Метвикс

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

МЕТВІКС

(METVIX)

Состав

действующее вещество: methyl aminolevulinate;

1 г крема содержит метиламинолевулинату гидрохлориду 200 мг, что эквивалентно метиламинолевулинату 160 мг;

вспомогательные вещества: глицерол моностеарат, что самоемульгуеться; спирт цетостеариловий; макроголу стеарат; метилпарагидроксибензоат(Е 218); пропилпарагидроксибензоат(Е 216); динатрию едетат; глицерин; парафин белый мягкий; холестерин; изопропилмиристат; масло арахисовое, рафинированное; масло миндальное, рафинированное; спирт олеиловий; вода очищена.

Врачебная форма. Крем.

Основные физико-химические свойства: крем легко наносится.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства.

Код ATХ L01X D03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

· Применение препарата Метвікс в сочетании с облучением красным светом для лечения актинического кератоза(АК), базальноклитинной карциномы кожи(БКК) и болезни Боуена

После местного нанесения метиламинолевулинату в клетках кожи обработанных участков накапливается порфирин. Внутриклеточный порфирин(в том числе РрІХ) - это фотоактивные соединения, которые флуоресцируют; после активации светом в присутствии кислорода образуется синглетная форма кислорода, который повреждает компоненты клетки, особенно митохондрии. Активация аккумулированного порфирина под действием света приводит к фотохимической реакции и, как следствие, к фототоксичному влиянию на облученные светом клетки-мишени.

· Применение препарата в сочетании с облучением дневным светом для лечения АК

После местного нанесения метиламинолевулинату в клетках кожи обработанных участков образуется порфирин. Внутриклеточный порфирин(в том числе РрІХ) - это фотоактивные соединения, которые флуоресцируют; после активации дневным светом в присутствии кислорода образуется синглетная форма кислорода, который повреждает компоненты клетки, особенно митохондрии. При применении препарата в сочетании с облучением дневным светом в клетках-мишенях происходит непрерывное образование и активация РрІХ в течение 2 часов пребывания на дневном свете, который обеспечивает постоянное микрофототоксичний влияние. В течение зимних месяцев в некоторых регионах Европы дневной свет может быть недостаточно интенсивным для проведения терапии. Фотодинамическую терапию препаратом Метвікс с дневным светом целесообразно проводить в южной Европе в любое время года, в центральной Европе - из февраля по октябрь, в северной Европе - из марта по октябрь.

Клиническая эффективность

· Применение препарата Метвікс в сочетании с облучением дневным светом для лечения АК

Эффективность и безопасность фотодинамической терапии(ФДТ) препаратом Метвікс с дневным светом сравнивали с традиционной ФДТ с препаратом Метвікс в двух рандомизированных, слепых для исследователя, сравнительных, интрасубъектних клинических исследованиях, проведенных в Австралии и Европе за участием в целом 231 пациент. Пораженную кожу на одной стороне лица и волосистой части головы пациентов после нанесения крема Метвікс подвергали действию дневного света, на другом - традиционной ФДТ с препаратом Метвікс.

Результаты обоих исследований фазы ІІІ показали, что схема Метвікс - ФДТ с дневным светом имеет подобную(не меньшую) эффективность в лечении АК в сравнении с применением схемы Метвікс - традиционная ФДТ(за процентным изменением количества обработанных поражений на каждой стороне через 12 недели после одного сеанса терапии в сравнении с исходным значением) и значимое менее болезненная.

В исследовании в Австралии процентное изменение количества легких поражений, подданных терапии, в сравнении с исходным значением представляла 89,2 % потом ФДТ дневным светом и 92,8 % после стандартной ФДТ(95 % ДІ значений средней разницы между схемами лечения : [− 6,8; − 0,3] в популяции пациентов за протоколом). В европейском исследовании процентное изменение общего количества подданных терапии поражений(легких и умеренной тяжести) в сравнении с исходным значением представляло 70,1 % в случае ФДТ дневным светом и 73,6 % - в случае традиционной ФДТ(95 % ДІ значений средней разницы между схемами лечения : [− 9,5; 2,4] в популяции пациентов за протоколом).

Схема Метвікс - ФТД дневным светом была практически безболезненной сравнительно с схемой Метвікс - традиционная ФДТ; выраженность боли(по 11-бальной шкале от 0 до 10) представляла соответственно 0,8 и 5,7 балла(p < 0,001) в австралийском исследовании и 0,7 и 4,4 балла соответственно(p < 0,001) в европейском исследовании.

В обоих исследованиях эффективность терапии была продемонстрирована независимо от солнечной или облачной погоды.

