейропатия.

Со стороны органов зрения. Очень часто: усиленное слезовиделение.

Респираторные расстройства, патология средостения и грудной клетки. Очень часто: боль в глотци и гортани(G3/4: 2 %). Часто: одышка(G3/4: 1 %); кашель(G3/4: <1 %); носовые кровотечения (G3/4:
<1 %).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: стоматит(G3/4: 18 %); диарея
( G3/4: 14 %); тошнота(G3/4: 6 %); блюет(G3/4: 4 %); запор(G3/4: 1 %); боль в животе(G3/4: 2 %); диспепсия. Часто: боль в верхней области живота; сухость в рту.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: ладонно-подошвенный синдром(G3/4: 24 %); аллопеция(G3/4: 6 %); поражение ногтей(G3/4: 2 %). Часто: дерматит; эритематозные высыпания(G3/4: <1 %); изменение цвета ногтей; онихолизис(G3/4: 1 %).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто: миалгия(G3/4: 2 %); артралгия (G3/4:
1 %). Часто: боли в конечностях(G3/4: <1 %); боль в спине(G3/4: 1 %).

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Очень часто: астения(G3/4: 3 %); лихорадка
( G3/4: 1 %); повышенная утомляемость/общая слабость(G3/4: 5 %); периферический отек(G3/4: 1 %). Часто: летаргия; боль.

Результаты исследований. Часто: уменьшение массы тела; увеличение массы тела; повышение уровня билирубина в крови G3/4(9 %).

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЕБЕВЕ" в дозе 75 мг/м2 в комбинации из преднизоном или преднизолоном.

Инфекции и инвазия. Очень часто: инфекции(G3/4: 3,3 %).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения(G3/4: 32 %); анемия(G3/4: 4,9 %). Часто: тромбоцитопения(G3/4: 0,6 %); фебрильна нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности(G3/4: 0,6 %).

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия(G3/4: 0,6 %).

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия(G3/4: 1,2 %) дисгевзия(G3/4: 0 %). Часто: периферическая проворная нейропатия(G3/4: 0 %).

Со стороны органа зрения. Часто: усиленное слезовиделение(G3/4: 0,6 %).

Со стороны сердца. Часто: ухудшение функции левого желудочка сердца(G3/4: 0,3 %).

Респираторные расстройства, патология средостения и грудной клетки. Часто: носовые кровотечения
( G3/4: 0 %); одышка(G3/4: 0,6 %); кашель(G3/4: 0 %).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота(G3/4: 2,4 %); диарея(G3/4: 1,2 %); стоматит/фарингит(G3/4: 0,9 %); блюет(G3/4: 1,2 %).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: аллопеция; поражение ногтей(нетяжелые). Часто: высыпание с лущением кожи(G3/4: 0,3 %).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто: артралгия(G3/4: 0,3 %); миалгия (G3/4:
0,3 %).

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Очень часто: повышенная утомляемость
( G3/4: 3,9 %); задержка жидкости в организме(нетяжелая: 0,6 %).

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЕБЕВЕ" в дозе 75 мг/м2 в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом.

Инфекции и инвазия. Очень часто: инфекционные заболевания(G3/4: 2,4 %); нейтропеническая инфекция(G3/4: 2,7 %).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: анемия(G3/4: 3 %); нейтропения(G3/4: 59,2%); тромбоцитопения(G3/4: 1,6 %); фебрильна нейтропения(G3/4: данные отсутствуют).

Со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности(G3/4: 0,6 %).

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия(G3/4: 1,5 %).

Со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия(G3/4: 0,6 %); периферическая сенсорная нейропатия(G3/4: 0,1 %). Часто: периферическая проворная нейропатия(G3/4: 0 %); нейрокортикальни расстройства(G3/4: 0,3 %); мозжечку расстройства(G3/4: 0,1 %). Нечасто: синкопальное состояние(G3/4: 0 %); нейротоксичность(G3/4: 0 %); сонливость(G3/4: 0 %).

Со стороны органов зрения. Очень часто: конъюнктивит(G3/4: < 0,1 %). Часто: усиленное слезовиделение(G3/4: <0,1 %).

Со стороны сердца. Часто: аритмия(G3/4: 0,2 %); застойная сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов. Очень часто: вазодилатация(G3/4: 0,5 %). Часто: артериальная гипотензия(G3/4: 0 %); флебит(G3/4: 0 %). Нечасто: лимфоедема(G3/4: 0 %).

Респираторные расстройства, патология средостения и грудной клетки. Часто: кашель(G3/4: 0 %).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота(G3/4: 5 %); стоматит(G3/4: 6 %); блюет(G3/4: 4,2 %); диарея(G3/4: 3,4 %); запор(G3/4: 0,5 %). Часто: боль в животе(G3/4: 0,4 %). Нечасто: коліти/ентерити/перфорація толстой кишки.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: аллопеция(G3/4: 0,1 %); кожные проявления токсичности(G3/4: 0,6 %); поражение ногтей(G3/4: 0,4 %).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто: миалгия(G3/4: 0,7 %); артралгия(G3/4: 0,2 %).

Со стороны половых органов и молочных желез. Очень часто: аменорея(G3/4: данные отсутствуют).

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Очень часто: астения(G3/4: 10 %); лихорадка(G3/4: данные отсутствуют); периферический отек(G3/4: 0,2 %).

Результаты исследований. Часто: увеличение массы тела(G3/4: 0 %); уменьшение массы тела
(G3/4: 0,2 %).

Со стороны нервной системы. В ходе исследования рака молочной железы с поражением лимфатических узлов(ТАХ316) периферическая сенсорная нейропатия хранилась в течение периода дальнейшего наблюдения в 10 пациентов из 84 лиц, в которых отмечалась периферическая сенсорная нейропатия на момент завершения химиотерапии.

Со стороны сердца. В исследовании ТАХ316 в 26 пациентов(3,5 %) в группе, которая лечилась по схеме ТАС, и 17 пациенты(2,3 %) из группы, которая получала лечение по схеме FAC, наблюдалась застойная сердечная недостаточность. За исключением одного больного, у всех пациентов в каждой группе через свыше 30 дней после окончания периода лечения диагностировалась застойная сердечная недостаточность. Два пациента из группы ТАС и 4 пациенты из группы FAC умерли через сердечную недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной основы. В исследовании ТАХ316 аллопеция, которая хранилась в течение периода наблюдения после окончания химиотерапии, сообщалась в 687 из 744 пациентов, которые получали терапию ТАС, и в 645 из 736 пациентов, которые лечились по схеме FAC.

В завершение периода дальнейшего наблюдения(фактическое среднее время дальнейшего наблюдения 96 месяцы) аллопеция хранилась в 29 пациентов из группы ТАС(3,9 %) и в 16 пациентов из группы FAC(2,2 %).

В исследовании GEICAM 9805 в 49 из 532 пациентов из группы ТАС и 35 из 519 пациентов из группы FAC после окончания химиотерапии аллопеция хранилась в течение периода дальнейшего наблюдения.

В завершение периода дальнейшего наблюдения(фактическое среднее время дальнейшего наблюдения 77 месяцы) аллопеция оставалась у 3 пациентов из группы ТАС(0,6 %) и в 1 пациента из группы FAC(0,2 %).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. В исследовании ТАХ316 аменорея хранилась в течение периода дальнейшего наблюдения в 121 пациента с 202 больных, которые имели аменорею на момент завершения химиотерапии.

Общие расстройства и осложнения в месте введения. В исследовании ТАХ316 отмечено сохранение периферических отеков в 19 пациентов с 119 больных, которые имели периферические отеки в группе ТАС и у 4 пациентов с 23 больных с периферическими отеками в группе FAC.

В исследовании GEICAM 9805 лимфатические отеки хранились в 4 из 5 пациентов, которые имели это расстройство на момент завершения химиотерапии.

Острый лейкоз/миелодиспластичний синдром. После периода наблюдения, который длился 10 годы в исследовании ТАХ316, острый лейкоз сообщался в 4 из 744 пациентов из группы, которая лечилась по схеме ТАС, и в 1 из 736 пациентов из группы FAC- терапии. Мієлодиспластичний синдром отмечался в 2 из 744 пациентов из группы ТАС и в 1 пациента из группы FAC.

В течение периода дальнейшего наблюдения, который представлял в среднем 77 месяцы, острый лейкоз наблюдался в 1 из 532(0,2 %) пациентов, которые получали доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид в исследовании GEICAM 9805. Развитию этого расстройства среди больных, которые лечились фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом, не отмечено. Во всех группах лечения не выявлено ни одного пациента с миелодиспластичним синдромом.

Нейтропенические осложнения.

Даны, приведенные дальше в таблице, свидетельствуют, что частота развития нейтропении, фебрильной нейтропении и нейтрофильных инфекций IV степени тяжести уменьшилась у пациентов, которые первыми получили профилактически Г-КСФ, до того, как это стало обязательным в группе ТАС исследование GEICAM.

Нейтрофильные осложнения у пациентов, которые получали ТАС с предыдущим профилактическим применением Г-КСФ и без него(GEICAM 9805)

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЕБЕВЕ" в дозе 75 мг/м2 в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом для лечения аденокарциномы желудка.

Инфекции и инвазия. Очень часто: нейтропенические инфекции; инфекционные исследования(G3/4: 11,7 %).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: анемия(G3/4: 20,9 %); нейтропения(G3/4: 83,2 %); тромбоцитопения(G3/4: 8,8 %); фебрильна нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Очень часто: реакции гирерчутливости(G3/4: 1,7 %).

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия(G3/4: 11,7 %).

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия(G3/4: 8,7 %). Часто: головокружение(G3/4: 2,3 %); периферическая проворная нейропатия(G3/4: 1,3 %).

Со стороны органов зрения. Часто: усиленное слезовиделение(G3/4 %).

Со стороны органов слуха и равновесия. Часто: ухудшение слуха(G3/4: 0 %).

Со стороны сердца. Часто: аритмия(G3/4: 1,0 %).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: диарея(G3/4: 19,7 %); тошнота(G3/4: 16 %); стоматит(G3/4: 23,7 %); блюет(G3/4: 14,3 %). Часто: запор(G3/4: 1 %); боль в животе(G3/4: 1 %); езофагіт/дисфагія/одинофагія(G3/4: 0,7 %).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: аллопеция(G3/4: 4 %). Часто: высыпание с зудом(G3/4: 0,7 %); поражение ногтей(G3/4: 0,7 %); усиленное злущування кожного эпителия(G3/4: 0 %).

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Очень часто: летаргия(G3/4: 19 %); лихорадка(G3/4: 2,3 %); задержка жидкости в организме(тяжелая/опасная для жизни: 1 %).

Поражение крови и лимфатической системы. Фебрильна нейтропения и нейтропенические инфекции встречались соответственно в 17,2 % и 13,5 % пациенты независимо от применения Г-КСФ. Вторичную профилактику с использованием Г-КСФ проводили в 19,3 % пациентов(10,7 % из циклов). Фербильна нейтропения и нейтропенические инфекции наблюдались, соответственно, в 12,1 % и 3,4 % пациенты, которые получали профилактически Г-КСФ, и в 15,6 % и 12,9 % пациенты, которые не получали профилактически Г-КСФ.

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЕБЕВЕ" в дозе 75 мг/м² в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом для лечения рака председателя и шеи.

· Индукционная химиотерапия со следующим применением лучевой терапии(ТАХ 323) :

Инфекции и инвазия. Очень часто: инфекционные заболевания(G3/4: 6,3 %); нейтропенические инфекции.

Опухоли доброкачественны, злокачественны и неопределенны(в том числе кисты и полипы). Часто: боль, предопределенная злокачественной опухолью(G3/4: 0,6 %).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения(G4: 76,3 %); анемия(G3/4: 9,2 %); тромбоцитопения(G3/4: 5,2 %). Часто: фебрильна нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности(тяжелых не было).

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия(G3/4: 0,6%).

Со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия/паросмия; периферическая сенсорная нейропатия(G3/4: 0,6 %). Часто: головокружение.

Со стороны органов зрения. Часто: усиленное слезовиделение; конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и равновесия. Часто: ухудшение слуха.

Со стороны сердца. Часто: ишемия миокарда(G3/4: 1,7 %). Нечасто: аритмия(G3/4: 0,6 %).

Со стороны сосудов. Часто: поражение вен(G3/4: 0,6 %).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота(G3/4: 0,6 %); стоматит (G3/4:
4,0 %); диарея(G3/4: 2,9 %); блюет(G3/4: 0,6 %). Часто: запор; езофагіт/дисфагія/одинофагія(G3/4: 0,6 %); боль в животе; диспепсия; желудочно-кишечные кровотечения(G3/4: 0,6 %).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: аллопеция(G3/4: 10,9 %). Часто: высыпание с зудом; сухость кожи; усиленное злущування кожного эпителия(G3/4: 0,6 %).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто: миалгия(G3/4: 0,6 %).

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Очень часто: летаргия(G3/4: 3,4 %); лихорадка(G3/4: 0,6 %); задержка жидкости в организме; отеки.

Результаты исследований. Часто: увеличение массы тела.

• Индукционная химиотерапия со следующим применением химиорадиотерапии(ТАХ 324) :

Инфекции и инвазия. Очень часто: инфекционные заболевания(G3/4: 3,6 %). Часто: запор, нейтропенические инфекции.

Опухоли доброкачественны, злокачественны и неопределенны(в том числе кисты и полипы). Часто: боль, предопределенная злокачественной опухолью(G3/4: 1,2 %).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения(G4: 83,5 %); анемия(G3/4: 12,4 %); тромбоцитопения(G3/4: 4 %) фебрильна нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Нечасто: реакции гиперчувствительности.

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия(G3/4: 12 %).

Со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия/паросмия(G3/4: 0,4 %); периферическая сенсорная нейропатия(G3/4: 1,2 %). Часто: головокружение(G3/4: 2 %); периферическая проворная нейропатия(G3/4: 0,4 %).

Со стороны органов зрения. Часто: усиленное слезовиделение. Нечасто: конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и равновесия. Очень часто: ухудшение слуха(G3/4: 1,2 %).

Со стороны сердца. Часто: аритмия(G3/4: 2,0 %). Нечасто: ишемия миокарда.

Со стороны сосудов. Нечасто: поражение вен.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота(G3/4: 13,9 %); стоматит(G3/4: 20,7 %); блюет(G3/4: 8,4 %); диарея(G3/4: 6,8 %); езофагіт/дисфагія/одинофагія(G3/4: 12,0 %);

запор(G3/4: 0,4 %). Часто: диспепсия(G3/4: 0,8 %); боль в животе(G3/4: 1,2 %); желудочно-кишечные кровотечения(G3/4: 0,4 %).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: аллопеция(G3/4: 4,0 %); высыпание с зудом. Часто: повышенная сухость кожи; усиленное злущування кожного эпителия.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто: миалгия(G3/4: 0,4 %).

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Очень часто: летаргия(G3/4: 4,0 %); лихорадка(G3/4: 3,6 %); задержка жидкости в организме(G3/4: 1,2 %); отеки(G 3/4: 1,2 %).

Результаты исследований. Очень часто: уменьшение массы тела. Нечасто: увеличение массы тела.

Данные постмаркетингового наблюдения.

Опухоли доброкачественны, злокачественны и неопределенны(в том числе кисты и полипы). Прием доцетакселу в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами и/или лучевой терапией ассоциировался с очень редкими случаями развития острого миелолейкоза и манифестации миелодиспластичного синдрома.

Со стороны крови и лимфатической системы. Сообщалось о подавлении функции костного мозга и других гематологических побочных эффектах. Были также сообщения о развитии синдрома дисеминованого внутрисосудистого свертывания крови, часто в ассоциации с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Со стороны иммунной системы. Сообщалось о нескольких случаях развития анафилактического шока, иногда летальных.

Со стороны нервной системы. Отдельные случаи судорог или временной потери сознания наблюдались при введении доцетакселу. Эти реакции иногда возникают во время инфузии препарата.

Со стороны органов зрения. Наблюдались очень редкие случаи преходящих расстройств зрения(вспышки, мигания света, скотомы), которые обычно возникали во время инфузии препарата и были связаны с реакциями гиперчувствительности. Реакции были оборотными и проходили после прекращения инфузии. В одиночных случаях сообщалось об усиленном слезовиделении с конъюнктивитом или без него, вызванное обструкцией слезных протоков, что приводило к чрезмерному слезотечению. У пациентов, которые получали терапию доцетакселом, отмечались случаи кистоподибного отека макулы(КНМ).

Со стороны органов слуха и равновесия. Сообщалось об одиночных случаях развития ототоксичности, нарушения слуха та/або потери слуха.

Со стороны сердца. Сообщалось о редких случаях развития инфаркта миокарда.

Со стороны сосудов. Сообщалось о редких случаях развития венозных тромбоэмболических нарушений.

Респираторные расстройства, патология средостения и грудной клетки. Сообщалось о редких случаях острого респираторного дистрес-синдрому, интерстицийной пневмонии/пневмонита, интерстицийного заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые иногда были летальными. У пациентов, которые получали сопутствующую лучевую терапию, наблюдались редкие случаи лучевого пневмонита.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания как следствие желудочно-кишечных расстройств, перфораций пищеварительного тракта, ишемического колита, колита другой этиологии и нейтропенического энтероколита. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечнику.

Со стороны печенки и желчевыводящих путей. Очень редко сообщалось о случаях развития гепатита, иногда летального(преимущественно у пациентов, которые имели печеночную дисфункцию еще к началу химиотерапии).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень редко во время лечения доцетакселом возникали кожная красная волчанка и буллезные высыпания, такие как мультиформна эритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз. В некоторых случаях развития побочных явлений могли предопределять сопутствующие факторы. На фоне применения доцетакселу были сообщения также о развитии склеродермоподибних поражений, которым предшествовала периферическая лимфедема. Сообщалось о случаях стойкой аллопеции.

Со стороны почек и мочевыводящих путей. Сообщалось о случаях нарушения функции почек и почечной недостаточности. Приблизительно в 20 % таких случаев не сопровождались факторами риска развития острой почечной недостаточности, как сопутствующее применение нефротоксических лекарственных средств и желудочно-кишечные расстройства.

Общие расстройства и осложнения в месте введения. Сообщалось о редких случаях появления феномена возвращения лучевой реакции(острые лучевые реакции на фоне химиотерапии, которая проводится через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии).

Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии.

Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания и отека легких.

Метаболические и алиментарные расстройства. Сообщалось о случаях гипонатриемии, главным образом ассоциируемые с дегидратацией, блюет и пневмонией.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Несовместимость. Это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном флаконе(кроме 5 % раствора глюкозы или 0,9 % раствора натрия хлорида).

Упаковка. По 2 мл(20 мг) или 8 мл(80 мг), или 16 мл(160 мг) в флаконе; по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрия.