Метотрексат-Тева

Инструкция по применению

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

МЕТОТРЕКСАТ-ТЕВА

(METHOTREXATE-TEVA)

Состав

действующее вещество: метотрексат;

1 мл раствора содержит 25 мг метотрексату;

вспомогательные вещества: натрию гидроксид, натрию хлорид, натрию гидроксида раствор, кислота хлористоводородная разведена, вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный желтый раствор, который практически не содержит видимых частей.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фоллиевой кислоты.

Код АТХ L01B A01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Метотрексат является антагонистом фоллиевой кислоты, который конкурентно ингибуе дегидрофолатредуктазу, - фермент, который способствует превращению фоллиевой кислоты в тетрагидрофолиеву кислоту. Інгібування образования тетрагидрофолату ограничивает количество моноуглеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуринов и превращения дезоксиуридилату в тимидилат при синтезе ДНК, которая вызывает притеснение процессов репарации и репродукции клеток.

Фармакокинетика.

Aбсорбція. После парентерального применения метотрексат обычно полностью поглощается. После внутримышечной инъекции пик концентрации метотрексату в сыворотке крови достигается через 30-60 минуты.

Распределение. После внутривенного приложения интерстициальный объем распределения представляет приблизительно 0,18 л/кг(18 % массы тела) и в стационарном состоянии - приблизительно 0,4-0,8 л/кг(40-80 % массы тела).

Метотрексат медленно проникает в интерстициальные жидкости, такие как плевральное потовыделение и асцит, после чего стабилизация плазменной концентрации метотрексату досягаеься через 6 часы. Метотрексат конкурирует с редуцированными фолатами за активный транспорт через клеточные мембраны. При сывороточной концентрации больше 100 мкмоль пассивная диффузия становится найголовнишим путем, благодаря которому достигаются эффективные внутриклеточные концентрации. В сыворотке около 50 % метотрексату связано с протеинами. Метотрексат не проходит сквозь гематоэнцефалический барьер в терапевтических концентрациях после перорального или парентерального приложения. Высокие концентрации могут быть достигнуты в цереброспинальной жидкости в случае интратекального приложения.

Биотрансформация. После абсорбции метотрексат метаболизуеться в печенке и внутриклеточный в полиглутаминовани формы, которые могут опять быть преобразованными на метотрексат с помощью ферментов гидролаз. Эти полиглутамати действуют как ингибиторы дигидрофолатредуктази и тимидилатсинтетази. Незначительные количества полиглутаматив метотрексату могут оставаться в тканях в течение более длинных периодов времени. Содержание и длительный эффект данных активных метаболитив различаются у разных клеток, тканей и опухолей. При обычной дозе незначительное количество может метаболизуватися в печенке в 7-гидроксиметотрексат. Накопление этого неактивного метаболиту может стать важным при лечении высокими дозами. Водная растворимость 7-гидроксиметотрексату от 3 до 5 раз ниже, чем оригинальной молекулы. Период полувыведения метотрексату представляет приблизительно 3-10 часы у больных, которые лечились по поводу псориаза, и при терапии новообразований низкими дозами(менее 30 мг/м2). У пациентов, которые получают метотрексат в высоких дозах, период полувыведения представляет 8-15 часы.

Экскреция. Элиминация происходит, прежде всего, путем экскреции почками и зависит от дозы и пути применения. При внутривенном введении 44-100 % примененной дозы выделяется в неизмененном виде с мочой в пределах 24 часов. 10 % или меньше примененная доза выделяется с желчью. Подтвержденная кишечно-печеночная рециркуляция метотрексату. Почечная экскреция происходит путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой экскреции. Нелинейная элиминация благодаря поглощению при ренальний канальцевий реабсорбции наблюдалась у больных псориазом при дозах 7,5-30 мг. Сниженная функция почек, как и сопутствующий прием лекарственных средств, которые также подлежат канальцевий секреции(таких как слабые органические кислоты), могут значительно увеличить концентрацию метотрексату в сыворотке. Отмечается корреляция между клиренсом метотрексату и эндогенным клиренсом креатинина. Клиренс метотрексату существенно изменяется и, как правило, уменьшается при высоких дозах. Было показано, что задержка клиренса является одним из найголовниших факторов, ответственных за токсичность метотрексату. Токсичность метотрексату в нормальной ткани быстрее зависима от длительности экспозиции, чем от полученной пиковой концентрации. Если у пациента отмечается задержка элиминации в результате нарушенной функции почек, потовыделения в трансцелюлярну жидкость или в связи с другой причиной, сывороточная концентрация метотрексату может оставаться высокой в течение более длинного периода времени.

Риск токсичности при применении высоких доз или при задержке элиминации уменьшается при применении кальция фолинату в течение последней фазы элиминации метотрексату из плазмы. Относительно растворимости метотрексату в почках, то при лечении высокими дозами риск преципитации является выше при рН < 7. Потому при применении высоких доз метотрексату гипергидратация и олужнення мочи рекомендуются для предотвращения нефротоксичности. Фармакокінетичний контроль за концентрацией метотрексату в сыворотке может быть полезным в случае наблюдения за больными с увеличенным риском токсичности метотрексату и в случае необходимости в коррекции токсичных эффектов с помощью приема кальция фолинату.

Клинические характеристики

Показание

Трофобластические опухоли(хориокарцинома, хориоаденома, пузырный занос), острая лимфобластная лейкемия, нейролейкоз, остеосаркома, неходжкинска лимфома, лимфома Беркітта, запущенный рак председателя и шеи, рак молочной железы, запущенные стадии грибовидного микоза, тяжелые формы псориаза, тяжелые случаи ревматоидного артрита.

Противопоказание

Гиперчувствительность к компонентам препарата, период беременности(при применении за неонкологическими показаниями) или кормления груддю, неудовлетворительное состояние питания, значительные нарушения функции печенки(уровень билирубина > 85,5 мкмоль/л), нарушения функции почек(клиренс креатинина < 20 мл/хв), нарушения со стороны системы кроветворения(в частности гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия), злоупотребления алкоголем, легочная токсичность, вызванная действием метотрексату, тяжелые, острые или хронические инфекции(например, туберкулез или СПИД), иммунодефицитный синдром(при применении у пациентов с псориазом или ревматоидным артритом), стоматит, язвы слизистой оболочки ротовой полости или пищеварительного тракта, вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Особенные меры безопасности

При манипуляциях с препаратом необходимо придерживаться правил обращения с цитотоксическими веществами. Необходимо принимать меры(пользоваться защитными перчатками и очками) для предотвращения попадания растворов метотрексату на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок немедленно промывают большим количеством воды. Беременным медицинским работникам нельзя работать с препаратом.

Приготовление раствора метотрексату, как и приготовление любого цитостатического медицинского препарата, нужно проводить в помещении с вертикальной вентиляцией. При утилизации нужно помнить о цитотоксическом характере препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Следует с осторожностью сочетать метотрексат с потенциально гепатотоксическими веществами(такими как алкоголь, лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин, метамизол).

При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом частота развития панцитопении и гепатотоксических эффектов увеличивается. Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например ацитретином или этретинатом, увеличивает риск развития гепатотоксичности.

Риск гепатотоксического действия метотрексату растет в случае регулярного употребления алкоголя.

Пероральные антибиотики(включая тетрациклини, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, которые не абсорбируются организмом, так называемая кишечная антисептика) могут уменьшать абсорбцию метотрексату или влиять на ентерогепатичну циркуляцию в результате ингибування микрофлоры кишечнику или притеснение бактериального метаболизма.

Такие антибиотики как пенициллины, гликопептиды, сульфонамид, ципрофлоксацин и цефалотин могут снижать почечный клиренс метотрексату, в результате чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсичное действие на систему кроветворения и пищеварительный тракт.

Пробенецид, слабые органические кислоты(например петлевые диуретики) и пиразол(фенилбутазон) могут замедлять выведение метотрексату, в результате чего может расти его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность. Риск токсичных эффектов также растет в случае комбинированного применения метотрексату в низких дозах и нестероидных противовоспалительных препаратов или салицилатов. Потенциальная токсичность метотрексату особенно увеличивается при одновременном применении нестероидных противовоспалительных средств и мочегонных препаратов. В ревматологии обычно следует применять комбинацию метотрексату в небольших дозах с нестероидными противовоспалительными средствами. Следует внимательно наблюдать по состоянию больного при сопутствующем применении этих препаратов.

Связан с белками плазмы крови метотрексат может вытесняться салицилатами, нестероидными противовоспалительными средствами(например, фенилбутазоном), сульфонамидом, гипогликемическими средствами, диуретиками, фенитоином, барбитуратами, транквилизаторами, оральными контрацептивами, тетрациклинами, хлорамфениколом, производными амидопирина, п-амінобензойною кислотой, доксорубицином, блеомицином, циклофосфамидом, аминогликозидами, аллопуринолом, винкристином, гидрокортизоном, преднизоном, аспарагиназой и цитозином арабинозиду. При повышении концентрации в плазме несвязанного метотрексату могут усиливаться токсичные гематологические эффекты.

Не следует назначать нестероидные противовоспалительные средства к или во время лечения высокими дозами метотрексату(> 10 мг метотрексату на неделю). Зафиксированы летальные случаи в результате тяжелых гематологических расстройств и кровотечения, которые связывались с одновременным назначением высоких доз метотрексату и некоторых нестероидных противовоспалительных средств.

Следует с осторожностью сочетать высокие дозы метотрексату с потенциально нефротоксическими препаратами(такими как цисплатин).

При сопутствующей терапии препаратами, которые могут вызывать побочные эффекты на костный мозг(например, сульфонамид, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений.

При применении в комбинации с другими цитостатическими препаратами возможно фармакодинамична взаимодействие, которое проявляется в повышении терапевтической активности и усилении токсичности.

У пациентов, которые проходят волновую терапию, возможное взаимодействие с радиоактивными веществами.

Пациентам, которые применяют метотрексат, не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. Частичная или полная защита обеспечивается неактивированными вакцинами.

За счет возможного влияния на иммунную систему применения метотрексату может привести к получению некорректных результатов вакцинации и лабораторных тестов(иммунологические процедуры для регистрации иммунной реакции).

Витаминные растворы, которые содержат фоллиевую кислоту, могут уменьшить эффективность системно применяемого метотрексату. Высокие дозы фолинату кальция могут уменьшить эффективность интратекально введенного метотрексату. Недостаток фоллиевой кислоты может усилить токсичность метотрексату.

В некоторых случаях сообщалось о потенцировании притеснения костного мозга у пациентов, которые лечились метотрексатом в комбинации с антагонистами фоллиевой кислоты(триметоприм, сульфаметоксазол). Не рекомендуется применение метотрексату в сочетании с сульфонамидом.

Метотрексат может снижать клиренс теофиллина.

Во время лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, которые содержат кофеин или теофиллин(кофе, кофеинвмисни напитки, черный чай), поскольку это может уменьшить эффективность метотрексату через возможное взаимодействие метотрексату и метилксантина.

Метотрексат повышает уровни меркаптопурина в плазме крови. Таким образом, при применении такой комбинации может возникнуть потребность в коррекции дозы.

Комбинацию метотрексату с иммуномодулирующими агентами следует применять с осторожностью, особенно при ортопедической хирургии, когда повышается восприимчивость до инфекции.

При комбинированном приложении с другими протиревматичними препаратами(например солями золота, пенициламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) токсичное действие метотрексату обычно не усиливается.

При одновременном применении метотрексату и ингибиторов протонной помпы(например, омепразолу, пантопразолу) может наблюдаться взаимодействие. Омепразол может снижать почечный клиренс метотрексату, а пантопразол может ингибувати почечную элиминацию метаболиту 7‑гидроксиметотрексату, что может сопровождаться развитием миалгии и тремору.

При комбинированном приложении из сульфасалазином действие может потенцироваться в результате притеснения синтеза фоллиевой кислоты сульфасалазином(в результатаи чего может расти частота побочных эффектов).

Необходимо принимать во внимание фармакокинетичну взаимодействую между метотрексатом и флуклоксацилином, антиконвульсантами и 5-фторурацилом.

В случае одновременного приложения с другими цитостатиками клиренс метотрексату может снижаться.

Средства для анестезии на основе закиси азота могут усиливать влияние метотрексату на метаболическое превращение фоллиевой кислоты, следствием чего есть непрогнозируемое притеснение функций костного мозга высокой степени тяжести, стоматит и нейротоксичность при интратекальному введении. Для снижения интенсивности таких явлений необходимое введение фолинату кальция.

Холестирамин может усиливать позаниркове выведение метотрексату за счет вмешательства в процесс ентерогепатичной циркуляции.

При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексату возможное увеличение риска некроза мягких тканей и костей.

Особенности применения

Лечение метотрексатом необходимо проводить под надзором квалифицированного врача-онколога, который имеет опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств.

Лечение псориаза и ревматоидных артритов следует проводить лишь под надзором дерматолога и ревматолога.

Во время терапии метотрексатом пациенты должны находиться под тщательным надзором для своевременного выявления признаков возможного токсичного действия и побочных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсичных реакций, пациентов следует детально проинформировать относительно возможности осложнений и рекомендованных мер предосторожностей.

Введение дозами, которые превышают 20 мг на неделю, ассоциируется со значительным ростом токсичного влияния, особенно с притеснением функций костного мозга.

Рекомендованные исследования и меры предосторожностей

Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии потом перерывы необходимо провести анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровней печеночных ферментов, билирубина, альбумина сыворотки, а также рентгенографическое обследование органов грудной клетки и функциональные почечные тесты. При наличии клинических показаний назначают исследование с целью исключения туберкулеза и гепатита.

Во время лечения метотрексатом(в течение первых 2 недель - 1 раз в неделю, в течение следующего месяца - каждые 2 недели, потом, в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности состояния пациента - по крайней мере 1 раз в месяц в течение следующих 6 месяцы и не реже, чем каждые 3 месяцы в дальнейшем; при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) следует проводить такие исследования: обследование рта и горла для выявления изменений слизистых оболочек, общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества лейкоцитов, определения количества тромбоцитов и гематокрита; анализ мочи и исследование почечной функции; определение активности ферментов печенки; рекомендуется рентгенографическое обследование органов грудной клетки.

Пациенты с плевральным потовыделением и асцитом должны быть пролечены перед началом лечения для предотвращения удлинения периода полувыведения метотрексату и развитию токсичных явлений.

Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызывать притеснение системы кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечения метотрексатом следует немедленно прекратить и назначить симптоматическую пидтримуючу терапию. В случае возникновения тяжелой лейкопении во время лечения метотрексатом возможное развитие инфекционных заболеваний. В таких случаях следует прекратить терапию и провести симптоматическое антибактериальное лечение. В случае тяжелого поражения костного мозга может быть нужным переливание крови или тромбоцитарной массы. Пациентов необходимо проинструктировать относительно необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, которые свидетельствуют о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксичними препаратами(например, лефлуномидом) необходимо тщательным образом следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови.

Как и другие цитотоксические препараты, метотрексат может повлечь синдром лизиса опухоли у больных с быстро растущими опухолями. Для предотвращения этого состояния или для уменьшения его проявлению следует проводить соответствующее симптоматическое лечение.

При лечении псориаза рекомендуется регулярно проводить такие исследования: ежемесячно − анализ крови, каждые 1-3 месяцы − исследование печеночной и почечной функций. Обычно при терапии, направленной на лечение новообразований, исследования проводят чаще. В начале лечения или при изменении дозирования, или на протяжении периодов, когда увеличивается риск накопления метотрексату в крови(например при обезвоживании), медицинские исследования следует проводить чаще.

Особенное внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печенки. Лечения метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае любых отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печенки. Обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть продолжено. Признаки фиброза или цирроза печенки требуют прекращения терапии.

При применении метотрексату за ревматологическими показаниями нет оснований для проведения биопсии печенки с целью мониторинга гепатотоксического действия препарата. При лечении больных псориазом необходимо оценивать целесообразность проведения биопсии печенки к или в процессе лечения метотрексатом, выходя из современных научных рекомендаций.

Необходимые дальнейшие исследования для определения того, или есть серийные биохимические тесты печенки или тесты на определение содержимого пропептиду коллагена ІІІ типа достаточными для своевременного выявления гепатотоксического влияния. Подобные оценки должны быть дифференцированными, с учитыванием отсутствия или наличия факторов риска у пациента, таких, например, как злоупотребление в прошлом алкоголем, стойкое повышение содержимого печеночных ферментов, заболевания печенки в анамнезе, наличие наследственных заболеваний печенки у членов семьи, сахарный диабет, ожирение и предыдущее лечение гепатотоксическими лекарственными средствами или контакт с гепатотоксическими химикатами, или длительная терапия с применением метотрексату, или получение совокупной дозой 1,5 г и больше. При стойком увеличении активности печеночных ферментов следует рассмотреть целесообразность уменьшения дозы или отмены дальнейшей терапии.

Сообщалось о транзиторном повышении уровней трансаминаз(до 2-3 раз выше верхнего предела нормы) у некоторых пациентов. В случае стойкого повышения активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом.

Поскольку метотрексат делает токсичное действие на печенку, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксические препараты. Также необходимо избегать или в значительной степени ограничить потребление алкоголя. Особенно тщательным образом контролировать уровни печеночных ферментов нужно у пациентов, которые получают сопутствующую терапию другими гепатотоксическими и гематотоксичними препаратами(в частности лефлуномидом).

С осторожностью следует применять метотрексат пациентам из миелосупресиею, нарушением функции почек, инфекционными заболеваниями, пептической язвой, неспецифическим язвенным колитом, язвенным стоматитом, диареей, плохим общим положением, детям и больным пожилого возраста.

Метотрексат может повлечь поражение почек и развитие почечной недостаточности. Рекомендовано регулярно проверять показатели почечной функции, в частности алкалини мочи и измерять сывороточные уровни метотрексату. При нефротоксичности показанное прекращение лечения с применением метотрексату.

В случаях возможного нарушения функции почек(например, у пациентов пожилого возраста) дозы метотрексату необходимо уменьшать. Это особенно касается одновременного применения лекарственных средств, которые влияют на выведение метотрексату, вызывают повреждение почек(например, нестероидных противовоспалительных препаратов) или средств, которые потенциально могут привести к нарушениям кроветворения. Дегидратация также может потенцировать токсичное действие метотрексату. Рекомендованное повышение щелочности мочи и повышения диуреза, особенно при применении высокодозовой терапии.

Сообщали о летальных случаях в результате острого или хронического интерстициального пневмонита, что часто сопровождались эозинофилией. Легочное заболевание, вызванное применением метотрексату в дозах свыше 7,5 мг на неделю, может быть опасным на любой стадии лечения. Такое состояние не всегда поддается лечению. Симптомы легочных заболеваний или неспецифического пневмонита(одышка, кашель(особенно сухой и непродуктивный) и лихорадка), что развиваются на фоне терапии метотрексатом, могут быть признаками потенциально тяжелого поражения и нуждаются прекращения лечения и проведения тщательного обследования пациента(включая рентген грудной клетки), чтобы исключить инфекцию. На эти симптомы нужно обращать внимание во время каждого визита пациента. При лечении пневмонитов, вызванных применением метотрексату, сразу же после немедленного прекращения терапии может быть нужным лечение кортикостероидами. В случае токсичного влияния на легкие возобновления терапии с применением метотрексату противопоказанное.

Кроме того, сообщалось о легочном альвеолярном кровотечении при применении метотрексату за ревматологическими и родственными показаниями. Это кровотечение также может быть связано с васкулитом и другой коморбидной патологией. При подозрении на легочное альвеолярное кровотечение необходимо провести быстрое обследование для подтверждения диагноза.

В период терапии с применением метотрексату возможны оппортунистичные инфекции, в том числе плазмоклитинна пневмония, которая может привести к летальному следствию. При наличии у пациента симптомов нарушения легочной функции следует принимать во внимание возможность наличия плазмоклитинной пневмонии.

После применения метотрексату могут появляться лучевой дерматит и солнечные ожоги. Псориатические поражения могут усиливаться в случае совокупного влияния УФ-опромінення. В связи с риском развития реакций фототоксичности пациентам следует избегать солнечного облучения и посещений солярия.

Зафиксированы случаи развития злокачественных лимфом у пациентов, которые получали низкие дозы метотрексату. Иногда они исчезали потом отмены метотрексату без необходимости применения цитотоксических препаратов. В таких случаях следует сначала прекратить лечение метотрексатом. При отсутствии ремиссии начинают надлежащую терапию.

Сопутствующее применение антагонистов фолатов(например, триметоприм/сульфаметоксазол) вызывает в одиночных случаях острую панцитопению.

У детей, которые получают метотрексат, рекомендуется периодически проводить специальные тесты на определение познавательных способностей для выявления когнитивных расстройств на ранней стадии.

Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Вакцинация может оказаться неэффективной, если проводится во время терапии метотрексатом. Особенная осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными хроническими инфекциями(такими как оперизувальний лишай, туберкулез, гепатит В или С) через их возможную активацию. Как правило, не рекомендуется применять живые противовирусные вакцины. У пациентов, которые проходят терапию метотрексатом, сообщалось о случаях развития генерализуемых инфекций после вакцинации против оспы.

При появлении симптомов токсичного действия на пищеварительный тракт(обычно сначала развивается стоматит), лечение метотрексатом следует приостановить, поскольку в случае продолжения терапии возможны развитие геморрагического энтерита и перфорация кишечнику, которые представляют угрозу для жизни пациента.

В случае кровавой рвоты, черного цвета опорожнений или наличия в опорожнениях крови дальнейшую терапию следует отменить.

Пациентам с существующим нарушением кроветворения препарат следует применять с осторожностью или вообще не применять. При лечении псориаза необходимо немедленно прекратить применение метотрексату в случае существенного снижения количества форменных элементов крови. Терапию метотрексатом пациентов с новообразованиями можно продолжать, только если потенциальная польза преобладает возможный риск развития тяжелой миелосупресии. Мієлосупресія также может отмечаться потом интратекального введение метотрексату. Пациенты с глубокой гранулоцитопенией и лихорадкой нуждаются немедленного обследования и обычно парентерального применения антибиотиков широкого спектра действия.

Пациенты с псориазом и ревматоидным артритом должны быть проинформированы, что метотрексат следует применять 1 раз в неделю, в то время как ежедневное приложение может повлечь появление острых токсичных реакций.

При лечении псориаза применения метотрексату следует ограничить тяжелым инвалидизуючим псориазом, который трудно поддается лечению, в случае недостаточной эффективности других видов терапии и только в случаях установления диагноза методом биопсии та/або после консультации дерматолога.

Витаминные препараты или другие средства, которые содержат фоллиевую кислоту, фолинову кислоту или их производные, могут снижать эффективность метотрексату.

Сообщали о возникновении энцефалопатии/лейкоенцефалопатии при применении метотрексату онкологическим пациентам, и их возникновение не может быть исключено при применении метотрексату неонкологическим пациентам.

Высокодозовая терапия. Во время лечения высокими дозами следует одновременно назначать фолинову кислоту. Сывороточные концентрации метотрексату являются надлежащим индикатором того, как долго следует продолжать лечение фолиновой кислотой. Через сорок восемь часов после начала инфузии метотрексату следует провести оценку остаточных уровней метотрексату. Если остаточный уровень метотрексату представляет < 0,5 мкмоль/л, дополнительное принятие фолиновой кислоты не является необходимым.

Фертильность. Сообщали, что метотрексат может вызывать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею под время и в течение некоторое время после лечения. Влияние препарата на сперматогенез и овогенез, может привести к нарушению фертильности в период применения метотрексату. Эти эффекты являются оборотными после прекращения терапии препаратом.

Тератогенность. Метотрексат делает эмбриотоксическое и тератогенное действие, а также может повлечь аборт. Поэтому необходимо проинформировать женщин репродуктивного возраста относительно возможного влияния на репродуктивную способность, потерю беременности и врожденные пороки(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю"). При применении метотрексату за неонкологическими показаниями перед началом лечения необходимо подтвердить отсутствие беременности. При лечении половозрелых женщин необходимо применять эффективные контрацептивные средства в период лечения и по меньшей мере в течение 6 месяцев после окончания лечения метотрексатом.

Вспомогательные вещества.

Данный препарат содержит менее чем 1 ммоль натрию(23 мг) на 1 мл, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Женщины репродуктивного возраста/Контрацепция у женщин

В период лечения метотрексатом женщинам не следует беременеть. Необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и по меньшей мере в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексату на плод и необходимо исключить беременность надлежащими методами, такими как тест на беременность. В период лечения тесты на беременность необходимо проводить при клинической потребности(например, после любого перериву контрацепции).

Контрацепция у мужчин

Нет данных относительно содержимого метотрексату в сперме. В исследованиях на животных была выявлена генотоксичность метотрексату, потому риск генотоксичного влияния на сперматозоиды не может быть полностью исключен. Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске изъянов развития или выкидыша после влияния небольших доз метотрексату(менее 30 мг на неделю) на организм отца. Данных недостаточно для оценки риска возникновения изъянов развития или выкидыша после влияния высших доз на организм отца.

В порядке меры пресечения, сексуально активным пациентам мужского пола или их партнершам рекомендуется пользоваться надежными контрацептивными средствами в период лечения пациента мужского пола и по меньшей мере в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Мужчинам не следует быть донорами спермы в период лечения или в течение 6 месяцев после прекращения применения метотрексату.

Беременность

Применение метотрексату за неонкологическими показаниями в период беременности противопоказанное. Если пациентка все же забеременеет в период лечения метотрексатом или в течение 6 месяцев после окончания лечения, ее необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексату на плод. Также необходимо проводить ультразвуковые исследования для подтверждения нормального развития плода.

В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность метотрексату, особенно в первом триместре. Было выявлено тератогенное действие метотрексату, сообщали о смерти плода, выкидных та/або врожденных аномалиях(например, изъяны развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы и конечностей).

Метотрексат является мощным тератогеном для человека. В случае влияния в период беременности метотрексат повышает риск возникновения спонтанных абортов, задержки внутриутробного развития и врожденных пороков развития.

- Спонтанные аборты были зарегистрированы в 42,5 % беременных, которые применяли низкие дозы метотрексату(менее 30 мг на неделю), против 22,5 % у пациенток, которые применяли другие препараты.

- Значительные врожденные дефекты возникали в 6,6 % живорожденных детей, матери которых применяли низкие дозы метотрексату(менее 30 мг на неделю) в период беременности, против приблизительно 4 % живорожденных детей, матери которых применяли другие препараты.

Недостаточно данных относительно применения в период беременности метотрексату в дозах свыше 30 мг на неделю, но ожидается высший уровень спонтанных абортов и врожденных пороков развития, в частности при дозах, которые обычно используют при применении препарата за онкологическими показаниями.

При прекращении применения метотрексату к зачатию, сообщали о нормальной беременности.

При применении за онкологическими показаниями метотрексат не следует вводить в период беременности, в частности в течение первого триместру беременности. В каждом конкретном случае необходимо взвесить пользу от лечения и возможный риск для плода. Если препарат применяют в период беременности или если пациентка, которая лечится метотрексатом, забеременеет, ее необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексату на плод.

Кормление груддю

Метотрексат екскретуеться в грудное молоко. Через возможность серьезных побочных реакций у младенцев, метотрексат противопоказанный в период кормления груддю. Поэтому кормление груддю в период лечения препаратом необходимо прекратить.

Фертильность

Метотрексат влияет на сперматогенез и оогенез и может снижать фертильность. Сообщали, что метотрексат может вызывать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею. В большинстве случаев эти эффекты оказываются оборотными после прекращения терапии.

При применении метотрексату за онкологическими показаниями женщинам, которые планируют забеременеть, рекомендовано обращаться к центрам генетического консультирования, желательно еще к началу терапии, а мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы к началу терапии поскольку метотрексат может быть генотоксичним.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Учитывая то что метотрексат может повлечь утомляемость, сонливость, головокружение, расстройства зрения, парез и гемипарез, препарат оказывает слабое или умеренное неблагоприятное влияние на способность руководить автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Дозы и длительность лечения устанавливаются индивидуально, в зависимости от схемы химиотерапии, показаний, переносимости препарата. Лечение должен проводить врач, который имеет опыт применения метотрексату.

Раствор для инъекций Метотрексат-Тева не содержит никаких антимикробных консервантов и потому не может быть использован из того же флакона для применения следующих доз.

Трофобластические опухоли. Для пациентов, у которых нет метастазов или трофобластические опухоли с метастазами не представляют риска, ежедневная доза препарата представляет 15-30 мг внутримышечно в течение 5 дней. Такие курсы при необходимости повторяют 3-5 разы с перерывом в 1 и больше недель.

Для пациентов с высоким риском развития трофобластических опухолей часто следует назначать комбинированную терапию, которая включает 300 мг/м2 метотрексату, а потом − фоллиевую кислоту.

Эффективность терапии оценивается по показателям концентрации хорионичного гонадотропина в сыворотке крови.

Острая лимфобластная лейкемия. Метотрексат применять в составе комплексной терапии при острой лимфобластной лейкемии в дозировании 15-30 мг/м2 внутримышечно или внутривенно раз в неделю. Острую лимфобластную лейкемию у детей лечат путем проведения протокольной химиотерапии. Лечебный протокол состоит из протоколов индукции, консолидации и реиндукции и регулируется соответствующим приказом регуляторного органа страны.

Нейролейкоз. Препарат вводить интратекально, с интервалом не менее 1 недели. Максимальная концентрация при интратекальному введении представляет 1 мг/мл. Можно разводить раствором 0,9 % натрия хлорида. Дозирование препарата при интратекальному введении: детям в возрасте от 3 лет - 12 мг.

Для взрослых доза препарата не должна превышать 15 мг. Лечения продолжают к нормализации цитологии спинномозговой жидкости, после чего рекомендуется дополнительное введение еще 1 дозы, а потом переходят на профилактические дозы, которые по величине совпадают с лечебными, а за интервалами - сурово индивидуальные.

Остеосаркома. При лечении остеосаркомы препарат применять в высоких дозах(8-12 г/м2) в комбинации с другими цитостатическими препаратами с дальнейшей терапией с применением фоллиевой кислоты(см. пункт "Высокие дозы метотрексату").

Лимфомы(в т.о. лимфома Беркітта). На І-ІІ стадии заболевания метотрексат в некоторых случаях обеспечивает длительную ремиссию даже при применении внутренне. На ІІІ стадии метотрексат применяют в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Лечение всех стадий требует нескольких курсов терапии с перерывом на 7-10 дни. Доза метотрексату в составе комплексной терапии представляет 0,625-2,5 мг/кг на сутки. Детям с неходжкинской лимфомой препарат применяют по схеме лечения острой лимфобластной лейкемии.

Рак председателя и шеи. При монотерапии вводят 40 мг/м2 1 раз в неделю к наступлению терапевтического эффекта. Кальция фолинат при этом не применяют.

Рак молочной железы. Метотрексат вводить внутривенно в дозе 10-60 мг/м2, при распространенных формах рака, как правило, в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Такие же режимы применяют для адъювантной терапии после мастэктомии та/або лучевой терапии.

Грибовидный микоз. Метотрексат назначать внутримышечно в дозировании 50 мг 1 раз в неделю или 25 мг 2 разы на неделю.

В половине случаев терапия с применением метотрексату приводила к клинической ремиссии. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.

Псориаз. Лечение псориаза у женщин следует начинать сразу же после окончания менструального цикла. За неделю до начала терапии с применением метотрексату следует ввести пробную дозу 5-10 мг препарата парентеральный для определения идиосинкратичних реакций у пациентки.

Для взрослых схема дозирования такая: 10-25 мг внутримышечно или внутривенно на неделю. Дозу повышают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы к самой низкой эффективной. Оптимальный результат в большинстве пациентов достигается через 2-3 месяцы, а улучшение наступает через 4 недели лечения. Прекращение применения препарата приводит к рецидиву симптомов на протяжении периода от 2 недель до 6 месяцев.

Ревматоидный артрит. При применении метотрексату внутривенно или внутримышечно начальная доза для взрослых пациентов представляет 10 мг на неделю. В случае необходимости это дозирование метотрексату можно постепенно увеличивать на 2,5 мг каждую неделю к достижению максимальной дозы 25 мг. При следующем увеличении дозы следует придерживаться одного режима интервалов - приблизительно 6 недели. За неделю до начала терапии метотрексатом необходимо назначить пробную дозу препарата 5-10 мг парентеральный для определения идиосинкразии у пациента.

В большинстве пациентов улучшение наблюдается через 4-6 недели. Через 6 месяцы достигается клинический результат терапии, после которого иногда необходимо корректировать дозирование для поддержания оптимального клинического результата.

После прекращения терапии может наступить рецидив ревматоидного артрита.

Высокие дозы метотрексату. По крайней мере за 24 часы до введения метотрексату необходимо назначить натрию гидрокарбонат перорально 1 г каждые 4-6 часы. Введение следует продолжать также в течение 24 часов после введения последней дозы фоллиевой кислоты. К началу терапии метотрексатом уровень рН в моче должен быть выше 7,5, клиренс креатинина − превышать 60 мл/хв и содержимое креатинина в сыворотке крови − меньшим 120 ммоль/л. Диурез должен превышать 2000 мл/м2/сутки.

Дозирование метотрексату варьирует от 200 мг/м2 до 12000 мг/м2. Такое дозирование можно назначать внутривенно в концентрации от 2,5 до 25 мг/мл, в 0,9 % растворе натрия хлорида от 100 мл до 1 л соответственно. Длительность инфузии − от 30 минут до 6 часов соответственно. На протяжении 24 часов после проведения такой терапии следует начать терапию с применением кальция фолинату для защиты нормальных клеток от токсичного влияния метотрексату.

Дозирование кальция фолинату зависит от дозирования метотрексату. Стандартная терапия включает 15 мг кальция фолинату внутривенно каждые 3 часы на протяжении первых 24 часов, а потом − 15 мг кальция фолинату перорально каждые 6 часы на протяжении следующих 24 часов. Если концентрация метотрексату в плазме менее 10-7 моль/л, терапию кальция фолинатом можно прекращать. В случае высокого содержания креатинина в сыворотке крови или в случае низкого клиренса креатинина следует увеличить дозирование кальция фолинату. Альтернативная схема обновительной терапии включает назначение кальция фолинату в дозировании 5 % от общей дозы метотрексату, назначенной пациенту(максимальная доза кальция фолинату представляет 500 мг), в 200 мл 0,9 % раствора натрия хлорида в течение 2 часов, терапию кальция фолинатом нужно начать через 24 часы после начала введения метотрексату. После этого назначать 15 мг кальция фолинату перорально каждые 6 часы в течение 3 дней.

Изменение дозирования.

Если количество лейкоцитов или тромбоцитов снижается в первый день терапии, дозирования метотрексату при стандартной терапии с дозированием 40 мг/м2 нужно изменить в соответствии с нижеследующей схемой в расчете на самый низкий показатель.

Если количество лейкоцитов представляет 2500-3500 на мм3 та/або количество тромбоцитов представляет 75000-125000 на 1 мм3, следует прекратить лечение на неделю. В случае, если показатели крови нормализуются, лечение можно продолжить. Если показатели крови не нормализуются, следует уменьшить дозирование препарата.

Метотрексат не следует назначать пациентам, в которых клиренс креатинина менее 60 мл/мин. В случае токсичного влияния на печенку лечения следует прекратить.

Особенные группы пациентов

Больные с почечной недостаточностью

Пациенты с почечной недостаточностью нуждаются снижения дозы. Дозу следует откорректировать следующим образом:

Больные с нарушением функции печенки

Метотрексат следует назначать с большой осторожностью, или вовсе не назначать для пациентов с клинически значительными имеющимися или предварительно имеющимися заболеваниями печенки, особенно если они связаны с чрезмерным потреблением алкоголя. Применение метотрексату противопоказано, если уровень билирубина представляет > 5 мг/дл(85,5 мкмоль/л) (см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с накоплением патологической жидкости

Выведение метотрексату снижается у пациентов с накоплением патологической жидкости(жидкости третьего пространства), например с асцитом или плевральным потовыделением, которые могут привести к удлинению периода полувыведения метотрексату из плазмы и возникновения неожиданной токсичности. Перед началом терапии метотрексатом следует провести дренирование плеврального потовыделения и асцита. Дозу метотрексату необходимо уменьшить в соответствии с сывороточной концентрацией метотрексату.

Больные пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста необходимо рассматривать возможность уменьшения дозы в виду снижения функции печенки и почек, а также снижения запасов фолатов, которое происходит с увеличением возраста человека.

Деть.

Препарат можно применять детям, больным острым лимфоцитарным лейкозом, нейролейкозом и неходжкински лимфомами, только в составе комбинированной терапии. Применение препарата для лечения детей в возрасте до 3 лет не рекомендованное, поскольку отсутствующие даны относительно эффективности и безопасности применения терапии этой группе пациентов.

Передозировка

Наблюдаются преимущественно симптомы, связанные с притеснением системы кроветворения и пищеварительной системы.

Симптомами являются лейкоцитопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, подавление функции костного мозга, мукозит, стоматит, язвенное поражение слизистых оболочек ротовой полости, тошнота, блюет, язвенное поражение желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения. У некоторых пациентов признака передозировки могут быть отсутствуют. Есть сообщение о летальных случаях в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластичной анемии.

Специфическим антидотом метотрексату является кальцию фолинат.

В случае случайной передозировки кальция фолинат вводят внутривенно или внутримышечно в дозе, что ровная или выше дозы метотрексату, не позже чем через час после применения метотрексату. Потом вводят еще несколько доз кальция фолинату, пока концентрация метотрексату в сыворотке крови не станет ниже 10-7 моль/л.

Інтратекальне передозировки лечится немедленной люмбальной пункцией с дальнейшей вертикулолюмбальной перфузией и систематической терапией с применением фоллиевой кислоты. В случае необходимости можно принять общие пидтримуючих меры и провести переливание крови.

При значительной передозировке необходимая гидратация и олужнення мочи, для предупреждения осаждения метотрексату та/або его метаболитив в почечных канальцях. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведения метотрексату. Обеспечить эффективный клиренс метотрексату можно путем интенсивного интермитуючего гемодиализа с использованием диализаторов с высокой проницаемостью("high-flux").

Побочные реакции

Частота возникновения и тяжесть побочных реакций зависят от дозы и частоты применения метотрексату. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низких дозах, необходим регулярный и частый контроль со стороны врача. Большинство побочных реакций являются оборотными при их выявлении на ранней стадии. При возникновении побочных реакций следует уменьшить дозу или прекратить терапию и принять надлежащие меры(см. раздел "Передозировки"). Если лечение метотрексатом возобновляется, его следует продолжать с осторожностью, при условии тщательной оценки необходимости терапии и повышенной бдительности относительно возможного рецидива токсичного влияния.

Наиболее значимыми побочными эффектами при лечении метотрексатом являются притеснение системы кроветворения и нежелательные реакции со стороны пищеварительного тракта.

Инфекции и инвазия : пневмония, оперизувальний лишай, оппортунистичные инфекции(иногда с летальным следствием), сепсис, цитомегаловирусные инфекции, циститы, вагиниты, повышения восприимчивости до инфекций, сепсис, фарингиты, пневмоцистна пневмония, нокардиоз, гистоплазмоз, криптококоз, герпесний гепатит, дисеминований простой герпес, фурункулез.

Доброкачественные неоплазмы, злокачественные и неопределенные новообразования(включая кисты и полипы) : лимфома, лимфопролиферативные нарушения(отдельные случаи развития лимфом и других лимфопролиферативных нарушений, которые исчезали в ряде случаев после прекращения терапии метотрексатом; в недавно проведенном исследовании не было установлено, что терапия метотрексатом приводит к увеличению частоты развития лимфом), синдром лизиса опухоли.

Со стороны крови и лимфатической системы : анемия, лейкопения та/або тромбоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз, подавление функции костного мозга, мегалобластна анемия, апластична анемия, нейтропения, лимфаденопатия, лимфопролиферативные расстройства(частично оборотные), эозинофилия, нарушение функции кроветворения. Первыми признаками таких угрожающих для жизни реакций могут быть: лихорадка, боль в горле, язвы слизистых оболочек ротовой полости, гриппоподобный синдром, изможденность, носовые кровотечения и кровоизлияния в кожу. При значительном снижении содержимого форменных элементов крови дальнейшую терапию с применением метотрексату следует отменить немедленно.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, гипогаммаглобулинемия, анафилактические реакции, в том числе анафилактический шок, иммуносупрессия, аллергический васкулит.

Со стороны метаболизма: сахарный диабет.

Со стороны психики: нарушение настроения, депрессия, спутывание сознания, бессонницы.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение по типу вертиго, сонливость, утомляемость, необычные ощущения в участке черепа, тяжелые расстройства зрения, апатия, спутывание сознания, депрессия, изменения настроения, временные когнитивные нарушения, расстройства вещания(в частности дизартрия, афазия), нарушения чувствительности, гемипарез, парезы, судороги, лейкоенцефалопатия/энцефалопатия, боль, мышечная астения или парестезия конечностей, изменения ощущения вкуса(металлический привкус), менингизм(паралич, блюет), острый асептический менингит;
при внутривенном введении отмечается лейкоенцефалопатия у пациентов с остеосаркомами и у больных, которые получали краниоспинальную лучевую терапию; острые неврологические синдромы(аномальное поведение, фокальные сенсомоторни нарушения и аномальные рефлексы) наблюдаются у пациентов, которые применяют высокие дозы метотрексату; при интратекальному введении наблюдаются химический арахноменингит с такими симптомами, как головная боль, боль в спине, ригидность затылочных мышц, повышения температуры тела; парезы, обычно временные, с параличом верхних и нижних конечностей, который поражает один или больше нервы спинного мозга; лейкоенцефалопатия с обеспокоенностью, маниями, бессонницей, атаксией, деменцией и иногда с сильными судорогами.

Со стороны органов зрения : раздражение глаз, нарушения зрения, нечеткость зрения, конъюнктивит, преходящая слепота, потеря зрения, ретинопатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, тромбоэмболические явления(включая артериальный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз сосудов головного мозга, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки глаза, эмболию легочной артерии), васкулит, перикардит, экссудативный перикардит, тампонада перикарда.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения : интерстициальный альвеолит/пневмонит(часто с эозинофилией) с легочными осложнениями и связанные с ними летальные случаи(независимо от дозы и длительности лечения метотрексатом) : типичными симптомами могут быть общее заболевание, сухой раздражимый кашель, одышка, которая может прогрессировать к одышке в состоянии спокойствия, боль в груди, лихорадка(при подозрении развития таких осложнений лечения метотрексатом следует немедленно прекратить и исключить возможность инфекций(в том числе пневмонии)); легочный фиброз, одышка, плеврит, альвеолит, острый отек легких, носовые кровотечения, плевральное потовыделение, фарингит, апноэ, бронхиальная астма, реакции подобны бронхиальной астме с кашлем, одышкой, нарушением результатов тестов для определения легочной функции; инфекции, в том числе пневмония, интерстициальная плазмоклитина пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, и другие инфекционные заболевания легких, хронические обструктивные заболевания легких, синдром, который проявляется плевральной болью и утолщением плевры. Сообщалось о случаях легочного альвеолярного кровотечения при применении метотрексату за ревматологическими и родственными показаниями.

Со стороны пищеварительного тракта: потеря аппетита, анорексия, диспепсия, воспаление и язвы слизистой оболочки рта и горла(особенно в течение первых 24-48 часы после введения метотрексату), гингивит, стоматит, тошнота, блюет, диарея(особенно в течение первых 24-48 часы после введения метотрексату), гематемезис, желудочно-кишечные язвы и кровотечения, энтерит, боль в животе, мелена, синдром мальабсорбции, токсичный мегаколон.

Со стороны гепатобилиарной системы: значительное повышение уровня печеночных трансаминаз(АЛТ, AСT), повышения уровня щелочной фосфатазы, билирубина, гепатотоксичность, фиброз и цирроз печенки(встречается часто, невзирая на регулярное наблюдение, нормальные значения ферментов печенки), диабетический метаболизм, стеатоз печенки, жировая дистрофия печенки, острый гепатит, рецидивы хронического гепатита, острая дегенерация печенки, герпетический гепатит, печеночная недостаточность, атрофия печенки, некроз печенки.

Со стороны кожи и подкожных тканей : екзантема, эритема, эритематозные высыпания, зуд, крапивница, язвы, повышенная светочувствительность, усиленная пигментация кожи, аномальная пигментация, выпадение волос, аллопеция, экхимозы телеангиектазия, акнет, токсичный эпидермальный некролиз(синдром Лайелла), синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна эритема, внезапный псориаз, увеличение ревматических узлов, оперизувальний герпес, болезненные поражения псориатических бляшек, васкулит, герпетиформные высыпания на коже, нарушения заживления ран, появление псориатических бляшек, петехии, образования язв у больных псориазом, усиление пигментации ногтей, острая паронихия, фурункулез, нокардиозний, гистоплазмовий и криптококовий микоз, дисеминований простой герпес, аллергический васкулит, гидраденит.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, остеопороз, стрессовые переломы, остеонекроз челюсти(вторичный к лимфопролиферативным расстройствам).

Со стороны сечевидильной системы: воспаление и язвы мочевого пузыря, нарушения функции почек, нарушения мочеиспускания, тяжелая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия, дизурия, гематурия, олигурия, анурия, нарушение электролитного баланса, протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы: нарушение овогенеза и сперматогенеза, олигоспермия, временная олигоспермия, нарушение менструального цикла и влагалищные выделения, бесплодие, выкидыши, отклонения в развитии плода, притеснения сперматогенеза, импотенция, влагалищные язвы, воспаления влагалища, потеря либидо, выделения из влагалища, гинекомастия.

Другие: местные повреждения(формирование стерильного абсцесса, липодистрофия) в месте введения при внутримышечном или подкожном приложении, ощущения печиння в месте инъекции, некроз, мукозит, повышенная утомляемость, озноб, плохое самочувствие, лихорадка, ухудшение заживления ран, летальное следствие.

Лабораторные исследования: повышены уровни печеночных ферментов, снижения уровня сывороточного альбумина.

Повреждение, отравление, процедурные осложнения : маршевая стопа, повторное появление симптомов болезней при радиационных или солнечных ожогах кожи в анамнезе.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Метотрексат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка

По 2 мл раствора в флаконе; по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Фармахемі Б.В.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Ул. Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нидерланды.