По данным австралийского исследования частота сохранения ответа на лечение в популяции пациентов, обследованных на неделе 24, была высокой при применении обеих схем лечения(96 % в случае ФДТ дневным светом и 96,6 % − в случае традиционной ФДТ).

Фармакокинетика.

В условиях іn vitro было исследованное всасывание радиоактивного метиламинолевулинату после нанесения на кожу человека. Через 24 часы среднее кумулятивное всасывание сквозь кожу представляло 0,26 % от нанесенной дозы. В коже образовывалось депо, которое содержало 4,9 % дозы. Соответствующих исследований с нанесением препарата на поражения на коже человека, подобные актиническому кератозу, и после предоставления поверхности дополнительной шероховатости или удаления рогового слоя не проводили.

Было показано, что после нанесения крема Метвікс на кожу человека в зонах поражений порфирин накапливается в большей степени, чем в здоровой коже. После нанесения крема на 3 часы и дальнейшего облучения некогерентным светом с длиной волны 570 − 670 нм при суммарной дозе облучения 75 Дж/см2 происходит полное фотообесцвечение, и содержимое порфирина возвращается до исходного уровня к нанесению крема.

Доклинические данные из безопасности

Данные традиционных доклинических исследований фармакологии безопасности, токсичности препарата при многократном приложении и генотоксичности не свидетельствуют о наличии особенных угроз для человека. В экспериментах на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность после внутривенного применения метиламинолевулинату в больших дозах в течение гестации. Эффекты включали влияние на осификацию в кролей и небольшое удлинение периода гестации у крыс. В связи с этим человеку следует избегать применения метиламинолевулинату в период беременности. Исследований канцерогенных свойств метиламинолевулинату не проводили.

Клинические характеристики

Показание

Препарат предназначен для применения взрослым(в возрасте от 18 лет).

Лечения тонкослойного или негиперкератозного и непигментированного актинического кератоза лица и волосистой части председателя в случаях, когда другие методы признаны менее целесообразными.

Лечение поверхностной та/або узловой формы базальноклитинной карциномы кожи, которая не подлежит лечению другими средствами через возможные осложнения и неудовлетворительный косметический эффект, например в случае поражений средней зоны лица или ушей, поражений сильно поврежденной солнцем кожи, больших или рецидивных поражений.

Лечение плоскоклеточной карциномы in situ(болезни Боуена) в случаях, когда хирургическое вмешательство считается менее целесообразным.

Противопоказание

Гиперчувствительность к действующему веществу или любого из вспомогательных веществ, которые входят в состав препарата, в том числе арахисового масла, арахиса или сои.

Морфеаформна базальноклитинна карцинома.

Порфірія.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования врачебного взаимодействия не проводились.

Особенности применения

Применение препарата Метвікс нуждается специальных знаний в отрасли фотодинамической терапии, поскольку может быть необходимым применения лампы красного света. Таким образом, препарат следует применять в присутствии врача, медицинской сестры или другого медицинского работника, который имеет опыт проведения фотодинамической терапии.

В случае терапии дневным светом перед подготовкой поражений к нанесению крема Метвікс нужно нанести солнцезащитное средство на все участки кожи, которые будут подвергнутые действия солнечного света, в том числе на зоны поражений. Солнцезащитное средство должно обеспечивать надлежащий уровень защиты(солнцезащитный фактор 30 или выше) и не должен содержать физических фильтров(например титану диоксида, цинка оксида, железа оксида), поскольку они подавляют поглощение видимого света, который может повлиять на эффективность терапии. В случае терапии дневным светом следует применять лишь солнцезащитные средства с химическими фильтрами.

Крем Метвікс не рекомендуется применять в период беременности.

Препарат не следует применять для лечения(гиперкератозного) актинического кератоза. Отсутствующий опыт лечения препаратом Метвікс пигментированных поражений, поражений с высокой степенью инфильтрации или расположенных на гениталиях. Нет опыта лечения поражений при болезни Боуена размером больше 40 мм Как и в случае лечения болезни Боуена с помощью криотерапии и 5-фторурацилу, частота ответа в случае больших поражений(> 20 мм в диаметре) ниже, чем в случае малых поражений. Отсутствующий опыт лечения болезни Боуена у пациентов, которые перенесли трансплантацию и получают иммуносупрессивную терапию, или у пациентов, которые поддавались действию мышьяка.

При контакте с кожей метиламинолевулинат может повлечь сенсибилизацию, которая приводит к ангионевротическому отеку, экземы в месте нанесения или аллергического контактного дерматита. Вспомогательное вещество спирт цетостеариловий может повлечь местные реакции на коже(например контактный дерматит), метил и пропилпарагидроксибензоат(Е218, Е216) могут вызывать аллергические реакции(возможно отсрочены).

Перед началом лечения любую терапию с помощью УФ-опромінення следует прекратить. Следует избегать солнечного облучения обработанных пораженных участков и окружающих участков кожи в течение приблизительно 2 дней после применения препарата.

Прямого попадания крема Метвікс в глаза нужно избегать.

Боль во время облучения красным светом может повлечь повышение артериального давления. Поэтому рекомендуется измерять артериальное давление всем пациентам перед сеансом облучения красным светом. Если во время облучения пациент почувствует сильную боль, нужно проверить артериальное давление. В случае тяжелой гипертензии сеанс облучения красным светом следует прервать и оказать надлежащую симптоматическую помощь.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Даны относительно применения метиламинолевулинату беременным женщинам отсутствуют или ограничены.

В экспериментах на животных была выявлена репродуктивная токсичность.

Препарат не рекомендуется применять в период беременности, а также женщинам детородного возраста, которые не пользуются противозачаточными средствами.

Кормление груддю

Неизвестно, или проникают метиламинолевулинат/метаболити в грудное молоко человека.

Риск для новорожденного/грудного младенца нельзя исключить. Решение относительно прекращения кормления груддю или прекращения/содержания от применения крема Метвікс нужно принимать с учетом пользы грудного выкармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не влияет.

Способ применения и дозы

Дозы

Взрослые(в том числе пациенты пожилого возраста)

Лечение актинического кератоза, базальноклитинной карциномы и болезни Боуена с помощью облучения красным светом

Для лечения актинических кератозов нужно провести один сеанс фотодинамической терапии. Состояние поражений после лечения следует оценить через три месяца, и если ответ на лечение неполный, можно провести второй сеанс. Для лечения базальноклитинной карциномы кожи и болезни Боуена следует провести два сеанса с однонедельным интервалом между ними. Перед нанесением крема Метвікс поверхность поражений следует подготовить, удалив чешуйки и струпья и сделав поверхность шершавой. Узловые поражения при БКК часто покрыты слоем интактного эпидермального кератина, который нужно удалить. Внешний слой опухоли нужно осторожно удалить, не выходя за пределы опухоли.

Лечение актинического кератоза с помощью дневного света

Для лечения АК легкой или умеренной степени тяжести можно применять дневной свет. Нужно провести один сеанс. Состояние поражений после лечения следует оценить через три месяца, и если ответ на лечение неполный, можно провести второй сеанс.

Способ применения

Лечение актинического кератоза, базальноклитинной карциномы и болезни Боуена с помощью облучения красным светом

Препарат Метвікс наносят(слоем толщиной приблизительно 1 мм) с помощью шпателя на поражение и прилегающие 5 − 10 мм здоровой кожи. Обработанный участок нужно накрыть окклюзионной повязкой на 3 часы.

Через 3 часы повязку следует снять, очистить обработанный участок кожи солевым раствором и немедленно подвергнуть действия красного света с непрерывным спектром 570 − 670 нм, так, чтобы суммарная доза светового облучения, полученная поверхностью поражения, представляла 75 Дж/см2. Можно применить красный свет более узкого диапазона излучения - приблизительно 630 нм(общая световая доза 37 Дж/см2), что обеспечит такую же активацию аккумулированного порфирина. Интенсивность светового влияния на поверхность поражения не должна превышать 200 мВт/см2.

Следует использовать лишь лампы с маркировкой "СИЕ", оборудованные необходимыми фильтрами та/або отбивающими зеркалами, чтобы минимизировать влияние теплового, синего и УФ-випромінювання. Важно обеспечить получение пациентом правильной дозы светового облучения. Доза облучения определяется рядом факторов, таких как размер светового поля, расстояние между лампой и поверхностью кожи и длительность облучения. Эти факторы могут отличаться в зависимости от типа лампы, потому лампу нужно использовать согласно инструкции для применения. Доставленную дозу облучения следует по возможности контролировать с помощью соответствующего детектора.

Пациент и оператор должны придерживаться инструкции из техники безопасности, которая добавляется к источнику света. На время сеанса облучения пациент и оператор должны надевать специальные очки, которые обеспечивают защиту в соответствии со спектром излучения лампы.

В течение сеанса облучения нет необходимости защищать здоровую, необработанную кожу вокруг пораженных участков.

Во время одного сеанса лечения можно обрабатывать несколько поражений.

Ответ на лечение следует оценить через три месяца; во время такой оценки пораженные участки с неполным ответом по желанию можно обработать повторно. В случае БКК и болезни Боуена рекомендуется подтверждать ответ на лечение путем биопсии и дальнейшего гистологического изучения полученного материала. В дальнейшем рекомендуется проводить тщательный долговременный клинический мониторинг состояния пациентов с БКК и болезнью Боуена с проведением, при необходимости, гистологическом анализе.

Лечение актинического кератоза с помощью дневного света

Терапию препаратом Метвікс в сочетании с облучением дневным светом можно проводить, если температурные условия благоприятны для комфортного пребывания на открытом воздухе в течение 2 часов. В случае дождя или его вероятности не следует проводить терапию с помощью дневного света.

На кожу следует нанести солнцезащитное средство(см. раздел "Особенности применения"). После его высыхания следует удалить чешуйки и корочки, предоставить шероховатости пораженным участкам кожи и нанести на них тонкий слой крема Метвікс. Окклюзионную повязку накладывать не нужно. Пациентам следует выйти на открытый воздух сразу после нанесения крема Метвікс или не позже, чем через 30 минуты после его нанесения, во избежание чрезмерного накопления протопорфирину ІХ, что приведет к более сильной боли под действием света. Чтобы минимизировать боль и обеспечить максимальную эффективность терапии, пациентам следует находиться на открытом воздухе в течение 2 часов подряд в дневное время и пытаться не заходить в помещение. В солнечный день, если пациент чувствует дискомфорт под прямыми солнечными лучами, можно перейти в тень. После 2 часов пребывания на свете крем Метвікс следует смыть.

Деть

Безопасность и эффективность препарата при применении детям(в возрасте до 18 лет) не установлены.

Передозировка

Тяжесть местных реакций фототоксичности, таких как эритема, боль и ощущение печиння, может расти в случае более длительного действия препарата та/або очень большой интенсивности красного света.

Побочные реакции

Применение препарата в сочетании с облучением красным светом для лечения АК, БКК и болезни Боуена

Приблизительно в 60 % пациентов возникают реакции в месте нанесения препарата, которые объясняются токсичным действием фотодинамической терапии(фототоксичностью) или связаны с подготовкой пораженных участков кожи.

Наиболее частыми симптомами являются боль и жгучее ощущение на коже, которые обычно возникают во время облучения светом или вскоре потому, длятся несколько часов и проходят в день проведения терапии. Симптомы обычно легки или умеренной тяжести и редко требуют преждевременного прекращения сеанса облучения. Самыми частыми признаками фототоксичности являются эритема и образование струпа. В большинстве случаев эти явления легки или умеренной тяжести и хранятся в течение 1 − 2 недель, иногда дольше.

При повторном применении препарата Метвікс частота и тяжесть местных реакции фототоксичности могут уменьшаться.

В таблице ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные у 932 участников клинического исследования, которые получали стандартную схему лечения с облучением красным светом, и побочные реакции, зарегистрированные в ходе писляреестрацийного наблюдения.

Побочные реакции классифицированы за классами систем органов и частотой : очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 и < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 и < 1/100), редко(≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко(< 1/10000), частота неизвестна(невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица. Перечень побочных реакций

В исследовании, проведенном при участии реципиентов трансплантированных органов с ослабленным иммунитетом, не были выявлены какие-то угрозы безопасности в этой популяции; нежелательные явления были подобными тем, которые наблюдались в исследованиях при участии иммунокомпетентных пациентов.

Применение препарата Метвікс в сочетании с облучением дневным светом для лечения АК

В двух исследованиях фазы ІІІ из применения препарата Метвікс в сочетании с облучением дневным светом не было выявлено новых местных нежелательных реакций, кроме уже известных местных нежелательных реакций, которые наблюдались при применении препарата Метвікс в сочетании с облучением красным светом. Фотодинамическая терапия дневным светом с препаратом Метвікс была почти безболезненной в сравнении с применением препарата в сочетании с традиционной фотодинамической терапией.

В двух исследованиях фазы III за участием в целом 231 пациент местные нежелательные реакции после нанесения препарата Метвікс и облучение дневным светом наблюдались менее часто, чем после применения традиционной фотодинамической терапии(45,0 % и 60,1 % исследуемые соответственно).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Они позволяют продолжать мониторинг соотношения пользы/рисков, связанных с применением препарата. Медицинским работникам просят сообщать о любом подозрении на побочные реакции через национальную систему фармаконагляду.

Срок пригодности

15 месяцы. После первого раскрытия тубы препарат пригоден к применению в течение 1 недели.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 °С до 8 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 2 г в алюминиевых тубах с полиэтиленовой крышечкой; по 1 тубе в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

ЛАБОРАТОРИИ ГАЛДЕРМА.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Из Мондезір 74540 АЛЬБІ-СЮР-ШЕРАН, Франция.