Доксорубицин "Ебеве"

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ДОКСОРУБИЦИН "ЕБЕВЕ"

(DOXORUBICIN «EBEWE»)

Состав

действующее вещество: doxorubicin;

1 мл концентрата содержит 2 мг доксорубицину гидрохлорида;

вспомогательные вещества: натрию хлорид, кислота хлористоводородная разведена, вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства. Антрацикліни и родственные соединения.

Код АТХ L01D B01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Доксорубицин − цитотоксический антрациклиновий антибиотик, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius. Он есть полусинтетическим производным даунорубицину. Доксорубицин сильно раздражает ткани.

Биологическая активность доксорубицину заключается в способности связываться из ДНК, которая приводит к притеснению ферментной системы, которая является основой для репликации и транскрипции ДНК.

Блокирование клеточного цикла является максимальным в течение S- фазы и митозу; однако, ингибування наблюдалось и в других фазах клеточного цикла.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения кривая выведения доксорубицину из плазмы является трехфазной с периодами полувыведения 30 часы. Объем распределения - приблизительно 25 л/кг. Степень связывания с протеинами в плазме приблизительно 70 %. наивысшие концентрации лекарственного средства наблюдаются в легких, печенке, селезенке, почках, сердце, кишечнике и костном мозге. Доксорубицин не проникает сквозь гематоэнцефалический барʾер.

Доксорубицин быстро метаболизуеться, а главным метаболитом есть менее активный 13-дигидродеривативний доксорубицинол. Приблизительно 5 % дозы выводится с мочой в течение 5 дней, тогда как 40-50 % введенной дозы выводится с желчью в течение 7 дней. При наличии нарушений функции печенки клиренс доксорубицину и его метаболитив может снижаться.

Клинические характеристики

Показание

Для лечения широкого спектра неопластических заболеваний, в том числе острой лейкемии, лимфомы, злокачественных новообразований у детей и солидных опухолей у взрослых, в частности карциномы молочной железы и легких.

Противопоказание

Гиперчувствительность к доксорубицину или к другим компонентам лекарственного средства, других антрациклинив или антрацендионив. Беременность, период кормления груддю.

При внутривенном введении:

- персистуюча миелосупресия та/або тяжелый стоматит, вызванные предыдущим цитотоксическим лечением та/або облучением(в том числе у пациентов с высоким риском кровотечений);

- наличие случаев кардиопатологии (нестабильная стенокардия, прогрессирующая
сердечная недостаточность, тяжелая аритмия, инфаркт миокарда; острые зажигательные заболевания сердца, недавно перенесенный инфаркт миокарда(в течение последних 6 месяцы) ); кардиомиопатия;

- тяжелые нарушения функции печенки;

- предыдущее лечение максимальными кумулятивными дозами антрациклинив(таких как: епирубицин, идарубицин или даунорубицин);

- острые системные инфекции;

- повышенная склонность к кровотечениям;

- наличие язв ротовой полости.

При внутрипузырном введении:

- инвазивные опухоли, которые прорастают в мочевой пузырь(≥ Т1);

- инфекции сечевидильних путей;

- воспаление мочевого пузыря;

- проблемы при катетеризации;

- гематурия.

Особенные меры безопасности

Допускается лишь одноразовый набор препарата из флакона.

При манипуляциях с препаратом необходимо придерживаться правил работы с цитотоксическими веществами.

Учитывая токсичность препарата, рекомендуются такие меры предосторожностей :

- Персонал необходимо ознакомить с правилами работы с препаратом.

Беременным медицинским работникам запрещается работать с препаратом.

- При манипуляциях с препаратом необходимо пользоваться защитной одеждой(одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами, шапочками).

- Неиспользованные остатки лекарственного средства и все инструменты и материалы, которые использовали при приготовлении растворов для инфузий и введении препарата, включая перчатки, необходимо уничтожать согласно утвержденной процедуре утилизации отходов цитотоксических веществ (все оборудование, примененное для введения препарата или очистки, в том числе перчатки, следует складывать в мешки для отходов высокого уровня риска и уничтожать путем сжигания при высокой температуре (700 °С).

- В случае контакта доксорубицину со слизистыми оболочками или с кожей, пораженный участок следует тщательным образом промыть водой с мылом. Если вещество попало в глаза, их следует промыть водой или стерильным физраствором и обратиться к офтальмологу.

При разбрызгивании или разливании раствора доксорубицину загрязненное место необходимо обработать(залить) разведенным раствором натрия гипохлорита(с концентрацией активного хлора 1 %), желательно на длительное время(на ночь), а потом промыть водой. Все материалы, которые использовали во время уборки, необходимо уничтожать, как это отмечено выше. Рекомендованными к применению растворами для приготовления раствора для инфузий является раствор хлорида натрия для внутривенных инфузий 0,9 % (соотношение масса/объем), 5 % раствор глюкозы для внутривенных инфузий(соотношение масса/объем) (см. раздел "Особенности применения").

С учитыванием разных рекомендованных режимов дозирования введения препарата следует осуществлять исключительно под надзором специалиста, который имеет надлежащий опыт терапии с применением веществ цитотоксического действия.

Набирать раствор из флакона необходимо непосредственно перед использованием.

С микробиологической точки зрения препарат следует вводить сразу же после набора из флакона, а раствор для инфузий - сразу же после приготовления. Если препарат или раствор для инфузий не использовали немедленно, по продолжительности и условиям их хранения должен следить медицинский персонал. Обычно время хранения не должно превышать 24 часы при температуре 2-8 °С, если только все манипуляции не выполняли в контролируемых и аттестованных асептических условиях. Исследования не выявили существенных физических и химических изменений препарата после первого открытия упаковки, а также растворов для инфузий после хранения в течение 24 часов при температуре от 2 °С до 8 °С в защищенном или не защищенном от света месте. При хранении лекарственного средства в холодильнике он может приобрести желеобразный вид. Возобновление консистенции происходит через 2-4 часы при комнатной температуре 15-25 ºС и при условии покачивания флакона с раствором.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Одновременное применение других противоопухолевых препаратов, таких как антрациклини(даунорубицин, епирубицин, идарубицин), цисплатин, циклофосфамид, циклоспорин, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, 5-фторурацил, митомицин С и таксани усиливает риск вызванной доксорубицином застойной сердечной недостаточности.

Если к началу введения доксорубицину применяли паклитаксел, это может привести к увеличению концентрации доксорубицину та/або его метаболитив. Сопутствующее введение паклитакселу вызывает снижение клиренса доксорубицину и повышение частоты случаев нейтропении и стоматита. Определенные данные указывают на меньший рост концентраций, если доксорубицин применять перед паклитакселом.

При применении доксорубицину в комбинированной химиотерапии с другими потенциально каридотоксичними соединениями или в комбинации с другими препаратами, которые влияют на сердце(например с блокаторами кальциевых каналов и верапамилом), необходимо контролировать функцию сердца. Максимальная концентрация доксорубицину в плазме крови, терминальный период полувыведения и объем распределения могут увеличиваться при одновременном применении верапамилу.

Применение трастузумабу в комбинации из антрациклинами(такими как доксорубицин) связано с высоким риском кардиотоксичности. Кардіотоксичні лекарственные средства(например трастузумаб) и антрациклини не следует применять одновременно, за исключением хорошо контролируемых клинических исследований с мониторингом состояния сердца.

Если антрациклини применяются по завершению лечения кардиотоксичними препаратами(особенно теми, которые имеют длительный период полураспада, такими как трастузумаб), повышается риск кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумабу представляет приблизительно 28-38 дни, и препарат может продолжать циркулировать в крови до 27 недель после прекращения лечения. По возможности следует избегать лечения антрациклинами в течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Обязательный тщательный контроль функции сердца.

Доксорубицин испытывает метаболизм благодаря системе цитохрома P450(CYP450) и является субстратом для транспортера Pgp. Сопутствующее применение ингибиторов CYP450 и/или Pgp может приводить к увеличению концентрации доксорубицину в плазме и, таким образом, усиливать его токсичность. С другой стороны, сопутствующее применение индукторов CYP450, таких как рифампицин и барбитураты, может снижать концентрацию доксорубицину в плазме крови и уменьшать его эффективность.

При комбинированной терапии с циклоспорином может быть необходимым корректировки дозы доксорубицину. Клиренс доксорубицину снижается почти на 50 %. AUC доксорубицину и доксорубицинолу увеличивается на 55 % и 350 % соответственно. Для этой комбинации рекомендованное снижение дозы на 40 %. Как и верапамил, циклоспорин - ингибитор CYP3A4 и Pgp, что объясняет взаимодействие из доксорубицином и приводит к увеличению риска возникновения побочных реакций.

Ингибиторы ферментов системы цитохрома Р450(например циметидин), подобно циклоспорину, также уменьшают плазменный клиренс и увеличивают AUC доксорубицину.

Доксорубицин может вызывать обострение геморрагического цистита, который развился в результате предыдущей терапии циклофосфамидом, а также увеличить кардиотоксичний эффект.

Абсорбция противоэпилептических средств(например карбамазепину, фенитоину, вальпроату) снижается после одновременного применения доксорубицину.

Поскольку доксорубицин быстро метаболизуеться и выводится преимущественно с желчью, при одновременном применении гепатотоксических химиотерапевтических средств(например 6-меркаптопурину, метотрексату, стрептозоцину) токсичность доксорубицину потенциально может увеличиваться в результате снижения печеночного клиренса препарата. Дозирование доксорубицину следует корректировать, если сопутствующая терапия гепатотоксическими лекарственными средствами является обязательной. Нарушение гемопоэза наблюдалось после совместимого применения лекарственных средств, которые влияют на миелоидну функцию(например, производных амидопирина, антиретровирусных препаратов, хлорамфеникола, фенитоину, сульфонамида). В случае необходимости дозирования доксорубицину можно откорректировать.

Об усилении нейтропении и тромбоцитопении сообщалось после одновременного применения прогестерона. Следует избегать комбинаций доксорубицину из амфотерицином В через возникновение ярко выраженной нефротоксичности.

После совместимого применения доксорубицину и ритонавиру отмечалось повышение концентрации доксорубицину в сыворотке крови.

При комбинированной терапии доксорубицином и цитостатиками(в т. ч. цитарабином, цисплатином, циклофосфамидом) усиливаются токсичные эффекты на организм пациента.

Сообщалось о некрозах толстой кишки с массивными кровоизлияниями и тяжелыми инфекциями в результате комбинированной терапии из цитарабином. Клозапин увеличивает риск и тяжесть гемотоксического влияния доксорубицину.

Доксорубицин является сильнодействующим радиосенсибилизирующим средством(радиосенсибилизатором), и анамнестический радиационный феномен, вызванный им, может угрожать для жизни. Будь какие процедуры, повʾязани с радиотерапией, одновременные или последовательные, могут увеличивать кардиотоксичний или гепатотоксический эффект доксорубицину.

Доксорубицин может заострить геморрагический цистит, вызванный предыдущим применением циклофосфамиду.

Доксорубицин может уменьшать пероральную биодоступность дигоксина.

Лечение с применением доксорубицину может привести к повышению уровня мочевой кислоты в сыворотке, таким образом, может возникнуть необходимость в корректировке дозы средств, которые снижают уровень мочевой кислоты.

Совместимое применение лекарственных средств, которые задерживают выведение мочевой кислоты (например
сульфонамида и определенных диуретиков) могут привести к гиперурикемии.

Во время лечения доксорубицином не следует использовать живые вакцины через риск развития генерализуемого заболевания, которое может привести к летальному следствию. Риск увеличивается у пациентов с угнетением иммунитета в результате основного заболевания. Во время лечения доксорубицином пациентам следует воздерживаться от контактов с лицами, которые недавно проходили вакцинацию против полиомиелита.

Совместимое применение гепарина и доксорубицину может привести к повышению клиренса доксорубицину. Доксорубицин связывается с гепарином и 5-фторурацилом, что приводит к выпадению осадка и потере эффективности обоих препаратов.

Особенности применения

Лечение доксорубицином должно осуществляться под контролем опытного врача-онколога, который имеет опыт применения цитостатиков. Надлежащее ведение терапии болезни и осложнений возможно лишь в условиях соответствующих лечебно-диагностических заведений.

К началу применения доксорубицину пациентов следует пролечить от острых токсичных последствий предыдущего цитостатического лечения(например стоматита, нейтропении, тромбоцитопении и генерализуемых инфекций).

Рекомендуется, чтобы пациенты находились под тщательным надзором и проходили регулярный контроль главных лабораторных показателей, особенно пациенты пожилого возраста, пациенты с заболеванием сердца или подавлением функции костного мозга, а также пациенты, которые раньше получали лечение антрациклинами или облучение средостения.

К или во время терапии доксорубицином следует проводить такие исследования(частота их проведения зависит от общего положения пациента, назначенной дозы и сопутствующей терапии) :

- флюорография легких и грудной клетки, электрокардиография(ЭКГ);

- регулярный контроль деятельности сердца(определение фракции выбросов левого желудочка(ФВЛШ), например, с помощью эхокардиографии или радионуклидной ангиографии);

- ежедневный обзор полости рта и глотки для выявления язв слизистых оболочек;

- анализ крови : определение гематокрита, количества тромбоцитов, дифференциальный подсчет количества лейкоцитов, определения уровней аланинаминотрансферази(АЛТ), аспартатаминотрансферази(АСТ), лактатдегидрогенази(ЛДГ), билирубина, мочевой кислоты.

Если имеющийся гепатит B или гепатит C в анамнезе(при необходимости провести тест на антитела), нужно делать печеночные пробы под время и после лечения, поскольку возможна реактивация болезни.

Тяжелые инфекции необходимо быстро и эффективно лечить. Имеющиеся инфекции следует лечить к началу терапии.

Доксорубицин следует вводить только путем безопасных интравазальних инъекций, поскольку навколовенозне введение приводит к локальному некрозу и тромбофлебиту. Доксорубицин не следует вводить внутримышечно, подкожно, перорально или интратекально.

У пациентов с ожирением(то есть > 130 % идеальной массы тела) системный клиренс доксорубицину снижен.

Пациента следует проинформировать о том, что доксорубицин может окрашивать мочу в красный цвет.

Тошнота, блюет и мукозит часто имеют чрезвычайно тяжелый ход, и их нужно лечить соответствующим образом.

Кардиотоксичность.

Риск развития кардиотоксичних поражений более высок у пациентов, которые получали лучевую терапию на участок средостения или перикарда или лечились раньше потенциально кардиотоксичними лекарственными средствами, пациентов пожилого возраста(от 70 лет) и детей(до 15 лет), а также пациентов с анемией, лейкозным перикардитом та/або миокардитом.

С целью уменьшения риску развития кардиотоксичности к началу лечения доксорубицином, как и другими антрациклинами, а также во время лечения необходим тщательный мониторинг функции сердца.

Кардиологические заболевания в анамнезе, предыдущее лечение антрациклинами в высоких кумулятивных дозах, как и в комбинации с другими потенциально кардиотоксичними лекарственными средствами, является кофакторами увеличения риска кардиотоксичности доксорубицину.

Поскольку установлена максимальная кумулятивная доза(для взрослых - 550 мг/м2 площади поверхности тела; при предыдущем облучении грудной клетки или сопутствующем лечении - 400 мг/м2 площади поверхности тела), вероятность развития кардиомиопатии, вызванной применением антрациклинив, быстро растет даже при отсутствии факторов риска. Однако известно об отдельных случаях возникновения кардиотоксичности при существенно низшей общей дозе. По получении максимальной кумулятивной дозы 550 мг/м2 площади поверхности тела пациенты имеют приблизительно 5 % риск развития тяжелой сердечной недостаточности.

Необходимо принимать во внимание кумулятивную дозу, если лекарственное средство применяется для лечения детей, которые переносят лишь низкие дозы для поддержки продолжительности жизни и которым дополнительно применяют лучевую терапию. Начало терапии в молодом возрасте и агрессивные сопутствующие терапии приводят к увеличению риска развития кардиотоксичности, которая угрожает жизни, с нарушением функции желудочков, сердечной недостаточностью та/або отсроченной аритмией. Сравнительно с мальчиками, девочки более склонны к развитию отсроченной кардиотоксичности после терапии доксорубицином.

Особенную осторожность следует соблюдать также в случае лечения детей до 2 лет и пациентов, которые к этому проходили лечение сердечных заболеваний(коронарное заболевание сердца, сердечная недостаточность), а также принимали гипертермические препараты.

Вероятность кардиотоксичности у женщин больше, чем у мужчин. Для контроля такого влияния препарата рекомендованные дальнейшие кардиологические обследования. В таких случаях необходимо тщательным образом оценивать потенциальный риск и пользу от продолжения терапии доксорубицином.

Симптомы сердечных заболеваний могут также проявляться во время беременности у женщин, которых в прошлом лечили доксорубицином(в течение последних 20 годы), даже если раньше в них не было признаков побочных реакций со стороны сердца. Сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности и отека легких. Женщины, которых в прошлом лечили доксорубицином, забеременев, должны наблюдаться относительно возникновения побочных реакций со стороны сердца(см. раздел "Побочные реакции).

Проявления кардиотоксичности в результате применения доксорубицину могут быть двух типов:

Проявления ранней(острой) кардиотоксичности : неспецифические изменения на ЭКГ(депрессия сегмента ST, синусовая тахикардия, суправентрикулярни и желудочковые экстрасистолы). Сообщалось также о тахиаритмию, включая преждевременные сокращения желудочков и желудочковую тахикардию, брадикардию, а также атриовентрикулярную блокаду и блокаду ножек пучка Гіса. Как правило, эти проявления не сопровождаются возникновением отсроченной кардиотоксичности и в целом не требуют прекращения лечения доксорубицином.

Однако возможны угрожающие для жизни проявления аритмии под время или через несколько часов после введения доксорубицину; сообщалось об отдельных случаях острой сердечной недостаточности, перикардита или летальных случаях синдрома перикардита-миокардита.

Поздние(отсроченные) проявления кардиотоксичности. Поздние проявления побочных эффектов являют собой кумулятивный дозообмежувальний токсичное влияние на органы. Отсроченная кардиотоксичность, как правило, возникает в поздний период применения препарата или через 2-3 месяцы по завершению лечения. Однако сообщалось о развитии более поздних проявлений через несколько месяцев или лет по завершению лечения.

Отдаленная кардиомиопатия проявляется уменьшением ФВЛШ та/або симптомами застойной сердечной недостаточности, такими как диспноэ, отек легких, периферический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плевральное потовыделение и тахикардия. Отмечены также подострые проявления, такие как перикардит/миокардит. Самой тяжелой и опасной для жизни формой антрациклін-індукованої кардиомиопатии является застойная сердечная недостаточность, которая является кумулятивным дозообмежуючим проявлением токсичности препарата.

Из-за отсутствия надежного метода прогнозирования сердечной недостаточности антрациклін-індукована кардиомиопатия вместе со стойким снижением амплитуды QRS- волны и удлинением систолического интервала времени(PEP/ФВЛШ) выше нормального диапазона и снижением ФВЛШ ниже исходных значений сравнивались с исходными значениями, полученными к началу лечения.

К началу лечения доксорубицином и во время лечения(каждый раз после увеличения кумулятивной дозы на 100 мг/м2 поверхности тела и при появлении любых клинических признаков развития сердечной недостаточности) необходимо проводить такие исследования, как ЭКГ, Эхокг, многоканальную радионуклидную ангиографию, оценку снижения ФВЛШ.

Как правило, абсолютное уменьшение ФВЛШ на ≥ 10 % или ниже 50 % у пациентов с нормальными начальными значениями ФВЛШ является признаком ухудшения функции сердца. Необходимость продолжения лечения доксорубицином в этих случаях следует тщательным образом взвесить.

Ранняя клиническая диагностика повреждения миокарда, вызванного антрациклинами, является важной с точки зрения фармакологического лечения. Показанное лечение препаратами наперстянки, диуретиками, ограничение потребления соли и постельный режим.

Вероятность развития застойной сердечной недостаточности представляет приблизительно 1-2 % при кумулятивной дозе 300 мг/м2 и медленно растет при увеличенные общей кумулятивной дозы до 450-550 мг/м2. При дальнейшем увеличении дозы риск развития застойной сердечной недостаточности стремительно растет, потому рекомендовано не превышать максимальную кумулятивную дозу 550 мг/м2.

Факторы риска развития кардиотоксичности включают активные или латентные сердечно-сосудистые заболевания, раньше проведенную или сопутствующую лучевую терапию средостения или перикардиальной зоны, предыдущую терапию другими антрациклинами или антраценедионами, одновременное применение препаратов, которые имеют способность подавлять сократительную функцию сердца, а также возраст > 70 годы. В этих случаях не следует превышать максимальную совокупную дозу - 400 мг/м2 площади поверхности тела. Функцию сердца следует особенно тщательным образом контролировать у пациентов, которые получают высокие кумулятивные дозы, а также которые имеют факторы риска. Однако доксорубицин может повлечь возникновение проявлений кардиотоксичности и при применении низких кумулятивных доз при наличии или даже отсутствию отмеченных факторов риска.

Существует вероятность того, что токсичное влияние доксорубицину и других антрациклинив или антраценедионив может быть адитивним.

Сообщалось о развитии тяжелой аритмии под время или через несколько часов после введения доксорубицину.

Мієлосупресія.

При терапии доксорубицином, как и всеми цитостатиками, может наблюдаться подавление функции костного мозга. Перед каждым циклом и в период применения доксорубицином необходимый мониторинг гематологических показателей, включая лейкоцитарную формулу. Дозозависимая оборотная лейкопения та/або гранулоцитопения(нейтропения) являются основными проявлениями гематологического токсичного влияния доксорубицину и самой частой острой дозообмежуючею токсичностью препарата. Подавление функции костного мозга, вызванное применением доксорубицину гидрохлорида, в первую очередь влияет на показатели уровня лейкоцитов. Уровень лейкоцитов требует тщательного мониторинга, поскольку тяжелое нарушение функции костного мозга может привести к возникновению суперинфекций и кровотечений.

Лейкопения и нейтропения, как правило, достигают максимума на 10-14-й день после введения препарата; количество лейкоцитов/нейтрофилов возвращается к норме в большинстве случаев на 21-й день. Терапию доксорубицином нельзя начинать или продолжать, если количество полинуклеарных гранулоцитов меньшее за 2000/мм3. При лечении острого лейкоза этот предел, в зависимости от обстоятельств, может быть ниже.

Также могут возникать тромбоцитопения и анемия. Клиническими проявлениями тяжелой миелосупресии является лихорадка, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или летальное следствие. В случае наличия тяжелой миелосупресии доксорубицин применять нельзя. Доксорубицин не следует применять при наличии миелосупресии тяжелой степени; необходимо снизить дозу или прекратить введение.

Нужно обеспечить присмотр для того, чтобы можно было быстро и эффективно лечить серьезные инфекции та/або эпизоды кровотечения. Имеющиеся инфекции следует лечить до того, как начнется терапия доксорубицином.

Вторичный лейкоз с прелейкемичной фазой или без нее отмечался у пациентов, которые лечились антрациклинами(в том числе доксорубицином). Вторичный лейкоз чаще развивается в случае применения лекарственных средств в комбинации из ДНК-пошкоджуючими антинеопластическими средствами(например алкилуючими агентами, производными платины) или лучевой терапией, в случае осложнений при предыдущем лечении цитотоксическими препаратами или при повышении доз антрациклинив. При таких лейкозах латентный период может длиться от 1 до 3 лет. Необходимый регулярный контроль гематологических показателей.

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта.

Доксорубицин имеет еметогенни свойства. Воспаление слизистой оболочки или стоматит обычно возникают вскоре после начала лечения и в тяжелых случаях могут прогрессировать к язве слизистых оболочек в течение нескольких дней. Большинство пациентов выздоравливают от этих побочных эффектов на протяжении третьей недели терапии.

Примечание. Доксорубицин не следует применять в случае воспаления, образования язв или диареи.

Вторичные новообразования в ротовой полости.

Были сообщения об очень жидких случаях рака ротовой полости у пациентов, которые проходили длительную(больше 1 года) терапию доксорубицином или получали совокупную дозу препарата, которая превышала 720 мг/м2. Случаи вторичного рака ротовой полости диагностировали как во время лечения доксорубицином, так и в течение 6 лет после применения последней дозы. Пациентов следует регулярно обследовать на наличие язвы ротовой полости или любого дискомфорта, который может свидетельствовать о вторичном раке ротовой полости.

Кожные реакции в месте введения(екстравазация).

Флебосклероз может возникать при введении в малые вены или при повторном введении в одну и ту же вену. Строгое соблюдение установленного способа введения снижает риск флебита/тромбофлебита в месте введения.

Екстравазація доксорубицину во время внутривенной инʾекции может повлечь локальную боль, тяжелое поражение тканей(образование пузырьчатых сыпей, тяжелый целлюлит), некроз, лимфангит, и тромбофлебит.

Ощущение печиння вокруг места введения иглы свидетельствует о кровоизлиянии. Если происходит екстравазация, инъекцию или инфузию следует немедленно прекратить. Канюлю следует оставить на некоторое время и удалить после короткой аспирации. Повторное введение следует начать в другой сосуд.

В случае возникновения екстравазации рекомендуется внутривенная инфузия дексразоксану не позже чем через 6 часы потом екстравазации. Рекомендации относительно дозирования, а также другая информация относительно применения дексразоксану приведены в инструкции для медицинского применения лекарственного средства с этим действующим веществом. В случае наличия противопоказаний к применению дексразоксану, рекомендуется местное применение 99 % диметилсульфоксида на поверхности, которая вдвое превышает размер пораженной поверхности(4 капли на кожу на 10 см2 поверхности тела); процедуру следует проводить трижды на сутки в течение периода не менее 14 дней. В случае необходимости следует проводить очистку раны. В звʾязку с антагонистичным механизмом поверхность следует охладить после применения диметилсульфоксида(сужение сосудов в сравнении с расширением сосудов) для уменьшения боли. Целесообразность применения других мероприятий не определена.

Нарушение функции печенки.

Поскольку доксорубицин екскретуеться преимущественно с желчью, при наличии нарушений функции печенки или печеночной недостаточности выведения доксорубицину может замедляться, а токсичные эффекты - усиливаться. Поэтому перед началом и в процессе терапии рекомендуется проводить функциональные печеночные тесты(определять уровни аланинаминотрансферази, аспартатаминотрансферази, щелочной фосфатазы и билирубина). Пациентам с тяжелой формой нарушения функции печенки не следует назначать доксорубицин. Сообщалось о серьезной гепатотоксичности, которая иногда приводила к смерти у пациентов, которые предварительно получали радиационную терапию в медиастинальном участке.

Контроль уровня мочевой кислоты в сыворотке крови.

Как и при лечении другими антинеопластическими препаратами, при терапии доксорубицином быстрый лизис опухоли может повлечь гиперурикемию с развитием острой подагры или уратной нефропатии. В случае гиперурикемии необходимо начать антигиперурикемичну терапию.

Необходимо регулярно контролировать уровень мочевой кислоты в крови. Пациенты должны употреблять достаточное количество жидкости(минимум 3 л/м2 поверхности тела на сутки). При необходимости можно применять ингибиторы ксантиноксидази(аллопуринол).

Пациенты с нарушением функции почек могут нуждаться снижения дозы.

Изменение расцветки мочи.

Пациентов следует предупреждать, что доксорубицин может окрашивать мочу в красный цвет, особенно вскоре после введения. Это не должно вызывать у них тревогу.

Лучевая терапия.

Особенную осторожность следует соблюдать относительно пациентов, которым проводилась лучевая терапия раньше, проводится на данное время совместимо с применением доксорубицину или планируется проводиться в дальнейшем. Эти пациенты имеют особенный риск развития местных реакций в участке облучения(анамнестический радиационный феномен). В связи с этим сообщалось о тяжелых, иногда летальных случаях гепатотоксичности(поражение печенки). У пациентов, которые раньше получали лучевую терапию в медиастинальном участке, усиливается кардиотоксичность доксорубицину. В таком случае максимальная кумулятивная доза доксорубицину не должна превышать 400 мг/м2 площади поверхности тела.

Комбинации с другими противоопухолевыми средствами.

Доксорубицин может потенцировать токсичность других противоопухолевых препаратов. Сообщалось о случаях обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидами, и усиление гепатотоксичности 6-меркаптопурину. Также отмечалось токсичное влияние лучевой терапии(на миокард, слизистые оболочки, кожу и печенку).

Как и в случае применения других цитотоксических средств, при применении доксорубицину иногда отмечались случаи тромбофлебита и тромбоэмболических явлений, в том числе эмболия легочных артерий(кое-где летальные).

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности. Доксорубицин проявлял генотоксични и мутагенные свойства в тестах in vitro и in vivo.

У женщин доксорубицин может вызывать бесплодие в течение времени применения препарата. Доксорубицин может вызывать аменорею. Овуляция и менструальный цикл возвращаются к норме по завершению терапии, хотя возможно преждевременное наступление менопаузы.

Доксорубицин проявляет мутагенные свойства и может вызывать повреждение хромосом в сперматозоидах человека. Олигоспермия или азооспермия могут быть постоянными; однако сообщалось, что количество сперматозоидов в некоторых случаях возвращались к норме. Это может происходить через несколько лет по завершению терапии. Мужчины в период лечения доксорубицином должны применять эффективные средства контрацепции. Мужчинам, которые проходят лечение доксорубицином, не рекомендуется пытаться зачать ребенка под время и в течение 6 месяцев после лечения. Следует проконсультироваться о возможности криоконсервации спермы к началу лечения через возможность необоротного бесплодия в результате терапии доксорубицином. Женщины не должны беременеть под время и в течение 6 месяцев после лечения.

Другое. Иногда возможные случаи тромбофлебита и тромбоэмболических явлений, в том числе эмболия легочных артерий(иногда летальные). Доксорубицин может вызывать гиперурикемию как следствие экстенсивного катаболизма пуринов, который сопровождает быстрый лизис неопластических клеток(синдром лизиса опухоли), вызванный препаратом. Поэтому после начала лечения следует определить уровень мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина в крови. Гидратация, алкализация мочи и профилактика гиперурикемии аллопуринолом могут возвести к минимуму вероятность осложнений синдрома лизиса клеток.

Вакцинация. Применение живых или живых ослабленных вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом в результате химиотерапии, в том числе доксорубицином, может привести к серьезным или летальным инфекциям. Следует избегать прививки живой вакциной у пациентов, которые применяют доксорубицин. Нейтрализованная или инактивированная вакцина может быть назначена, но ответ на такую вакцинацию может быть слабая.

Дополнительные предостережения относительно других способов применения.

Внутрипузырное введение доксорубицину может привести к возникновению симптомов химического цистита(таких как дизурия, полиурия, ноктурия, затрудненное мочеиспускание, гематурия, ощущение дискомфорта в участке мочевого пузыря, некроз стенки пузыря) и спазма мочевого пузыря. Особенное внимание следует уделить проблемам катетеризации(например, при обструкции уретры в виду объемных внутрипузырных опухолей).

Внутрипузырное введение противопоказано при опухолях, которые проникли в мочевой пузырь(кроме T1).

Введение в мочевой пузырь не показано пациентам с инвазивными опухолями с проникновением в стенку мочевого пузыря, инфекционными заболеваниями мочевыводящих путей, зажигательными заболеваниями мочевого пузыря.

Это лекарственное средство содержит около 133,8 мг натрия на 1 м2 площади поверхности тела. Следует быть осторожным при применении пациентам, которые соблюдают диету с контролируемым содержимым натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Противопоказанное. Есть основания считать, что доксорубицин может вызывать серьезные изъяны развития плода, потому его нельзя применять в период беременности. Исследования репродуктивной токсичности на животных показали, что доксорубицин является тератогенным, фето- и эмбриотоксическим.

Пациентки репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и по меньшей мере в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом.

Доксорубицин проникает в материнское молоко, потому его приложение в период кормления груддю противопоказано.

Доксорубицин может вызывать аменорею и бесплодие. Овуляция и менструальный цикл возвращаются к норме по завершению терапии, хотя возможно преждевременное наступление менопаузы.

Исследования на животных показали токсичное влияние доксорубицину на мужские половые органы(атрофия яичек, диффузная дегенерация семьʾяних канальцив и гипозооспермия).

Доксорубицин проявляет мутагенные свойства и может вызывать повреждение хромосом в сперматозоидах человека. Олигоспермия или азооспермия могут быть необоротными; однако сообщалось, что количество сперматозоидов в некоторых случаях возвращались к норме. Это может происходить через несколько лет по завершению терапии. Мужчины в период лечения доксорубицином должны применять эффективные средства контрацепции.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние доксорубицину на способность руководить автотранспортом или другими механизмами не установлен. Если у пациента наблюдаются такие побочные эффекты, как головокружение, тошнота или блюет, ему не следует руководить автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Исключительно для внутривенного и внутрипузырного приложения

Прежде чем вводить иглу, следует дать флакону нагреться к комнатной температуре.

Лечение доксорубицином должно осуществляться под контролем квалифицированного врача, который имеет опыт проведения цитотоксической терапии в условиях лечебно-диагностических заведений. Кроме того, рекомендуется, чтобы во время лечения пациенты находились под тщательным надзором.

Учитывая риск развития кардиомиопатии, которая может угрожать жизни пациента, перед каждым применением препарата следует взвешивать риск и пользу для каждого отдельного пациента.

К началу терапии доксорубицином рекомендуется провести оценку функции печенки путем определения уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы и билирубина. Также следует контролировать функцию почек.

Анализ ФВЛШ с помощью ультразвукового обследования или сцинтиграфии миокарда следует проводить для оценки деятельности сердца пациента. Эти обследования проводят к началу лечение и во время лечения(каждый раз после увеличения кумулятивной дозы приблизительно на 100 мг/м2 поверхности тела) (см. раздел "Особенности применения").

Внутривенное введение доксорубицину должно осуществляться с особенной осторожностью.

Доксорубицин вводят в виде внутривенной инфузии со свободным потоком жидкости в течение 3-5 минут, используя для разведения раствор натрия хлорида для инъекций или 5 % раствор глюкозы.

Этот метод введения минимизирует риск появления тромбофлебита или перивенозних кровоизлияний, которые могут привести к возникновению таких серьезных местных реакций, как воспаление подкожной клетчатки, образования пузырей и некроза тканей.

Доксорубицин также можно вводить внутривенно в виде болюсной инъекции в течение нескольких минут, в виде краткосрочных инфузий длительностью до 1 часа или в виде непрерывной инфузии в течение максимум 24 часов. Введение путем струйной инъекции не рекомендовано через риск екстравазации, что может происходить даже при наличии адекватного обратного тока крови при аспирации через иглу.

Доксорубицин не следует вводить внутримышечно, подкожно, перорально или интратекально

Внутривенное введение.

Обычно доза доксорубицину рассчитывается на основе площади поверхности тела(мг/м2). Схема дозирования доксорубицину может быть разной, в зависимости от определенной схемы лечения(например: монотерапия, комбинация с другими цитотоксическими препаратами, комплексное лечение, которое состоит из химиотерапии, хирургического вмешательства, лучевой терапии и гормонального лечения), а также в зависимости от показаний к применению(солидная опухоль или острый лейкоз).

Монотерапия

Рекомендованная стандартная доза доксорубицину представляет 60-75 мг/м2 площади поверхности тела в виде одноразовой внутривенной дозы каждые 3 недели или в виде отдельных доз, которые вводятся внутривенно в течение 2-3 календарных дней с интервалами в 21 день.

Схемы применения и дозы должны быть адаптированы в соответствии с протоколами применения. Для получения более детальной информации, пожалуйста, пользуйтесь национальными протоколами.

Комбинированная терапия

Если препарат применять в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, может быть необходимым уменьшения дозы до 30-60 мг/м2 каждые 3-4 недели.

Максимальная кумулятивная доза:

Нельзя превышать максимальную кумулятивную дозу доксорубицину 450-550 мг/м2 площади поверхности тела, учитывая применение сопутствующих лекарственных средств, таких как даунорубицин.

Для пациентов, которые предварительно получили облучение медиастинального участка та/або сердца, предварительно лечились алкилуючими препаратами, и для других пациентов с высокой степенью риска(наличие артериальной гипертензии больше 5 лет, ишемическая болезнь сердца, изъян сердца, инфаркт миокарда в анамнезе, возраст свыше 70 лет) максимальная кумулятивная доза не должна превышать 400 мг/м2 площади поверхности тела. У таких пациентов следует регулярно контролировать сердечную функцию.

Коррекция доз для особенных групп пациентов

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Пациентам с ослабленным иммунитетом дозу следует уменьшить. Альтернативная доза представляет 15-20 мг/м2 площади поверхности тела на неделю.

Пациенты с нарушением функции печенки

При нарушении функции печенки дозу доксорубицину следует уменьшить как показано в таблице:

Применять доксорубицин пациентам с тяжелым нарушение функции печенки противопоказано (см. раздел "Противопоказания".

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью(скорость клубочковой фильтрации(ШКФ) < 10 мл/хв) применяют лишь 75 % рекомендованной дозы.

Пациенты с риском сердечной недостаточности

Для пациентов с повышенным риском кардиотоксичности следует рассмотреть возможность терапии в виде одноразовой дозы 24-часовой непрерывной инфузии вместо инъекции. Это может уменьшить кардиотоксичность без снижения эффективности терапии. У таких пациентов следует измерять фракцию выбросов перед каждым курсом лечения.

Пациенты со сниженным миелоидним резервом

Для пациентов, которые получали миелосупрессивную терапию в анамнезе, дозы можно уменьшать через недостаточность миелоидного резерва.

Пациенты с чрезмерной массой тела

Для пациентов с чрезмерной массой тела рекомендуется уменьшить начальную дозу или продлить интервал между применением доз.

Пациенты преклонных лет(≥ 65 годы)

Для пациентов преклонных лет доза может быть снижена.

Внутрипузырное введение.

Доксорубицин применяется для внутрипузырного введения с целью лечения поверхностного рака мочевого пузыря и для предотвращения рецидива после трансуретральной резекции. Рекомендованная доза препарата для внутрипузырного лечения поверхностного рака мочевого пузыря представляет 30-50 мг в 25-50 мл физраствора на инстилляцию. Оптимальная концентрация представляет приблизительно 1 мг/мл. Раствор должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1-2 часов. В течение этого времени пациенту следует изменять положение тела на 90 градусы каждые 15 минуты. Для избежания нежелательного разбавления доксорубицину мочой пациент должен воздерживаться от потребления жидкости в течение 12 часов до инстилляции(это должно снизить выделение моче приблизительно до 50 мл/год). Инстилляции препарата можно повторять с интервалом от 1 недели до 1 месяца, в зависимости от того, является лечение терапевтическим или профилактическим.

Деть.

Препарат применять из рождения.

В связи с существенным риском кардиотоксичности доксорубицину для детей, совокупные максимальные дозы устанавливаются в зависимости от возраста пациента. Для детей(< 12 годы) максимальная совокупная доза обычно представляет 300 мг/м2, в то время как для подростков(> 12 годы) максимальная совокупная доза представляет 450 мг/м2. Для младенцев максимальная совокупная доза остается неопределенной, поскольку ожидается значительно низший порог переносимости.

Дозы для детей должны быть уменьшены, поскольку дети имеют повышенный риск кардиотоксичности, особенно отдаленной кардиотоксичности.

Следует предусмотреть риск миелотоксичности, пик которой достигается через 10-14 дни после начала лечения. Дополнительную информацию см. в действующих протоколах лечения и научной литературе.

Передозировка

Очень высокие разовые дозы доксорубицину могут повлечь сердечную недостаточность, включая стенокардию, инфаркт миокарда в течение 24 часов, а также тяжелую миелосупресию(преимущественно лейкопению и тромбоцитопению), что, как правило, развивается через 10-14 дни после применения.

Острая передозировка доксорубицину приводит также к токсичному влиянию на желудочно-кишечный тракт(преимущественно к мукозиту).

Следует тщательным образом контролировать состояние пациентов, а в случае появления симптомов сердечной недостаточности применения доксорубицину следует немедленно прекратить.

Лечение миелосупресии нужно проводить лишь в условиях стационара. Лечения в таких случаях может нуждаться переливание крови и антибиотикотерапии. Пациента необходимо переместить в стерильную комнату.

Гемодиализ в случае передозировки неэффективен. Специфический антидот доксорубицину неизвестен.

Длительная интоксикация при кумулятивной дозе свыше 550 мг/м2 увеличивает риск развития кардиомиопатии и может привести к сердечной недостаточности, которую следует лечить по общепринятым правилам. Отдаленная сердечная недостаточность может проявиться аж через 6 месяцы после передозировки.

Побочные реакции

Лечение доксорубицином часто вызывает побочные реакции, и некоторые из этих реакций достаточно тяжелые, потому нужно тщательное наблюдение по состоянию пациента. Частота и вид побочных реакций зависят от скорости введения и дозы препарата.

Дозолімітуючим токсичным эффектом является подавление функции костного мозга, но в большинстве случаев оно имеет преходящий характер.

Клиническими проявлениями тяжелого токсичного действия доксорубицину на функцию костного мозга и гематологическую систему могут быть лихорадка, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, кровотечение, гипоксия тканей или смерть.

Тошнота, блюет и аллопеция наблюдаются почти у всех пациентов.

Екстравазація доксорубицину может повлечь местную боль, тяжелое поражение тканей(образование пузырьчатых сыпей, тяжелый целлюлит), некроз и тромбофлебит(см. раздел "Особенности применения").

Побочные реакции, которые наблюдались при применении доксорубицину, классифицированы за системами органов и частотой возникновения.

Частоту возникновения побочных реакций оценивают таким образом:

очень частые(≥ 1/10);

частые(≥ 1/100 к < 1/10);

нечастые(≥ 1/1000 к < 1/100);

одиночные(≥ 1/10 000 к < 1/1000);

редкие(< 1/10 000);

неизвестно(нельзя оценить из имеющихся данных).

Инфекции и инвазия.

Очень частые: инфекции; частые: сепсис, септицемия; нечастые: септический шок.

Доброкачественные и злокачественные новообразования(включая кисты и полипы).

Нечастые: острый лимфолейкоз, острый миелоидний лейкоз.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень частые: миелосупресия*, в частности лейкопения, нейтропения, фебрильна нейтропения, тромбоцитопения, анемия, тканевая гипоксия или летальное следствие⃰; нечастые: вторичный миелоидний лейкоз.

Со стороны иммунной системы.

Одиночные: ангионевротический отек ввек и языка с дыхательной недостаточностью; редкие: анафилаксия.

Со стороны метаболизма и питания.

Очень частые: анорексия; частые: дегидратация; редкие: гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия; неизвестно: синдром лизиса опухолей.

Со стороны органов зрения.

Частые: конъюнктивит; неизвестно: усиленное слезовиделение, нечеткость зрения, кератит.

Со стороны сердечной системы.

Очень частые: кардиотоксичность**; частые: конгестивна(дилатацийна) кардиомиопатия с угрозой для жизни(после кумулятивной дозы 550 мг/м2), синусовая тахикардия, вентрикулярная тахикардия, тахиаритмия, суправентрикулярна и вентрикулярная экстрасистолы, брадикардия, аритмия, асимптоматичное уменьшение фракции выбросов левого желудочка; редкие: неспецифические изменения на ЭКГ(изменения ST, низкий вольтаж, удлинение интервала QT), отдельные случаи аритмии с угрозой для жизни, острая левожелудочковая недостаточность, перикардит, синдром перикардита/миокардита с летальным следствием, атриовентрикулярная блокада, блокада ножек пучка Гіса.

Сообщалось о возникновении кардиомиопатии.

Со стороны сосудистой системы.

Очень частые: тромбофлебит; частые: кровотечение, флебит; нечастые: тромбоэмболия; одиночные: шок; неизвестно: приливы крови.

Со стороны системы дыхания, органов грудной клетки и средостения.

Одиночные: нарушение дыхания, отек слизистой оболочки носа, ускоренное дыхание, одышка, лучевой пневмонит****; неизвестно: бронхоспазм.

Со стороны пищеварительного тракта

Очень частые: нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта***, в т.ч. тошнота и блюет, диарея, мукозит, стоматит, эзофагит; частые: боль в животе или ощущение печиння; нечастые: гастроинтестинальна кровотечение, колит, эрозийный гастрит, некроз толстой кишки с массивным кровотечением и тяжелыми инфекциями в случае сопутствующего введения доксорубицину и цитарабину; редкие: язвы слизистой оболочки(ротовая полость, глотка, пищевод, желудочно-кишечный тракт); гиперпигментация слизистой оболочки полости рта.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Неизвестно: гепатотоксичность(иногда с развитием цирроза), временное повышение уровня печеночных ферментов, трансаминаз, повышения уровня общего билирубина.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень частые: аллопеция(в большинстве случаев дозозависимая и оборотная), онихолиз, покраснение(эритема), фотосенсибилизация, екзантема, локальная токсичность; частые: местные реакции гиперчувствительности в зоне облучения(анамнестический радиационный феномен), зуд, гиперпигментация кожи и ногтей, обрызгивалʾянка; одиночные: екстравазация(может приводить к тяжелому целлюлиту, образованию пузырей, тромбофлебита, лимфангита и местного некроза тканей); редкие: акральна эритема, ладонно-подошвенная еритродизестезия; неизвестно: старческий кератоз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Редкие: генерализуемая миастения; неизвестно: артралгия.

Со стороны почек и сечевидильной системы.

Очень частые: расцветка мочи в красный цвет через 1-2 дни после введения; частые: после внутрипузырного введения: цистит с жалобами на дизурию, везикальне раздражение, уретральное раздражение, полиурию, никтурию, странгурию, полакиурию, гематурию, спазмы мочевого пузыря, некрозы, геморрагический цистит; редкие: острая почечная недостаточность(отдельные случаи), гиперурикемия и дальнейшая мочекислая нефропатия в результате массивного лизиса опухоли.

Со стороны репродуктивной системы.

Неизвестно: аменорея, олигоспермия или азоспермия.

Эффекты общего характера и реакции в месте введения.

Очень частые: лихорадка, астения, озноб; частые: реакции в месте введения(эритематозные реакции по поступь вены, боль, флебит, флебосклероз); одиночные: головокружение; редкие: общее недомогание.

Обследование.

Очень частые: бессимптомное снижение фракции выбросов левого желудочка, отклонения показателей ЭКГ от нормы, изменения уровней трансаминаз, увеличения массы тела¹.

Хирургические и медицинские процедуры.

Неизвестно: повреждения, вызванные облучениям(кожа, легкие, пищевод, слизистая оболочка желудка, сердце), которые уже заживляются, после введения доксорубицину могут возникать опять.

Со стороны нервной системы. Парестезия, сонливость, периферическая нейропатия, головная боль, головокружение, бессонница, тревожность, депрессия, невралгия, летаргия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушение вкуса.

1У женщин с ранними стадиями рака молочной железы, которые получают адъювантную терапию доксорубицином(исследование NSABP B - 15).

Побочные эффекты, зарегистрированные во время терапии доксорубицином, в основном являются оборотными.

* Одним из дозообмежуючих эффектов есть подавление функции костного мозга, которое может быть тяжелым. Это проявляется главным образом в уменьшении уровня лейкоцитов. Лейкопения наблюдалась почти в 75 % пациентов с соответствующим резервом костного мозга, которые получали лечение с применением дозы препарата 60 мг/м2 площади поверхности тела каждый 21 день. Кроме того, с меньшей частотой сообщалось о тромбоцитопении, нейтропении и анемии. Наблюдались также суперинфекции(очень часто) и кровотечения в звʾязку с подавлением функции костного мозга. Пиковое подавление функции костного мозга обычно наблюдается на 10-14 день после введения доксорубицину и в большинстве случаев между 21-м и 28-м днем наблюдается его уменьшение. Тромбоцитопения или анемия, если они возникают, наблюдаются в этот самый период, но обычно они являются менее тяжелыми.

** Доксорубицин есть кардиотоксичним. Риск возникновения кардиотоксичних побочных эффектов повышен под время и после терапии с применением облучения в медиастинальной зоне, после предыдущего лечения с применением потенциально кардиотоксичних средств(например антрациклинив, циклофосфамидив), а также у пациентов возрастом свыше 70 лет и в возрасте до 15 лет, а также пациентов со специфическим вызванным болезнью клиническим состоянием.

*** Доксорубицин имеет сильный еметогенний эффект; относительно тяжелая тошнота и блюет возникает приблизительно в 80 % пациентов в первый день лечения и позже.

**** Лучевой пневмонит с летальным следствием наблюдался во время исследования системной комбинированной химиотерапии доксорубицину из метотрексатом и циклофосфамидами. В случае развития диспноэ его следует сначала рассматривать как признак антрациклін-індукованого кардиомускулярного нарушения.

Кроме того, в отдельных случаях сообщалось о миастении.

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2-8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Нельзя допускать контакта препарата с любыми щелочными растворами, поскольку это вызывает гидролиз доксорубицину.

Без проведения исследований совместимости Доксорубицин "Ебеве" не следует смешивать с другими препаратами. Особенно его не следует смешивать с гепарином и 5-фторурацилом, поскольку при этом может образовываться осадок.

Упаковка

По 5 мл(10 мг), 25 мл(50 мг), 50 мл(100 мг) или 100 мл(200 мг) в флаконе из коричневого стекла с пробкой из каучука и алюминиевым обтискним колпачком; 1 флакон в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрия