Карбоплатин "Ебеве"

Инструкция по применению

КАРБОПЛАТИН "ЕБЕВЕ"

(CARBOPLATIN «EBEWE»)

Состав

действующее вещество: карбоплатин;

1 мл концентрата содержит 10 мг карбоплатину;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или почти бесцветный раствор.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Соединения платины.

Код АТХ L01X A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Карбоплатин является антинеопластическим агентом, который являет собой неорганическое комплексное соединение платины. Противоопухолевая активность карбоплатину сравнима с активностью цисплатину относительно широкого спектра опухолей, независимо от их локализации. Механизм противоопухолевого действия карбоплатину связан с притеснением синтеза нуклеиновых кислот, который приводит к гибели клетки. Препарат вызывает регрессию первичных опухолей и метастазов.

Исследование методом щелочной элюции ДНК и анализы связывания ДНК продемонстрировали качественное сходство механизмов действия карбоплатину и цисплатину. Карбоплатин, как и цисплатин, вызывает изменения в суперспиральной конформации ДНК, которые ассоциируются с "эффектом укорачивания ДНК". Также он вызывает образование межниточных и внутриниточных сшивок в ДНК.

Фармакокинетика.

При внутривенном введении карбоплатину наблюдается линейная зависимость между дозами и концентрациями общей и свободной ультрафильтрабельной платины в плазме крови. Зависимость между дозами и площадью под фармакокинетичной кривой для общей платины также является линейной.

При введении препарата в течение 4 дней подряд накопления карбоплатину в плазме крови не наблюдалось.

Терминальные периоды полувыведения свободной ультрафильтрабельной платины и карбоплатину у человека представляют соответственно приблизительно 6 часы и 1,5 часы. Во время начальной фазы свободная ультрафильтрабельна платина присутствующая преимущественно в виде карбоплатину. Терминальный период полувыведения общей платины из плазмы крови представляет свыше 24 часов. Приблизительно 87 % платины в плазме крови связывается с белками в течение 24 часов после введения.

Карбоплатин выводится преимущественно с мочой(за 24 часы выводится приблизительно 70 % платины). Большинство платины екскретуеться в первые 6 часы.

Общий и почечный клиренсы свободной ультрафильтрабельной платины коррелируют со скоростью клубочковой фильтрации, но не канальцевой секреции.

Согласно отчетам у детей наблюдается изменение клиренса креатинина в 3-4 разы. Обнародованные даны относительно взрослых пациентов свидетельствуют о том, что функция почек может влиять на изменения клиренса карбоплатину.

Клинические характеристики

Показание

Карбоплатин "Ебеве" следует применять для взрослых пациентов.

Карбоплатин показан для лечения следующих видов рака :

1. При прогрессирующему эпителиальному раку яичников в качестве:

- терапии первой линии;

- терапии второй линии, если другие методы лечения оказались не эффективными.

2. При мелкоклеточном раку легких.

Противопоказание

Карбоплатин противопоказанный пациентам :

- с гиперчувствительностью к действующему веществу или к другим сочетаниям, которые содержат платину;

- в период кормления груддю;

- с предыдущим тяжелым нарушением функции почек(с клиренсом креатинина ≤ 30 мл за минуту) за исключением случаев, когда по решению врача и пациента, возможные преимущества от лечения преобладают над рисками;

- с тяжелой миелосупресиею;

- с опухолями, которые кровоточят;

- при одновременном применении вакцины против желтой лихорадки;

- нарушение слуха.

Особенные меры безопасности

Данное лекарственное средство используется исключительно для приготовления одной дозы.

Контакт с кожей та/або глазами. В случае контакта карбоплатину с кожей или глазами место поражения необходимо тщательным образом промыть водой или физраствором. Раздражение на коже можно обработать мягким кремом. В случае контакта с глазами следует обратиться к врачу.

Утилизация. Неиспользованные остатки средства или отходы должны быть уничтожены в соответствии с национальными требованиями.

Разведение. Перед инфузией лекарственное средство необходимо разбавить 5 % раствором глюкозы к концентрации 0,5 мг/мл.

Указания из безопасного использования цитостатических веществ :

1. Подготовлением карбоплатину к его приложению может заниматься только квалифицированный персонал, который был научен безопасному обращению с химиотерапевтическими средствами.
2. Приготовление должно проводиться в специально отведенном для этой цели месте.
3. При приготовлении следует использовать надлежащие защитные перчатки.
4. Следует принять меры пресечений для избежания случайного контакта средства с глазами. В случае контакта средства с глазами необходимо хорошо промыть их водой та/або физраствором.
5. Беременные работники не должны контактировать с цитотоксическими лекарственными средствами.
6. Утилизацию материалов(шприце, иглы и др.), которые использовали для приготовления цитостатического средства, необходимо проводить с особенной тщательностью и с соблюдением мер безопасности. Остатки средства и тверди отходы необходимо поместить в закрытый из двух сторон полиэтиленовый пакет и сжечь при температуре 1000 °С. Жидкие отходы можно смывать большим количеством воды.
7. Рабочую поверхность следует накрыть абсорбирующей бумагой с пластиковой основой для одноразового использования.
8. Для всех шприцев и инфузионных систем необходимо использовать насадки "типа "Луер-Лок". Для минимизации давления и возможного образования аэрозолю рекомендовано использование игл большого диаметра. Образование аэрозолю можно уменьшить также путем использования игл с отверстием.

После разведения.

Готовый к применению раствор, который готовится с 5% раствором глюкозы, физически и химически стабильный при концентрации 0,4 мг/мл, 2 мг/мл и 4,0 мг/мл в течение 28 дней, в случае хранения в защищенном от света месте при температуре 2-8 °С или 20-25 °С(материал контейнера : ПЕ, ПВХ, стекло). Инфузионный раствор следует использовать немедленно после приготовления, если он хранится при комнатной температуре без защиты от света.

С микробиологической точки зрения готовый к применению раствор следует использовать немедленно. Если немедленное применение средства не предусмотрено, то пользователь несет ответственность за соблюдение времени и условий хранения перед использованием. Обычно, средство не стоит хранить дольше 24 часов при температуре 2-8 °С, если только средство не было изготовлено в контролируемых и валидованих асептических условиях.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Через повышенный риск развития тромбозов при опухолевых заболеваниях часто назначают антикоагулянтную терапию. Высокие интраиндивидуальни колебания показателей свертывания крови во время болезни, а также возможное взаимодействие между пероральными антикоагулянтами и химиопрепаратом нуждаются регулярного контроля показателей МНО.

Применение вместе с вакцинами против желтой лихорадки противопоказанное, поскольку есть риск развития летальной генерализуемой инфекции.

Применение в комбинации с живыми ослабленными вакцинами(кроме вакцины против желтой лихорадки) не рекомендуется через риск развития системного, вероятно, летального заболевания. Этот риск повышается у больных с ослабленным иммунитетом через основное заболевание. Следует применять инактивированные вакцины в случае наличия(полиомиелит).

Не рекомендуется одновременное применение нефротоксических и ототоксичных средств, как, например, аминогликозидов, ванкомицину, капреомицину и диуретиков. Принимая во внимание изменения почечного клиренса, спровоцированных использованием данных средств, это может привести к усиленной и повышенной токсичности.

При одновременном использовании карбоплатину и петлевых диуретиков могут чаще возникать нарушения функции почек и слуха.

При комбинировании карбоплатину с другими веществами, которые подавляют костный мозг, могут усиливать действие карбоплатину та/або дополнительно назначенных медикаментов на костный мозг. При одновременном приложении с другими нефротоксическими средствами у пациентов может развиться тяжелая и долговременная миелотоксичнисть за счет снижения почечного клиренса карбоплатину.

При одновременном приеме карбоплатину и варфарину следует быть очень осторожным, поскольку наблюдались случаи повышения показателей МНО.

Не рекомендуется применять вместе с фенитоином, фосфенитоином через риск возникновения конвульсий, поскольку цитотоксические препараты снижают абсорбцию фенитоину в желудочно-кишечном тракте, а также через риск повышения токсичности или потери эффективности цитотоксических препаратов в связи с повышением метаболизма фенитоину в печенке.

Карбоплатин не следует назначать одновременно с препаратами, которые имеют в своем составе хелатные части, поскольку теоретически они могут ослаблять противоопухолевое действие карбоплатину. Однако экспериментальные и клинические исследования показали, что диэтилдитиокарбамат не влияет на противоопухолевое действие карбоплатину.

Одновременное применение циклоспорина, а также такролимусу и сиролимусу может привести к развитию лимфопролиферативных заболеваний через усиленную иммуносупрессию.

Особенности применения

Предостережение.

Лечение карбоплатином следует проводить под надзором опытного врача-онколога. Для проведения лечения и предупреждения осложнений у больницы должны быть доступные средства диагностики состояния пациента.

Необходимо регулярно проводить анализ крови, а также функциональные тесты для определения работы почек и печенки, и в случае выявления значительного подавления функции спинного мозга или аномального функционирования почек или печенки, применения лекарственного средства следует прекратить.

Пациенты, которые уже прошли серьезное предыдущее лечение(особенно с применением цисплатину), пациенты с плохим общим положением здоровья или в возрасте от 65 лет, или пациенты, которые получают одновременно лечение нефротоксическими лекарственными средствами, могут, как и пациенты с тяжелым нарушением функции почек, страдать тяжелой или долговременной миелосупресиею.

Для этих групп пациентов начальное дозирование должно быть уменьшено следующим образом(см. раздел "Способ применения и дозы").

Необходимо проводить регулярные обследования крови с целью наблюдения по результатам взаимодействия карбоплатину. Миелосупрессивное действие карбоплатину тесно связана с почечным клиренсом. У пациентов с ограниченной функцией почек необходимо контролировать параметры функции почек перед началом лечения и во время его проведения. Следует прекратить терапию препаратом в случае возникновения значительных отклонений от нормы показателей работы костного мозга или аномальной функции почек или печенки.

Обычно длительность интервалов между курсами терапии должна быть не менее 4 недель. Введение карбоплатину вызывает тромбоцитопению, лейкопению и анемию.

Гематологическая токсичность. Гемолитическая анемия с наличием серологических антител, вызванных препаратом было зарегистрировано у пациентов, которые проходили лечение карбоплатином. Возникновение такой реакции может привести к летальному следствию.

Лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения зависит от дозы и является дозолимитуючим фактором при лечении. Во время лечения карбоплатином и по его завершению необходим частый контроль параметров периферической крови и, в случае выявления токсичного действия, лечения карбоплатином следует прекратить к моменту нормализации показателей. У пациентов, которые получают инъекции карбоплатину в рамках монотерапии, максимальное снижение уровней нейтрофилов, как правило, происходит на 21 день, а у пациентов, которые получают комбинированную терапию, - на 15 сутки. Вообще нельзя начинать следующий курс лечения карбоплатином к нормализации показателей лейкоцитов и тромбоцитов. В данном случае действуют следующие нормы: для лейкоцитов - 2000 лейкоциты/мм3, для тромбоцитов - 100000 тромбоциты/мм3.

Анемия может быть кумулятивной, и в некоторых случаях может понадобиться переливание крови.

Миелосупрессивные эффекты могут иметь кумулятивный характер при сопутствующей химиотерапии. Пациенты с тяжелой и стойкой миелосупресиею находятся в группе высокого риска возникновения инфекционных осложнений, в том числе с летальным следствием. При возникновении таких эффектов следует немедленно прекратить терапию карбоплатином.

Чтобы минимизировать адитивни эффекты, необходимо очень тщательным образом планировать комбинированную терапию, которая включает карбоплатин и другие миелосупрессивные вещества, особенно дозирование и график терапии. Пациентам, в которых наблюдается тяжелое подавление функции костного мозга, может понадобиться пидтримуюча трансфузийна терапия.

Сообщалось о случаях возникновения острой промиелоцитарной лейкемии и миелодиспластичного синдрома(МДС) / острого миелоидного лейкоза(ГМЛ) через несколько лет после терапии из карбоплатином и другими противоопухолевыми средствами.

Гемолитическо-уремический синдром(ГУС) является опасным для жизни побочным эффектом. Карбоплатин следует прекратить при первых признаках микроангиопатичной гемолитической анемии, таких как быстрое снижение гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышением сывороточного билирубина, сывороточного креатинина, азота мочевины крови, или ЛДГ. Почечная недостаточность может быть необоротной после прекращения терапии и будет нуждаться проведения диализа.

Аллергические реакции. При приеме карбоплатину иногда возникают аллергические реакции, например, эритема, лихорадка без видимой причины и зуд. В некоторых случаях возникала анафилаксия, отек Квінке и анафилактоидни реакции, включая бронхоспазм, крапивницу и отек лица, очень редко лечение также заканчивается летальным следствием. Необходимо немедленно прекратить лечение и начать соответствующие лечебные мероприятия. Реакции похожи с теми, которые наблюдаются при использовании других препаратов, которые содержат соединения платины, они могут возникнуть через несколько минут после введения средства. Частота аллергических реакций может расти в связи с предыдущим взаимодействием средств, которые содержат соединения платины, даже если эти реакции наблюдались только после назначения карбоплатину. Необходимо внимательно наблюдать за возможными аллергическими реакциями пациентов и проводить пидтримуюче лечение, включая введение антигистаминных препаратов, адреналина та/або глюкокортикоидов.

Почечная токсичность и влияние на функционирование печенки. Карбоплатин может привести к нарушению функции почек и печенки. Очень высокие дозы карбоплатину(превышение рекомендованной дозы в 5 разы в рамках монотерапии) привели к тяжелым аномалиям функции печенки и почек. До настоящего времени не выяснено, или можно с помощью соответствующей гидратации бороться с данным влиянием на функцию почек. В случае изменения функции почек или печенки средней и тяжелой степени тяжести необходимое снижение дозы или прерывание лечения(см. раздел "Побочные реакции").

У пациентов с ограниченной функцией почек еще к началу лечения карбоплатином, нефротоксический эффект может возникать чаще и иметь более тяжелую форму. Кроме того, возникновение нарушения функции почек является достовернее у тех пациентов, в которых под действием цисплатину возникла нефротоксичность. Хотя на данный момент нет клиничних данных, которые свидетельствуют об усилении нефротоксического эффекта, карбоплатин не рекомендуется комбинировать с аминогликозидами или другими нефротоксическими веществами.

Венооклюзивна болезнь печенки. Сообщалось о случаях обструкции печеночных вен(синдром синусоидальной обструкции печенки), некоторые из летального следствия. Следует проверять пациентов на наличие признаков и симптомов нарушения функции печенки или портальной гипертензии, которые вероятно не являются результатом метастазов в печенке.

Неврологическая токсичность. Необходимо регулярно проводить неврологические обследования и проверку слуха - прежде всего у пациентов, которые принимают большие дозы карбоплатину. Иногда возникают такие проявления нейротоксичности как парестезия, снижение глубоких сухожильных рефлексов и ототоксичность, которые, как правило, легко выраженными. Возникновение этих симптомов более достоверно у пациентов в возрасте от 65 лет или в тех, которые уже прошли курс лечения препаратами, которые содержат соединения платины, или другими медикаментами, которые оказывают негативное влияние на слух. Сообщалось о нарушении зрения, включая потерю зрения, при высоком дозировании карбоплатину. После окончания лечения высокими дозами препарата зрение возобновлялось в течение нескольких недель, как правило, в полном объеме или с небольшими ограничениями.

Случаи возникновения синдрома обратной задней лейкоенцефалопатии(RPLS) были зарегистрированы у пациентов, которые получали карбоплатин в комбинированной химиотерапии. RPLS является редким, оборотным после прекращения лечения, неврологическим заболеванием, которое быстро развивается, которое может включать у себя возникновение судорог, гипертонии, головной боли, спутывания сознания, слепоту и другие визуальные и неврологические нарушения. Диагноз RPLS подтверждается результатами обследования головного мозга, преимущественно с использованием МРТ(магнитно-резонансной томографии).

Синдром лизиса опухолей(TLS). В результате постмаркетингового опыта применения, сообщалось о случаях синдрома лизиса опухолей у пациентов, которые проходили лечение карбоплатином в монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Следует контролировать пациентов с высоким риском возникновения TLS, то есть тех, которые имеют опухоли, клетки которых характеризуются высокой пролиферативной способностью, с высокой распространенностью опухоли и пациентов с высокой чувствительностью к цитотоксическим средствам, и проводить соответствующие меры предосторожностей.

Исследование из изучения комбинированной терапии с применением карбоплатину и циклофосфамиду показали, что у пациентов пожилого возраста тромбоцитопения развивается чаще, чем в младших. Поскольку у пациентов пожилого возраста функция почек часто снижена, необходимо учитывать этот фактор при определении дозы препарата(см. раздел "Способ применения и дозы").

Применение живых или аттенуйованих живых вакцин у пациентов с нарушением иммунной системы во время проведения химиотерапии, в том числе с использованием карбоплатину, может привести к развитию тяжелых инфекций или инфекций, которые приводят к летальным последствиям. По этой причине следует избегать вакцинации пациентов с применением живой вакцины во время проведения лечения карбоплатином. Неживые или инактивированные вакцины можно применять, однако реакция на такие вакцины может быть сниженной(см. также раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Даны об исследовании канцерогенного потенциала карбоплатину отсутствуют. Однако есть сообщение о канцерогенных действиях веществ по похожему механизму влияния и похожей мутагенности.

Безопасность и эффективность применения карбоплатину у детей и подростков не установлена.

Карбоплатин может повлечь тошноту и блюет. Согласно отзывам предмедикация протиблювальними средствами может уменьшить частоту и интенсивность косвенных действий.

При изготовлении и введении карбоплатину нельзя использовать инструменты, которые содержат алюминий(см. раздел "Несовместимость").

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность. Безопасность применения карбоплатину в период беременности не установлена: исследования на животных показали развитие репродуктивной токсичности. В рамках эксперимента с крысами карбоплатин показал свою ембриотичну и тератогенное действие, а исследование in vitro и in vivo показали, что карбоплатин является мутагенным. В период беременности карбоплатин можно применять исключительно при наличии однозначных показателей. В случае применения карбоплатину в период беременности пациентку следует предупредить о потенциальной опасности для плода.

Период кормления груддю. На данный момент неизвестно, или передается карбоплатин с материнским молоком. Из-за возможного негативного действия на ребенка рекомендуется не кормить груддю в период лечения карбоплатином.

Карбоплатин противопоказанный в период кормления груддю.

Фертильность. Во время лечения карбоплатином, а также в течение по меньшей мере 6 месяцы по завершению лечения женщинам репродуктивного возраста следует использовать надежные методы контрацепции для предупреждения беременности. Беременным и пациенткам, которые забеременели во время лечения, рекомендуется получить консультацию генетика.

Карбоплатин есть генотоксичним. Пациентам мужского пола рекомендуется не начинать ребенка во время лечения карбоплатином, а также в течение не менее 6 месяцев после окончания терапии. Перед началом терапии рекомендуется проконсультироваться относительно консервирования спермы, поскольку лечение карбоплатином может привести к бесплодию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не исследовалась. Однако карбоплатин может повлечь тошноту, блюет, нарушение зрения и ототоксичность. Таким образом, пациентам следует сообщить о возможном влиянии этих явлений на способность руководить автотранспортом и механизмами.

Способ применения и дозы

Дозирование и применение. Для внутривенного приложения после разведения.

Карбоплатин вводится исключительно внутривенно.

Для взрослых пациентов, которые еще не проходили лечения, при условии нормальной функции почек, то есть при клиренсе креатинину > 60 мл/хв, рекомендуется доза карбоплатину, что представляет 400 мг/м2 в виде разовой внутривенной дозы, которая вводится методом коротких внутривенных инфузий(от 15 до 60 минут). В качестве альтернативы для определения дозы можно использовать указанную ниже формулу Кальверта :

Доза(мг) =3D желательная ППК(мг/мл × хв) ×[СКФ(мл/хв) + 25]

( ППК =3D AUC(площадь под кривой)

Примечание: При использовании формулы Кальверта общая доза карбоплатину рассчитывается в мг, а не в мг/м2. Для пациентов после интенсивного предыдущего лечения не рекомендуется применять формулу Кальверта**.

** Интенсивное предыдущее лечение предусматривается в том случае, если пациенты уже получили один из следующих видов лечения :

- Мітоміцин С.

- Нітрозосечовина.

- Комбинированное лечение препаратами доксорубіцин/циклофосфамід/цисплатин.

- Комбинированное лечение с использованием 5 или больше действующие вещества.

- Лучевая терапия ≥ 4500 советов, с наведением фокуса на поле размером 20 х 20 см или больше чем на одно поле.

Применение карбоплатину следует отменить в случае резистентности опухоли, прогресса заболевания та/або при возникновении недопустимых побочных реакций.

Нельзя проводить следующий курс лечения, раньше, чем через четыре недели после предыдущего курса лечения карбоплатином, та/або до той поры, пока количество нейтрофилов не достигнет значения минимума 2000 клетки/мм3, а количество тромбоцитов не будет складывать минимум 100000 клетки/мм3.

Для пациентов, которые имеют такие факторы риска как предыдущее лечение препаратами с миелосупрессивным действием и низкий показатель общего положения(общее положение по Зуброду(шкала ECOG) 2-4 или индекс Карновського менее 80) рекомендованное снижение начальной дозы на 20-25 %.

В ходе начального курса лечения карбоплатином с целью коррекции дозы рекомендовано определять уровень наименьших значений гематологических показателей(nadir) путем еженедельного анализа крови.

Карбоплатин нельзя вводить с помощью инфузионных наборов, которые содержат алюминий, шприцев и игл для инъекций, поскольку это может уменьшить антинеопластическое действие препарата.

Как и при работе с цитостатиками вообще, при поведении из карбоплатином следует быть особенно осторожным. Раствор следует готовить лишь специально наученным персоналом в защитных перчатках, защитной маске и одежде. Необходимо избегать контакта средства с кожей и слизистыми оболочками. Беременные должны избегать контакта из карбоплатином.

Ограниченная функция почек. У пациентов с клиренсом креатинину меньше чем 60 мл/хв есть повышенный риск притеснения функций костного мозга.

Частота тяжелых форм лейкопении, нейтропении или тромбоцитопении при следующих дозированиях является постоянной и представляет 25 %:

Клиренс креатинину Начальное дозирование

41-59 мл/хв 250 мг/м2 поверхности тела

16-40 мл/хв 200 мг/м2 поверхности тела

Для оптимального применения карбоплатину необходима соответствующая коррекция дозы, а также регулярный и частый контроль гематологических показателей и функции почек у пациентов с ограниченной почечной функцией. Срок хранения после разведения представляет восемь часов при температуре 25 °С.

При скорости клубковой фильтрации ≤ 20 мл/хв карбоплатин не применять.

Комбинированная терапия. Для оптимального применения карбоплатину в сочетании с другими миелосупрессивными веществами, необходимая коррекция дозы в соответствии с выбранным режимом и графиком терапии.

Пациенты детского возраста. Поскольку опыт применения карбоплатину у детей и подростков ограничен, не существует рекомендованной дозы для этой возрастной категории.

Пациенты пожилого возраста(от 65 лет). В зависимости от общего положения здоровье пациента может понадобиться коррекция дозы во время первого или дальнейших курсов лечения.

Разведение средства. Перед инфузией концентрат необходимо развести.

Деть. Безопасность и эффективность применения для детей и подростков не установлена.

Передозировка.

Симптомы передозировки. На первом этапе исследования карбоплатин вводить в дозах до 1600 мг/м2 за один курс. При этом дозировании наблюдались такие опасные для жизни гематологические побочные реакции как гранулоцитопения, тромбоцитопения и анемия. На 9-25 сутки(в среднем на 12-17 сутки) были зарегистрированы самые низкие показатели гранулоцитов, тромбоцитов и гемоглобина. Через 8-14 дни(в среднем через 11 дни) гранулоциты опять достигли показателя ≥ 500/µл, тромбоциты опять достигли показателя ≥ 25 000/µл через 3-8 дни(в среднем через 7 дни).

Кроме того, наблюдались следующие негематологические побочные реакции: нарушение функции почек из снижения скорости клубковой фильтрации на 50 %, нейропатии, ототоксичность, потеря зрения, гипербилирубинемия, мукозит, диарея, тошнота и блюет с головной болью, эритема и тяжелая инфекция. Слуховые нарушения у большинства случаев были кратковременными и обратными.

Лечение передозировки. Специфического антидота для лечения передозировки карбоплатином не существует. Возможные осложнения при передозировке средства могут касаться подавления функции костного мозга, а также нарушения функции печенки и почек. При лечении гематологических побочных реакций эффективными средствами могут быть трансплантация костного мозга и трансфузии(тромбоциты, кровь).

Побочные реакции

Частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом:

очень частые(≥ 1/10), частые(≥ 1/100 к < 1/10), нечастые(≥ 1/1000 к < 1/100), жидкие(≥ 1/10000 к < 1/1000), очень жидкие(< 1/10000), неизвестная(невозможно рассчитать частоту на основании доступных данных).

Инфекции и инвазия. Частые: інфекції*. Неизвестно: пневмония.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования(включая кисты и полипы). Нечастые: развитие повторных опухолей(включая промиелоцитарный лейкоз, который развивался через 6 годы после проведения монотерапии карбоплатином и предыдущей лучевой терапии) наблюдалось после окончания монотерапии карбоплатином, а также комбинированной терапии(причинно-следственная связь не установлена).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень частые: тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, анемия; дозолимитуючим фактором при лечении карбоплатином являются ограниченные функции костного мозга. У пациентов с нарушенной функцией почек, после предыдущей лучевой терапии, с плохим общим положением здоровья и в возрасте от 65 лет миелосупресия может протекать в более тяжелой и длительной форме. Кроме того, притеснение костного мозга усиливается при сочетании карбоплатину с другими средствами, которые имеют похожее миелосупрессивное действие. Если карбоплатин использовать в рамках монотерапии и в рекомендованной дозе и в соответствии с показаниями для применения(частота приема средства), притеснения костного мозга, как правило, является оборотным и некумулятивным.

При применении максимально переносимых доз карбоплатину в рамках монотерапии в около 25 % пациентов наблюдалась тромбоцитопения со снижением количества тромбоцитов к минимальному значению - менее 50000/мм3. Минимальное значение достигается, как правило, на 14-21 день терапии, нормализация происходит на протяжении 35 дней после начала лечения. Приблизительно в 14 % пациентов наблюдалась лейкопения с концентрацией лейкоцитов > 2000/мм3, нормализация показателей начинается со дня достижения минимального значения(на 14-28 сутки) и происходит более медленно, как правило, в течение 42 дней после начала терапии. Приблизительно в 18 % пациентов наблюдалась нейтропения с количеством гранулоцитов < 1000/мм3. В 15 % пациентов с нормальными начальными показателями наблюдался низкий уровень гемоглобина - менее 8 г/дл. Анемия развивается часто и может протекать кумулятивный.

Частые: геморагия*, инфекционно-предопределенные осложнения у пациентов с плохим общим положением(< 1 % приводит к летальному следствию). Неизвестно: нарушение кроветворения, фебрильна нейтропения, гемолітико-уремічний синдром.

Со стороны иммунной системы. Частые: реакции гиперчувствительности, анафилактоидни реакции. Анафілактоїдні реакции, которые редко приводят к летальному следствию, могут возникать в течение нескольких минут после введения инъекции. К симптомам относятся бронхоспазм, крапивница, отек и покраснение лица, одышка, гипотензия, головокружение, анафилактический шок, свистящее дыхание и тахикардия(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны обмена веществ и питания. Очень частые: после лечения карбоплатином было зарегистрировано снижение электролитов в сыворотке крови(магнию, калию, натрию и кальцию), однако эти проявления были не настолько серьезными, чтобы повлечь клинические признаки или симптомы. В том числе сообщалось о случаях ранней гипонатриемии. Жидкие: анорексия, гипонатриемия. Неизвестно: обезвоживание, синдром лизиса опухоли.

Со стороны нервной системы. Частые: периферическая нейропатия, парестезия, снижение глубоких сухожильных рефлексов, нарушения чувствительности, дисгевзия.

Частота возникновения периферической нейропатии после лечения карбоплатином представляет 4 %. В большинстве пациентов нейротоксичность ограничивается парестезиями и снижением глубоких сухожильных рефлексов. У пациентов в возрасте от 65 лет или после предыдущего лечения цисплатином повышается частота и интенсивность косвенных действий. Парестезии, которые есть еще к началу лечения карбоплатином, вызваны прежде всего предыдущей терапией с применением цисплатину, в ходе лечения карбоплатином могут храниться или ухудшаться.

В отдельных случаях сообщалось о симптомах со стороны центральной нервной системы, которые, однако, часто могут объясняться одновременным применением протиблювальних препаратов.

У 1 % пациента наблюдались клинически значимые нарушения чувствительности(например, нарушение зрения, изменения вкуса).

Частота возникновения неврологических побочных эффектов была более высока у пациентов, которые получали карбоплатин в рамках комбинированной терапии. Это может быть связано с кумулятивным влиянием.

Очень жидкие: инсульт главного мозку*. Неизвестно: синдром обратной задней лейкоенцефалопатии. Возможные галлюцинации, тревожность и ужасы(ужасные сновидения).

Со стороны органов зрения. Частые: изредка при лечении средствами, которые содержат соединения платины, были зарегистрированы временные нарушения зрения, вплоть до полной потери зрения. Эти нарушения, как правило, возникают только при терапии повышенными дозами у пациентов с нарушением функции почек. В рамках постмаркетингового мониторингового исследования после выведения средства на рынок были зарегистрированные случаи развития неврита зрительного нерва.

Со стороны органов слуха. Очень частые: на основании аудиометрических исследований в 15 % пациентов после лечения карбоплатином наблюдались субклинические нарушения слуха с ограничениями в верхнем диапазоне частот(4000-8000 Гц). Частые: клиническая ототокстичнисть. Только у 1 % пациента имели место клинические симптомы, которые преимущественно проявлялись в виде шума в ушах. У пациентов со сниженной остротой слуха в результате лечения цисплатином, нарушения слуха могут храниться или ухудшаться.

Клинически значимая потеря слуха наблюдалась у детей, которые получали высшие дозы карбоплатину, чем это рекомендовано, в сочетании с другими препаратами, которые вызывают негативное влияние на слух.

Со стороны сердца. Частые: сердечно-сосудистые захворювання*. Очень жидкие: сообщалось об одиночных случаях сердечно-сосудистых заболеваний(сердечная недостаточность, эмболия), а также цереброваскулярных заболеваниях(апоплексический удар) (причинно-следственная связь с применением карбоплатину не установлена), аритмия. Были зарегистрированы одиночные случаи гипертонии.

Со стороны сосудов. Неизвестно: эмболия*, гипертония, гипотония.

Со стороны дыхательных путей, грудной полости и средостения. Частые: фиброз легких с сжимающей болью в груди и одышкой, интерстициальное заболевание легких, бронхоспазм; это стоит учитывать, если можно исключить легочную гиперчувствительность.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень частые: блюет, тошнота, боль в животе; приблизительно в 15 % пациентов наблюдалась тошнота без блюет. 65 % пациенты сообщили о блюет, в трети из них было сильное блюет. Тошнота и блюет возникали в основном через 6-12 часы после введения карбоплатину. Эти симптомы, как правило, проходят при применении протиблювальних средств и исчезают обычно на протяжении первых 24 часов после лечения. В четверти пациентов не возникает ни тошноты, ни блюет. Только у 1 % пациента наблюдалось блюет, которое не поддавалось медикаментозному лечению. У пациентов, которые раньше получали лечение, особенно с применением цисплатину, блюет возникает чаще.

17 % пациенты сообщили о болевых ощущениях в участке желудочно-кишечного тракта.

Частые: диарея(8 %), запор(6 %), мукозит, воспаление пищевода. Неизвестно: стоматит, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы. Очень частые: сообщалось об изменениях функции печенки легкой или средней тяжести приблизительно в трети пациентов с нормальными начальными показателями, которые получают лечение с применением карбоплатину. Щелочная фосфатаза повышается чаще(у 24 % пациентов), чем сывороточная глютаминовая оксалоацетинова трансаминаза(в 15 % пациентов), аланинаминотрансфераза в сыворотке крови или общий билирубин(в 5 % пациентов). Большинство отклонений от нормы спонтанно нормализуются на протяжении курса лечения. В половины пациентов эти изменения были в основном легкими и обратными.

В ограниченной группе пациентов, которые получали высокие дозы карбоплатину для инъекций и которым делали автогенную трансплантацию костного мозга, отмечали нарушения со стороны функциональных показателей печенки.

Неизвестно: Тяжелые нарушения функции печенки(включая острые некрозы печенки) возникают после приема высших доз карбоплатину, чем это рекомендовано.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Частые: аллопеция, кожные заболевания. Неизвестно: крапивница, эритема, зуд.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Частые: заболевание опорно-двигательного аппарата.

Со стороны почек и мочевыводящих путей. Частые: в 27 % пациентов может наблюдаться нарушение функции почек с клиренсом креатинину < 60 мл/мин. У пациентов, в которых наблюдалась ограниченная функция почек к началу лечения карбоплатином, нефротоксическое действие может возникать чаще или иметь более тяжелую форму.

Неизвестно, или можно компенсировать это действие с помощью адекватной гидратации. В случае изменения функции почек средней(клиренс креатинина 41-59 мл/мин.) или тяжелой(клиренс креатинина 21-40 мл/хв) степени необходимо уменьшить дозу или прекратить прием средства.

Частые: урогенитальные нарушения.

Нечастые: в целом нефротоксическое действие не нуждается снижения дозы или профилактических мер, как, например, введение больших объемов жидкости или форсированного диуреза.

Тем не менее, может наблюдаться повышение уровня мочевины у крови(в 5 % пациентов) и уровня азота мочевины крови или креатинина сыворотки крови(в 6 % пациентов). Однако эти симптомы, как правило, легкие и обратные.

Реакции в месте введения. Частые: астения. Неизвестно: лихорадка и озноб без признаков инфекции, боль, эритема, отек, крапивница и некроз, недомогание. Некроз в результате екстравазации.

Исследование. Очень частые: снижение клиренса креатинина, повышения мочевины в крови, повышение щелочной фосфатазы, повышения аспартатаминотрансферази, отклонения показателей функции печенки, снижения содержимого натрия, калия, кальция и магния в крови. Частые: повышение билирубина в крови, повышение креатинина и уровня мочевины в крови.

* Приводит к летальному следствию в < 1 % пациента, летальные сердечно-сосудистые заболевания, включая сердечную недостаточность, в < 1 % пациента, эмболия и цереброваскулярные заболевания.

Другие побочные реакции: были сообщения о вторичных острых злокачественных опухолях после цитостатической комбинированной терапии. Наблюдались случаи аллопеции, лихорадки и озноба, мукозиту, астении, общего недомогания, а также дисгевзии. В отдельных случаях, зафиксирован гемолитическо-уремический синдром. Есть сообщение об одиночных случаях сердечно-сосудистых инцидентов(сердечная недостаточность, эмболия), а также одиночных случаях инсультов.

Случаи гипертонии были зарегистрированы.

Срок пригодности. 18 месяцы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от света и в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Нельзя смешивать лекарственное средство с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Для введения средства нельзя применять инфузионные системы, шприце и иглы для инъекций, которые содержат алюминий, поскольку это может уменьшить противоопухолевое действие средства.

Упаковка

По 5 мл(50 мг), или по 15 мл(150 мг), или по 45 мл(450 мг) в флаконе; по 1 флакону вместе с инструкцией для медицинского приложения в коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрия.