Мітоксантрон "Ебеве"

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

МІТОКСАНТРОН «ЕБЕВЕ»
(MITOXANTRON «EBEWE»)

Склад

діюча речовина: mitoxantrone;

1 мл розчину містить 2 мг мітоксантрону (у вигляді мітоксантрону гідрохлорид);

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію ацетат тригідрат, кислота оцтова льодяна, натрію сульфат безводний, кислота хлористоводнева розведена, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий синій розчин, без видимих часток.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антрацикліни та споріднені сполуки. Код АТX L01D B07.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Мітоксантрон є похідним антрацендіону. Він зв'язується з ядерною ДНК. Механізм дії мітоксантрону ще не вивчений повністю. Мітоксантрон чинить цитотоксичний ефект як на проліферуючі, так і непроліферуючі клітини людини, тобто його дія не залежить від фази клітинного циклу.

Мітоксантрон можна застосовувати у поєднанні з іншими антинеопластичними засобами і глюкокортикостероїдами. При цьому посилюється дія на функцію кісткового мозку та слизову оболонку шлунково-кишкового тракту, однак ці ефекти мають оборотний характер. Адекватна корекція доз дозволяє запобігти відповідним небажаним побічним ефектам.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення кліренс мітоксантрону з плазми крові має трифазний характер.

Мітоксантрон швидко і широко розподіляється у тканинах.

Приблизно 78 % мітоксантрону зв'язується з білками плазми крові.

Мітоксантрон виводиться нирками та гепатобіліарною системою. У перші 5 діб після введення екскретується лише 20-32 % дози (6-11 % із сечею і 13-25 % з калом). Із сечею 65 % мітоксантрону виводиться у незміненому вигляді, а 35 % - переважно у вигляді двох неактивних метаболітів та їх глюкуронідних кон'югатів. Приблизно дві третини від їхньої кількості екскретується у першу добу.

Процес елімінації мітоксантрону повільний, середній період напіввиведення становить 12 діб (діапазон 5-18 діб). Концентрації мітоксантрону в тканинах утримуються на стабільному рівні тривалий час. Періоди напіввиведення мітоксантрону приблизно однакові при одноразовому введенні препарату кожні 3 тижні і при введенні 5 днів поспіль кожні 3 тижні.

Клінічні характеристики

Показання

· Метастатичний рак молочної залози;

· неходжкінська лімфома;

· гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) у дорослих;

· у комбінованій терапії індукції ремісії при бластному кризі при лікуванні хронічної мієлоїдної лейкемії;

· у комбінації з кортикостероїдами для паліативного (наприклад, полегшення болю) лікування прогресуючого гормон-резистентного раку передміхурової залози;

· для лікування пацієнтів з високою активністю рецидивуючого розсіяного склерозу, що супроводжується швидкою втратою дієздатності, при неможливості застосування альтернативних терапевтичних засобів.

Протипоказання

· Підвищена чутливість до мітоксантрону або до інших компонентів препарату.

· Застосування мітоксантрону протипоказане у жінок, які годують груддю.

· Мітоксантрон не можна використовувати у лікуванні розсіяного склерозу у вагітних жінок.

Особливі заходи безпеки

Препарат слід застосовувати у спеціалізованому стаціонарі.

При роботі з препаратом необхідно дотримуватися загальних правил безпеки при поводженні з цитотоксичними речовинами.

Необхідно користуватися захисним одягом (одноразовими рукавичками, масками, окулярами, халатами та шапочками або комбінезонами).

Необхідно вживати заходи для запобігання потраплянню розчинів мітоксантрону на шкіру, слизові оболонки або в очі. Якщо це все ж сталося, уражене місце негайно промивати великою кількістю води.

При відборі препарату з флакона його слід тримати пробкою догори, оскільки при контакті розчину мітоксантрону з пробкою потенційно можливе його розпилення.

Вагітному медичному персоналу не можна працювати з препаратом.

Рекомендується така процедура очищення поверхонь у разі потрапляння на них розчинів мітоксантрону. Готують 50 % водний розчин свіжого концентрованого хлорного вапна (з вмістом активного хлору приблизно 10-13 %). Можна використовувати комерційні засоби будь-яких відомих виробників, що містять гіпохлорит натрію або кальцію. Одержаним розчином хлорного вапна змочувати шматок тканини і накладати його на забруднену ділянку. Розлитий розчин мітоксантрону можна вважати дезактивованим після повного зникнення блакитного забарвлення. Потім ділянку промивати водою і протирати сухою тканиною. Усі ці маніпуляції необхідно виконувати у захисному одязі.

Невикористані залишки препарату, а також усі інструменти та матеріали, що контактували з мітоксантроном при приготуванні та введенні розчинів для інфузій і прибиранні, необхідно знищувати згідно із затвердженою процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин, бажано шляхом високотемпературного спалення.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

При застосуванні мітоксантрону у поєднанні з іншими лікарськими засобами, що пригнічують функцію кісткового мозку, мієлотоксичність мітоксантрону та/або інших препаратів може посилюватися.

При комбінованому застосуванні мітоксантрону та інших потенційно кардіотоксичних лікарських засобів (наприклад, інших антрациклінів) ризик кардіотоксичних ефектів зростає.

Терапія інгібіторами топоізомерази II, зокрема мітоксантроном, у поєднанні з іншими протипухлинними препаратами та/або променевою терапією асоціюється зі зростанням ризику розвитку гострого мієлоїдного лейкозу або мієлодиспластичного синдрому.

Імунізація у період лікування мітоксантроном може бути неефективною.

Особливості застосування

Лікування мітоксантроном слід проводити під контролем лікаря-онколога при наявності засобів для клінічного і лабораторного моніторингу стану пацієнта під час і після лікування. При маніпуляціях з препаратом необхідно додержуватися правил роботи з цитотоксичними речовинами.

Мітоксантрон «ЕБЕВЕ» слід вводити повільно шляхом внутрішньовенної інфузії. Мітоксантрон «Ебеве» не призначений для підшкірних, внутрішньом'язових та артеріальних ін'єкцій. Після введення препарату в артерію повідомлялося про випадки місцевої/регіональної невропатії, іноді незворотного характеру.

Мітоксантрон «Ебеве» не слід застосовувати інтратекально. Повідомлялося про розвиток після інтратекальних ін'єкцій невропатії та нейротоксичності з боку центральної та периферичної нервової системи. Згадані повідомлення включали випадки епілептичних нападів, що призводили до коми та тяжких неврологічних наслідків і паралічу, який супроводжувався дисфункцією кишечнику та сечового міхура.

Серцева функція

Міокардіальна токсичність, яка проявляється в своїй найбільш важкій формі -потенційно незворотній і летальній застійній серцевій недостатності (ЗСН), може виникнути в ході терапії із застосуванням мітоксантрону або через декілька місяців чи років після припинення лікування. Цей ризик зростає зі збільшенням сукупної дози. Для пацієнтів з раком, які отримували сукупні дози 140 мг/м2 площі тіла у вигляді монотерапії або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами, сукупний показник ймовірності розвитку клінічної застійної серцевої недостатності становив 2,6 %. У порівняльних онкологічних дослідженнях загальний сукупний показник ймовірності помірного чи серйозного зменшення фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) в цій дозі становив 13 %.

Активне або латентне серцево-судинне захворювання, попереднє або супутнє застосування променевої терапії в області середостіння/перикарду, попереднє лікування іншими антрациклінами або антрацендіонами або використання інших кардіотоксичних лікарських засобів може збільшити ризик розвитку токсичних ефектів для серця. Перед введенням початкової дози мітоксантрону пацієнтам з раком рекомендується оцінка фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) за допомогою ехокардіографії або радіоізотопної вентрикулографії (MUGA). Під час лікування пацієнтів з раком слід ретельно контролювати серцеву функцію. Рекомендується проводити оцінку ФВЛШ через регулярні проміжки часу та/або у разі появи ознак або симптомів застійної серцевої недостатності. Кардіотоксичність може виникнути в будь-який час лікування мітоксантроном, при цьому ризик зростає зі збільшенням сукупної дози. Токсичні ефекти для серця при застосуванні мітоксантрону можуть виникнути в більш низькій сукупній дозі, незалежно від присутності факторів ризику для серця.

Через можливу небезпеку розвитку серцевих ефектів у пацієнтів, які раніше отримували даунорубіцин або доксорубіцин, співвідношення користь-ризик слід визначити до початку терапії із застосуванням мітоксантрону.

У поодиноких випадках у пацієнтів, які проходять курс лікування мітоксантроном у зв'язку з гострим мієлоїдним лейкозом, може розвинутися гостра застійна серцева недостатність.

Подібні повідомлення також були отримані стосовно пацієнтів з розсіяним склерозом, які отримували мітоксантрон. Крім того у пацієнтів з розсіяним склерозом, які проходять курс лікування мітоксантроном, можуть виникнути функціональні серцеві зміни. Отже у таких пацієнтів рекомендується оцінка фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) за допомогою ехокардіографії або радіоізотопної вентрикулографії (MUGA) перед введенням початкової дози мітоксантрону, до введення кожної дози, а також протягом щонайменше 5 років після завершення терапії. Кардіотоксичність може виникнути в будь-який час лікування мітоксантроном, при цьому ризик зростає зі збільшенням сукупної дози. Токсичні ефекти для серця при застосуванні мітоксантрону можуть виникнути в більш низькій сукупній дозі, незалежно від присутності факторів ризику для серця. Зазвичай протягом життя пацієнти з розсіяним склерозом не мають отримати сукупну дозу, більшу за 72 мг/м2 площі поверхні тіла. Як правило, мітоксантрон не можна призначати пацієнтам з розсіяним склерозом з ФВЛШ < 50 % або клінічно значущим зменшенням ФВЛШ.

Пригнічення функції кісткового мозку

Лікування із застосуванням мітоксантрону має проводитися в умовах ретельного частого моніторингу гематологічних та хімічних лабораторних показників, а також безперервного спостереження за пацієнтами. Необхідно провести клінічний аналіз крові, включаючи тромбоцити, до введення початкової дози мітоксантрону, за 10 днів до введення, після введення і перед кожною наступною інфузією, а також у випадку появи ознак та симптомів інфекції. Слід проінформувати пацієнтів про ризики, симптоми і ознаки гострого лейкозу і нагадати про необхідність звернення до лікаря, якщо виникнуть будь-які подібні симптоми.

У пацієнтів з поганим загальним станом або тих, хто раніше отримав курс хіміотерапії та/або променевої терапії, мієлосупресія може мати більш тяжкий і тривалий перебіг.

За винятком випадків лікування гострого мієлоїдного лейкозу зазвичай не слід призначати мітоксантрон пацієнтам з базовою кількістю нейтрофілів менше 1500 клітин/мм3. З метою моніторингу пригнічення функції кісткового мозку, в першу чергу нейтропенії, яка може мати тяжкий перебіг та призвести до інфекції, рекомендується часто виконувати аналіз клітин периферичної крові в усіх пацієнтів, які отримують мітоксантрон.

Якщо мітоксантрон використовується в високих дозах (> 14 мг/м2/д протягом 3 діб), наприклад у лікуванні лейкозу, може виникнути мієлосупресія тяжкого ступеня.

Особливу увагу слід приділити забезпеченню повного відновлення гематологічної картини перед впровадженням консолідаційної терапії (якщо використовується таке лікування) та застосуванню ретельного моніторингу до пацієнтів протягом цього етапу лікування. В будь-якій дозі мітоксантрон може викликати мієлосупресію.

Вторинний гострий мієлоїдний лейкоз та мієлодиспластичний синдром

Застосування інгібіторів топоізомерази ІІ, включаючи мітоксантрону гідрохлорид, у вигляді монотерапії або у поєднанні з іншими протипухлинними засобами та/або променевою терапією асоціюється із виникненням гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ) або мієлодиспластичного синдрому (МДС). Через ризик розвитку вторинних злоякісних новоутворень співвідношення користь-ризик слід визначити до початку терапії із застосуванням мітоксантрону.

Використання після лікування розсіяного склерозу іншими препаратами

Безпека та ефективність мітоксантрону після терапії із застосуванням наталізумабу, фінголімоду, алемтузумабу, диметилфумарату чи теріфлуноміду не вивчалися.

Неметастатичний рак молочної залози

За відсутності належних даних про ефективність у якості складової частини ад'ювантної терапії раку молочної залози та враховуючи підвищений ризик розвитку лейкозу, слід застосовувати мітоксантрон тільки для лікування метастатичного раку молочної залози.

Інфекції

Пацієнти, які отримують такі імунодепресанти, як мітоксантрон, мають знижену імунологічну реакцію на інфекції. Системні інфекції слід лікувати одночасно з початком терапії із застосуванням мітоксантрону або безпосередньо перед нею.

Вакцинація

Імунізація живими вірусними вакцинами (наприклад, вакцинація проти жовтої лихоманки) підвищує ризик розвитку інфекції та інших небажаних реакцій, таких як гангренозна вакцинія і генералізована вакцинія, у пацієнтів з імунодефіцитом, що спостерігається під час застосування мітоксантрону. Отже, не слід вводити живі вірусні вакцини в ході лікування. Рекомендується з обережністю використовувати живі вірусні вакцини після завершення хіміотерапії та проводити вакцинацію не раніше, ніж через 3 місяці після останньої дози хіміотерапії.

Контрацепція у чоловіків та жінок

Мітоксантрон є генотоксичним і вважається потенційним тератогеном для людини. Тому в ході лікування чоловікам необхідно порадити не планувати народження дитини і використовувати засоби контрацепції під час терапії та принаймні через 6 місяців після її завершення. Жінки дітородного віку повинні отримати негативний результат тесту на вагітність до введення кожної дози, а також використовувати ефективні засоби контрацепції під час терапії та принаймні через 4 місяці після її завершення.

Годування груддю

Мітоксантрон виявляється в материнському молоці протягом одного місяця після введення останньої дози. Через можливість виникнення серйозних небажаних реакцій у немовлят годування груддю при застосуванні мітоксантрону протипоказане і має бути припинене до початку лікування.

Фертильність

Жінки дітородного віку мають бути проінформовані про підвищений ризик тимчасової або постійної аменореї.

Мутагенність і канцерогенність

Було встановлено, що мітоксантрон є мутагенним в тест-системах бактерій та ссавців, а також у щурів in vivo. Активна речовина була канцерогеном на експериментальних моделях тварин в дозах, нижчих за запропоновану клінічну дозу. Отже мітоксантрон має канцерогенний потенціал в організмі людини.

Синдром лізису клітин пухлини

При лікуванні мітоксантроном були зареєстровані випадки синдрому лізису клітин пухлини. Слід регулярно контролювати рівні сечової кислоти, електролітів та сечовини.

Зміна кольору сечі та інших тканин

Мітоксантрон може змінити колір сечі на синьо-зелений на термін до 24 годин після введення, тому слід попередити пацієнтів про таку можливість. Крім того, може спостерігатися блакитне забарвлення склери очного яблука, шкіри і нігтів.

Вміст натрію на флакон:

10 мг/5 мл: 0,739 ммоль (17,10 мг) натрію.

20 мг/10 мл: 1,478 ммоль (34,14 мг) натрію.

Слід взяти цей факт до уваги при застосуванні у пацієнтів, як дотримуються харчування зі зменшеним вмістом натрію.

Препарат Мітоксантрон «Ебеве» є фізично і хімічно стабільним протягом 28 діб після першого відкриття упаковки у разі зберігання в морозильнику, холодильнику або при кімнатній температурі у захищеному або не захищеному від світла місці.

Розчини для інфузій з концентрацією мітоксантрону 0,3 мг/мл і 0,5 мг/мл, приготовані шляхом розведення препарату 0,9 % розчином натрію хлориду, є фізично і хімічно стабільними протягом 28 діб у разі зберігання при температурі 2-8 °C у захищеному від світла місці або при кімнатній температурі (20-25°C) у захищеному або не захищеному від світла місці.

Розчини для інфузій з концентрацією мітоксантрону 0,3 мг/мл і 0,5 мг/мл, приготовані шляхом розведення препарату 5 % розчином глюкози, є фізично і хімічно стабільними протягом 28 діб у разі зберігання при температурі 2-8 °C у захищеному від світла місці та протягом 7 діб у разі зберігання при кімнатній температурі (20-25 °C) у захищеному або не захищеному від світла місці.

З мікробіологічної точки зору препарат слід застосовувати одразу ж після відкриття упаковки, а розчин для інфузій - одразу ж після приготування. Якщо препарат або розчин для інфузій не використали негайно, за тривалістю і умовами їх зберігання має стежити медичний персонал. Зазвичай час зберігання не повинен перевищувати 24 години при кімнатній температурі (20-25 °C), якщо тільки всі маніпуляції не виконували у контрольованих і атестованих асептичних умовах.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Контрацепція у чоловіків та жінок

Мітоксантрон є генотоксичним і вважається потенційним тератогеном для людини. Тому в ході лікування чоловікам необхідно порадити не планувати зачинати дитину і використовувати засоби контрацепції під час терапії та принаймні протягом 6 місяців після її завершення. Жінкам дітородного віку необхідно порадити уникати вагітності, до того ж вони повинні отримати негативний результат тесту на вагітність до введення кожної дози, а також використовувати ефективні засоби контрацепції під час терапії та принаймні через 4 місяці після її завершення.

Вагітність

Дані щодо використання мітоксантрону у вагітних жінок дуже обмежені. В дослідженнях на тваринах в дозах нижче експозиції у людини мітоксантрон не продемонстрував тератогенність, але викликав репродуктивні токсичні ефекти. Мітоксантрон вважається потенційним тератогеном для людини через свій механізм дії та вплив на внутрішньоутробний розвиток, продемонстрований спорідненими засобами. З цієї причини використання мітоксантрону протипоказане для лікування розсіяного склерозу у вагітних жінок. При застосуванні для лікування за іншими показаннями мітоксантрон не слід призначати в період вагітності, зокрема, протягом першого триместру. В кожному окремому випадку слід зважити користь від терапії у порівнянні з можливим ризиком для плоду. Якщо цей лікарський засіб використовується в період вагітності або якщо пацієнтка завагітніла під час лікування мітоксантроном, необхідно поінформувати пацієнтку про потенційний ризик для плоду і забезпечити надання генетичної консультації.

Годування груддю

Мітоксантрон екскретується в материнське молоко і виявляється в ньому протягом одного місяця після введення останньої дози. Через можливість виникнення серйозних небажаних реакцій у немовлят годування груддю при застосуванні мітоксантрону протипоказане і має бути припинене до початку лікування.

Фертильність

Жінки, які отримують лікування із застосуванням мітоксантрону, знаходяться в групі підвищеного ризику тимчасової або постійної аменореї, отже до початку терапії слід розглянути можливість консервування статевих клітин. Даних стосовно впливу на фертильність чоловіків немає, однак у тварин спостерігалися трубчаста атрофія яєчок і зменшення кількості сперматозоїдів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Мітоксантрон має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Після введення мітоксантрону можуть виникнути сплутаність свідомості та втома.

Спосіб застосування та дози

Лікування із застосуванням мітоксантрону має проходити під наглядом лікаря, який має досвід у використанні цитотоксичних хіміотерапевтичних засобів.

Метастатичний рак молочної залози, неходжкінська лімфома:

Монотерапія:

Рекомендована первинна доза мітоксантрону у вигляді монотерапії становить 14 мг/м2 площі поверхні тіла шляхом разової внутрішньовенної інфузії, яку можна повторювати кожну 21 добу. При лікуванні пацієнтів зі зниженими резервами кісткового мозку (наприклад, внаслідок попередньої хіміотерапії або поганого загального стану) початкову дозу рекомендується знизити до 12 мг/м2 або нижче.

Наступні дози і час їх введення визначають залежно від ступеня і тривалості мієлосупресії. При проведенні наступних курсів терапії зазвичай можна повторити введення попередньої дози, якщо через 21 добу кількість лейкоцитів і тромбоцитів повернулася до нормальних рівнів. У таблиці нижче наведені рекомендації з коригування доз при лікуванні поширеного раку молочної залози і неходжкінської лімфоми, виходячи з найнижчої кількості лейкоцитів і тромбоцитів (яка зазвичай спостерігається приблизно через 10 діб після застосування препарату).

Комбінована терапія

Мітоксантрон застосовується в рамках комбінованої терапії. При метастатичному раку молочної залози свою ефективність підтвердили комбінації мітоксантрону з іншими цитотоксиками, включаючи циклофосфамід та 5-фторурацил або метотрексат та мітоміцин C.

Крім того, мітоксантрон використовується в різних комбінаціях для лікування неходжкінської лімфоми, проте, наразі ці дані є обмеженими, отже, конкретні схеми порекомендувати неможливо.

Застосування мітоксантрону в якості складової частини комбінованої терапії в початковій дозі від 7-8 до 10-12 мг/м2 в залежності від комбінації та частоти використання підтвердило свою ефективність.

При застосуванні мітоксантрону в комбінації з іншими мієлосупресивними засобами слід зменшити його початкову дозу на 2-4 мг/м2 поверхні тіла порівняно з рекомендованою дозою при монотерапії. Як вказано в таблиці вище, наступні дози залежать від ступеня і тривалості мієлосупресії.

Гострий мієлоїдний лейкоз

Монотерапія при рецидиві.

Рекомендована доза для індукування ремісії становить 12 мг/м2 площі поверхні тіла шляхом разової внутрішньовенної дози щоденно впродовж п'яти діб поспіль (всього 60 мг/м2). В клінічних дослідженнях, в яких використовувалися дози 12 мг/м2 щоденно протягом 5 діб, пацієнти досягли повної ремісії після першого курсу індукування.

Комбінована терапія

Рекомендована доза для індукування становить 12 мг/м2 мітоксантрону щоденно в дні 1-3 шляхом внутрішньовенної інфузії та 100 мг/м2 цитарабіну протягом 7 діб шляхом безперервної 24-часової інфузії в дні 1-7.

Більшість випадків повної ремісії була зареєстрована після початкового курсу індукційної терапії. У разі неповної протилейкозної відповіді можна розпочати другий курс індукування із застосуванням мітоксантрону впродовж 2 діб та цитарабіну впродовж 5 діб, використовуючи ті ж щоденні рівні дозування. Якщо під час першого курсу індукування спостерігається важка або небезпечна для життя негематологічна токсичність, слід відкласти другий курс індукування до зникнення токсичних ефектів.

Консолідаційна терапія, яка використовувалася в двох великих рандомізованих багатоцентрових дослідженнях, включала мітоксантрон в дозі 12 мг/м2 шляхом внутрішньовенної інфузії щоденно в дні 1 і 2 та цитарабін в дозі 100 мг/м2 протягом 5 діб шляхом безперервної 24-часової інфузії в дні 1-5. Перший курс тривав приблизно 6 тижнів після останнього курсу індукування, другий - зазвичай 4 тижні після першого.

Разовий курс мітоксантрону в дозі 6 мг/м2 шляхом внутрішньовенної струменевої інфузії, етопозиду в дозі 80 мг/м2 внутрішньовенно протягом 1 години та цитарабіну (Ara-C) в дозі 1 г/м2 внутрішньовенно протягом 6 годин щоденно впродовж 6 діб (MEC) продемонстрував протилейкозну активність в якості рятівного лікування з приводу рефрактерного ГМЛ.

Лікування бластної кризи при (хронічному) мієлоїдному лейкозі

Застосування разової дози при рецидиві.

Рекомендована доза при рецидиві становить від 10 до 12 мг/м2 площі поверхні тіла шляхом разової внутрішньовенної дози щоденно впродовж п'яти діб поспіль (всього 50-60 мг/м2).

Поширений кастраційно-резистентний рак передміхурової залози

За даними двох випробувань застосування схеми мітоксантрон плюс кортикостероїди у порівнянні із застосуванням кортикостероїдів у вигляді монотерапії рекомендована доза мітоксантрону становить від 12 до 14 мг/м2 шляхом короткої внутрішньовенної інфузії кожну 21 добу в комбінації з низькими пероральними дозами кортикостероїдів.

Для пацієнтів з раком, які отримують сукупні дози 140 мг/м2 як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами, сукупний показник ймовірності розвитку клінічної застійної серцевої недостатності становить 2,6 %. З цієї причини пацієнти мають знаходитися під моніторингом на предмет появи ознак токсичних ефектів для серця і проходити опитування стосовно симптомів серцевої недостатності до початку і в ході лікування.

Розсіяний склероз

Лікування із застосуванням мітоксантрону необхідно проводити під наглядом лікаря, який має досвід у використанні цитотоксичних хіміотерапевтичних засобів для лікування розсіяного склерозу.

Таке лікування слід призначати після оцінювання співвідношення користь-ризик, особливо в контексті гематологічних та серцевих ризиків.

Не слід починати лікування у пацієнтів, які раніше отримували мітоксантрон.

Рекомендована доза мітоксантрону зазвичай становить 12 мг/м2 площі поверхні тіла у вигляді короткої (приблизно 5-15 хвилин) внутрішньовенної інфузії, яку можна повторювати кожні 1-3 місяці. Максимальна сукупна доза, отримана протягом життя, не має перевищувати 72 мг/м2.

Якщо мітоксантрон застосовують повторно, коригування дози має ґрунтуватися на ступені та тривалості пригнічення функції кісткового мозку.

Лейкоцитарна формула протягом 21 діб після інфузії мітоксантрону

Ознаки та симптоми інфекції та лейкоцитарна формула 3-го ступеня за класифікацією ВООЗ: наступна доза має становити 10 мг/м².

Ознаки та симптоми інфекції та лейкоцитарна формула 4-го ступеня за ВООЗ: наступна доза має становити 8 мг/м².

Лейкоцитарна формула за 7 діб до інфузії мітоксантрону

Ознаки та симптоми інфекції та лейкоцитарна формула 1-го ступеня за ВООЗ: наступна доза має становити 9 мг/м²

Ознаки та симптоми інфекції та лейкоцитарна формула 2-го ступеня за ВООЗ: наступна доза має становити 6 мг/м²

Ознаки та симптоми інфекції та лейкоцитарна формула 3-4-го ступеня за ВООЗ: припинення лікування.

У разі виникнення негематологічних токсичних ефектів 2-3 ступеня за класифікацією ВООЗ наступна доза має становити 10 мг/м², у разі виникнення негематологічних токсичних ефектів 4-го ступеня лікування слід припинити.

Особливі популяції

Люди похилого віку

Враховуючи підвищену частоту погіршення функції печінки чи нирок або серцевої функції та супутніх захворювань або одночасного лікування іншими лікарськими засобами, в більшості випадків застосування засобу у пацієнтів похилого віку слід розпочинати з нижнього краю діапазону дозування.

Порушення функції нирок

Безпеку мітоксантрону у пацієнтів з порушенням функції нирок не встановлено. Мітоксантрон слід застосовувати з обережністю.

Порушення функції печінки

Безпеку мітоксантрону у пацієнтів з печінковою недостатністю не встановлено. Пацієнти з порушенням функції печінки можуть потребувати коригування дози, оскільки кліренс мітоксантрону зменшується внаслідок порушення функції печінки. Сьогодні немає належних даних, щоб надати рекомендації щодо коригування доз. Результати лабораторних вимірювань не можуть бути предикторами кліренсу активної речовини і коригування дози.

Педіатрична популяція

Безпеку та ефективність у дітей не встановлено. Відповідний досвід застосування мітоксантрону в педіатричній популяції відсутній.

Спосіб застосування

Тільки для внутрішньовенного введення. Мітоксантрон «ЕБЕВЕ» слід повільно вводити шляхом внутрішньовенної інфузії ізотонічного фізіологічного розчину або 5 %-го розчину глюкози через проміжки у щонайменше 3-5 хвилин. Бажано ввести трубку у велику вену. За можливості необхідно уникати вен над суглобами або в кінцівках з порушеним відтоком венозної крові чи лімфи.

Крім того, Мітоксантрон «ЕБЕВЕ» слід вводити у вигляді короткої інфузії (від 15 до 30 хвилин) після розведення в 50-100 мл ізотонічного фізіологічного розчину або 5 %-го розчину глюкози.

Не можна вводити Мітоксантрон «ЕБЕВЕ» підшкірно, внутрішньом'язово чи внутрішньоартеріально. У разі появи екстравазації під час введення може статися серйозне місцеве пошкодження тканин. Крім того, не можна вводити лікарський засіб шляхом інтратекальної ін'єкції.

У разі появи будь-яких ознак чи симптомів екстравазації, включаючи печіння, біль, свербіж, еритему, набряк, синє забарвлення або виразку, слід негайно припинити введення препарату.

Діти

Лікування дітей із застосуванням мітоксантрону не рекомендується. Безпеку та ефективність не встановлено.

Передозування

Не існує специфічного антидоту для мітоксантрону. Були зареєстровані ситуації випадкового передозування. Чотири пацієнти, які отримували дози від 140 до 180 мг/м2 шляхом разової струменевої ін'єкції, померли в результаті тяжкої лейкопенії з інфекцією. Протягом тривалих періодів важкої мієлосупресії можуть знадобитися гематологічна підтримка та антимікробна терапія.

Хоча застосування засобу у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю не досліджувалося, мітоксантрон значною мірою зв'язується з тканинами, отже малоймовірно, що терапевтичний ефект або токсичність будуть зменшені застосуванням перитонеального діалізу чи гемодіалізу.

Залежно від дози та фізичного стану пацієнта можуть спостерігатися гематологічні, шлунково-кишкові, печінкові та ниркові токсичні ефекти. У випадках передозування необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів. Лікування має бути симптоматичним та підтримуючим.

Побічні реакції

Найбільш серйозними побічними ефектами лікування мітоксантроном є міокардіальна токсичність і мієлосупресія. Найпоширеніші побічні ефекти лікування мітоксантроном (що спостерігаються більш ніж в 1 пацієнта з 10) включають анемію, лейкопенію, нейтропенію, інфекції, аменорею, алопецію, нудоту і блювоту.

Перелік небажаних реакцій у вигляді таблиці

Таблиця, наведена нижче, заснована на даних з безпеки, отриманих з клінічних випробувань та спонтанних повідомлень при застосуванні для лікування раку, та з клінічних випробувань, досліджень післяреєстраційної безпеки та спонтанних повідомлень стосовно пацієнтів, які отримують лікування з приводу розсіяного склерозу. Небажані реакції згруповані за частотою згідно з такими умовними позначеннями: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100 - < 1/10), непоширені (≥ 1/1,000 - < 1/100), рідко поширені (≥ 1/10,000 - < 1/1,000), поодинокі (< 1/10,000) та частота невідома (частоту неможна встановити за наявними даними).

Ефекти загального характеру та місцеві реакції.

Поширені. Втомлюваність, набряки.

Непоширені. Алергічні реакції (зокрема екзантема, задишка, артеріальна гіпотензія, анафілактичні/анафілактоїдні реакції), слабкість, пропасниця.

Рідко поширені. Місцеві реакції у місці екстравазації (еритема, набряк, біль, відчуття печіння, забарвлення шкіри у блакитний колір, некроз); флебіт, зміни маси тіла, слабкість.

Поодинокі. Анафілактичний шок.

Інфекції та інвазії.

Частота невідома. Опортуністичні інфекції, життєвонебезпечні інфекії, інфекції шкіри, імуносупресія.

Травми, отруєння та ускладнення процедур.

Частота невідома. Плями блакитного кольору.

Опис обраних небажаних реакцій

Міокардіальна токсичність, яка проявляється в своїй найбільш важкій формі - потенційно незворотній і латальній застійній серцевій недостатності (ЗСН), може виникнути в ході терапії із застосуванням мітоксантрону або через декілька місяців чи років після припинення лікування. Цей ризик зростає зі збільшенням сукупної дози. В клінічних випробуваннях для пацієнтів з раком, які отримували сукупні дози 140 мг/м2 у вигляді монотерапії або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами, сукупний показник ймовірності розвитку клінічної застійної серцевої недостатності становив 2,6 %.

Мієлосупресія є дозолімітуючим небажаним ефектом мітоксантрону. Найбільш виражена і тривала мієлосупресія спостерігається у пацієнтів, які раніше отримували хіміотерапію або променеву терапію. В клінічному випробуванні на пацієнтах з гострим лейкозом значна мієлосупресія спостерігалася в усіх пацієнтів, які отримували мітоксантрон. Серед 80 зареєстрованих пацієнтів медіанні значення найнижчої кількості лейкоцитів в крові та кількості тромбоцитів становили 400/мкл (4-го ступеня за ВООЗ) і 9500/мкл (4 ступеня за ВООЗ) відповідно. При гострому лейкозі важко оцінити гематологічну токсичність, оскільки значення звичайних показників пригнічення функції кісткового мозку, такі як кількість лейкоцитів і тромбоцитів, були спотворені через заміну кісткового мозку з лейкозних клітин.

Пацієнти з розсіяним склерозом

Гематологічна токсичність

Нейтропенія може виникнути після будь-якого введення засобу. Зазвичай така нейтропенія має тимчасовий характер, при цьому найнижча кількість лейкоцитів спостерігається на 10-й день після інфузії, а нормалізація цього показника відбувається до дня 20. Крім того, може розвинутися зворотна тромбоцитопенія. Необхідно регулярно перевіряти гематологічні показники.

Були отримані повідомлення про летальні випадки гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ).

Кардіотоксичність

Були зареєстровані випадки відхилення у результатах ЕКГ. Також були відзначені випадки застійної серцевої недостатності зі значенням фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) < 50 %.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність

Не допускається змішування мітоксантрону з гепарином в одному інфузійному флаконі, оскільки при цьому може утворюватися осад.

Мітоксантрон «Ебеве» не слід змішувати з іншими лікарськими препаратами в одному інфузійному флаконі.

Упаковка

По 5 мл (10 мг) або 10 мл (20 мг) у флаконі; по 1 флакону разом з інструкцією для медичного застосування в коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрія.