Метвікс

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

МЕТВІКС

(METVIX)

Склад

діюча речовина: methyl aminolevulinate;

1 г крему містить метиламінолевулінату гідрохлориду 200 мг, що еквівалентно метиламінолевулінату 160 мг;

допоміжні речовини: гліцерол моностеарат, що самоемульгується; спирт цетостеариловий; макроголу стеарат; метилпарагідроксибензоат (Е 218); пропілпарагідроксибензоат (Е 216); динатрію едетат; гліцерин; парафін білий м'який; холестерин; ізопропілміристат; олія арахісова, рафінована; олія мигдальна, рафінована; спирт олеїловий; вода очищена.

Лікарська форма. Крем.

Основні фізико-хімічні властивості: крем легко наноситься.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоби.

Код ATХ L01X D03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

· Застосування препарату Метвікс у поєднанні з опроміненням червоним світлом для лікування актинічного кератозу (АК), базальноклітинної карциноми шкіри (БКК) і хвороби Боуена

Після місцевого нанесення метиламінолевулінату у клітинах шкіри оброблених ділянок накопичуються порфірини. Внутрішньоклітинні порфірини (в тому числі РрІХ) - це фотоактивні сполуки, які флуоресціюють; після активації світлом у присутності кисню утворюється синглетна форма кисню, що пошкоджує компоненти клітини, особливо мітохондрії. Активація акумульованих порфіринів під дією світла призводить до фотохімічної реакції і, як наслідок, до фототоксичного впливу на опромінені світлом клітини-мішені.

· Застосування препарату у поєднанні із опроміненням денним світлом для лікування АК

Після місцевого нанесення метиламінолевулінату у клітинах шкіри оброблених ділянок утворюються порфірини. Внутрішньоклітинні порфірини (в тому числі РрІХ) - це фотоактивні сполуки, які флуоресціюють; після активації денним світлом у присутності кисню утворюється синглетна форма кисню, що пошкоджує компоненти клітини, особливо мітохондрії. При застосуванні препарату у поєднанні із опроміненням денним світлом у клітинах-мішенях відбувається безперервне утворення і активація РрІХ протягом 2 годин перебування на денному світлі, що забезпечує постійний мікрофототоксичний вплив. Протягом зимових місяців у деяких регіонах Європи денне світло може бути недостатньо інтенсивним для проведення терапії. Фотодинамічну терапію препаратом Метвікс з денним світлом доцільно проводити у південній Європі у будь-яку пору року, у центральній Європі - із лютого по жовтень, у північній Європі - із березня по жовтень.

Клінічна ефективність

· Застосування препарату Метвікс у поєднанні із опроміненням денним світлом для лікування АК

Ефективність і безпеку фотодинамічної терапії (ФДТ) препаратом Метвікс з денним світлом порівнювали із традиційною ФДТ з препаратом Метвікс у двох рандомізованих, сліпих для дослідника, порівняльних, інтрасуб'єктних клінічних дослідженнях, проведених в Австралії та Європі за участю загалом 231 пацієнта. Уражену шкіру на одному боці обличчя і волосистої частини голови пацієнтів після нанесення крему Метвікс піддавали дії денного світла, на іншому - традиційній ФДТ з препаратом Метвікс.

Результати обох досліджень фази ІІІ показали, що схема Метвікс - ФДТ з денним світлом має подібну (не меншу) ефективність у лікуванні АК порівняно із застосуванням схеми Метвікс - традиційна ФДТ (за відсотковою зміною кількості оброблених уражень на кожному боці через 12 тижнів після одного сеансу терапії порівняно із вихідним значенням) і значуще менш болісна.

У дослідженні в Австралії відсоткова зміна кількості легких уражень, підданих терапії, порівняно із вихідним значенням становила 89,2 % після ФДТ денним світлом і 92,8 % після стандартної ФДТ (95 % ДІ значень середньої різниці між схемами лікування: [−6,8; −0,3] у популяції пацієнтів за протоколом). В європейському дослідженні відсоткова зміна загальної кількості підданих терапії уражень (легких і помірної тяжкості) порівняно із вихідним значенням становила 70,1 % у випадку ФДТ денним світлом і 73,6 % - у випадку традиційної ФДТ (95 % ДІ значень середньої різниці між схемами лікування: [−9,5; 2,4] у популяції пацієнтів за протоколом).

Схема Метвікс - ФТД денним світлом була практично безболісною порівняно зі схемою Метвікс - традиційна ФДТ; вираженість болю (за 11-бальною шкалою від 0 до 10) становила відповідно 0,8 і 5,7 бала (p < 0,001) в австралійському дослідженні і 0,7 і 4,4 бала відповідно (p < 0,001) в європейському дослідженні.

В обох дослідженнях ефективність терапії була продемонстрована незалежно від сонячної або хмарної погоди.

За даними австралійського дослідження частота збереження відповіді на лікування у популяції пацієнтів, обстежених на тижні 24, була високою при застосуванні обох схем лікування (96 % у випадку ФДТ денним світлом і 96,6 % − у випадку традиційної ФДТ).

Фармакокінетика.

В умовах іn vitro було досліджене всмоктування радіоактивного метиламінолевулінату після нанесення на шкіру людини. Через 24 години середнє кумулятивне всмоктування крізь шкіру становило 0,26 % від нанесеної дози. У шкірі утворювалося депо, що містило 4,9 % дози. Відповідних досліджень із нанесенням препарату на ураження на шкірі людини, подібні до актинічного кератозу, і після надання поверхні додаткової шорсткості або видалення рогового шару не проводили.

Було показано, що після нанесення крему Метвікс на шкіру людини у зонах уражень порфірини накопичуються більшою мірою, ніж у здоровій шкірі. Після нанесення крему на 3 години і подальшого опромінення некогерентним світлом із довжиною хвилі 570−670 нм при сумарній дозі опромінення 75 Дж/см2 відбувається повне фотознебарвлення, і вміст порфіринів повертається до вихідного рівня до нанесення крему.

Доклінічні дані з безпеки

Дані традиційних доклінічних досліджень фармакології безпеки, токсичності препарату при багаторазовому застосуванні і генотоксичності не свідчать про наявність особливих загроз для людини. В експериментах на тваринах була продемонстрована репродуктивна токсичність після внутрішньовенного застосування метиламінолевулінату у великих дозах протягом гестації. Ефекти включали вплив на осифікацію у кролів і невелике подовження періоду гестації у щурів. У зв'язку із цим людині слід уникати застосування метиламінолевулінату в період вагітності. Досліджень канцерогенних властивостей метиламінолевулінату не проводили.

Клінічні характеристики

Показання

Препарат призначений для застосування дорослим (віком від 18 років).

Лікування тонкошарового або негіперкератозного і непігментованого актинічного кератозу обличчя і волосистої частини голови у випадках, коли інші методи визнані менш доцільними.

Лікування поверхневої та/або вузлової форми базальноклітинної карциноми шкіри, що не підлягає лікуванню іншими засобами через можливі ускладнення і незадовільний косметичний ефект, наприклад у випадку уражень середньої зони обличчя або вух, уражень сильно пошкодженої сонцем шкіри, великих або рецидивних уражень.

Лікування плоскоклітинної карциноми in situ (хвороби Боуена) у випадках, коли хірургічне втручання вважається менш доцільним.

Протипоказання

Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої із допоміжних речовин, що входять до складу препарату, в тому числі арахісової олії, арахісу або сої.

Морфеаформна базальноклітинна карцинома.

Порфірія.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження лікарської взаємодії не проводились.

Особливості застосування

Застосування препарату Метвікс потребує спеціальних знань у галузі фотодинамічної терапії, оскільки може бути необхідним застосування лампи червоного світла. Таким чином, препарат слід застосовувати у присутності лікаря, медичної сестри або іншого медичного працівника, який має досвід проведення фотодинамічної терапії.

У разі терапії денним світлом перед підготовкою уражень до нанесення крему Метвікс потрібно нанести сонцезахисний засіб на всі ділянки шкіри, що будуть піддані дії сонячного світла, в тому числі на зони уражень. Сонцезахисний засіб має забезпечувати належний рівень захисту (сонцезахисний фактор 30 або вище) і не повинен містити фізичних фільтрів (наприклад титану діоксиду, цинку оксиду, заліза оксиду), оскільки вони пригнічують поглинання видимого світла, що може вплинути на ефективність терапії. У випадку терапії денним світлом слід застосовувати лише сонцезахисні засоби із хімічними фільтрами.

Крем Метвікс не рекомендується застосовувати в період вагітності.

Препарат не слід застосовувати для лікування (гіперкератозного) актинічного кератозу. Відсутній досвід лікування препаратом Метвікс пігментованих уражень, уражень із високим ступенем інфільтрації або розташованих на геніталіях. Немає досвіду лікування уражень при хворобі Боуена розміром більше 40 мм. Як і у випадку лікування хвороби Боуена за допомогою кріотерапії і 5-фторурацилу, частота відповіді у випадку великих уражень (> 20 мм у діаметрі) нижча, ніж у випадку малих уражень. Відсутній досвід лікування хвороби Боуена у пацієнтів, які перенесли трансплантацію і отримують імуносупресивну терапію, або у пацієнтів, які піддавалися дії миш'яку.

При контакті зі шкірою метиламінолевулінат може спричинити сенсибілізацію, що призводить до ангіоневротичного набряку, екземи у місці нанесення або алергічного контактного дерматиту. Допоміжна речовина спирт цетостеариловий може спричинити місцеві реакції на шкірі (наприклад контактний дерматит), метил- і пропілпарагідроксибензоат (Е218, Е216) можуть спричиняти алергічні реакції (можливо відстрочені).

Перед початком лікування будь-яку терапію за допомогою УФ-опромінення слід припинити. Слід уникати сонячного опромінення оброблених уражених ділянок і навколишніх ділянок шкіри протягом приблизно 2 днів після застосування препарату.

Прямого потрапляння крему Метвікс в очі потрібно уникати.

Біль під час опромінення червоним світлом може спричинити підвищення артеріального тиску. Тому рекомендується вимірювати артеріальний тиск усім пацієнтам перед сеансом опромінення червоним світлом. Якщо під час опромінення пацієнт відчує сильний біль, потрібно перевірити артеріальний тиск. У випадку тяжкої гіпертензії сеанс опромінення червоним світлом слід перервати і надати належну симптоматичну допомогу.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дані щодо застосування метиламінолевулінату вагітним жінкам відсутні або обмежені.

В експериментах на тваринах була виявлена репродуктивна токсичність.

Препарат не рекомендується застосовувати в період вагітності, а також жінкам дітородного віку, які не користуються протизаплідними засобами.

Годування груддю

Невідомо, чи проникають метиламінолевулінат/метаболіти у грудне молоко людини.

Ризик для новонародженого/грудного немовляти не можна виключити. Рішення щодо припинення годування груддю або припинення/утримання від застосування крему Метвікс потрібно приймати з урахуванням користі грудного вигодовування для дитини і користі терапії для жінки.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не впливає.

Спосіб застосування та дози

Дози

Дорослі (в тому числі пацієнти літнього віку)

Лікування актинічного кератозу, базальноклітинної карциноми і хвороби Боуена за допомогою опромінення червоним світлом

Для лікування актинічних кератозів потрібно провести один сеанс фотодинамічної терапії. Стан уражень після лікування слід оцінити через три місяці, і якщо відповідь на лікування неповна, можна провести другий сеанс. Для лікування базальноклітинної карциноми шкіри і хвороби Боуена слід провести два сеанси з однотижневим інтервалом між ними. Перед нанесенням крему Метвікс поверхню уражень слід підготувати, видаливши лусочки та струпи і зробивши поверхню шорсткою. Вузлові ураження при БКК часто вкриті шаром інтактного епідермального кератину, який потрібно видалити. Зовнішній шар пухлини потрібно обережно видалити, не виходячи за межі пухлини.

Лікування актинічного кератозу за допомогою денного світла

Для лікування АК легкого або помірного ступеня тяжкості можна застосовувати денне світло. Потрібно провести один сеанс. Стан уражень після лікування слід оцінити через три місяці, і якщо відповідь на лікування неповна, можна провести другий сеанс.

Спосіб застосування

Лікування актинічного кератозу, базальноклітинної карциноми і хвороби Боуена за допомогою опромінення червоним світлом

Препарат Метвікс наносять (шаром товщиною приблизно 1 мм) за допомогою шпателя на ураження і прилеглі 5−10 мм здорової шкіри. Оброблену ділянку потрібно накрити оклюзійною пов'язкою на 3 години.

Через 3 години пов'язку слід зняти, очистити оброблену ділянку шкіри сольовим розчином і негайно піддати дії червоного світла із неперервним спектром 570−670 нм, так щоб сумарна доза світлового опромінення, отримана поверхнею ураження, становила 75 Дж/см2. Можна застосувати червоне світло більш вузького діапазону випромінювання - приблизно 630 нм (загальна світлова доза 37 Дж/см2), що забезпечить таку саму активацію акумульованих порфіринів. Інтенсивність світлового впливу на поверхню ураження не повинна перевищувати 200 мВт/см2.

Слід використовувати лише лампи із маркуванням "СЕ", обладнані необхідними фільтрами та/або відбиваючими дзеркалами, щоб мінімізувати вплив теплового, синього і УФ-випромінювання. Важливо забезпечити отримання пацієнтом правильної дози світлового опромінення. Доза опромінення визначається рядом факторів, таких як розмір світлового поля, відстань між лампою і поверхнею шкіри і тривалість опромінення. Ці фактори можуть відрізнятися залежно від типу лампи, тому лампу потрібно використовувати згідно з інструкцією для застосування. Доставлену дозу опромінення слід по можливості контролювати за допомогою відповідного детектора.

Пацієнт і оператор повинні дотримуватися інструкції із техніки безпеки, що додається до джерела світла. На час сеансу опромінення пацієнт і оператор повинні надягати спеціальні окуляри, що забезпечують захист відповідно до спектру випромінювання лампи.

Протягом сеансу опромінення немає необхідності захищати здорову, необроблену шкіру навколо уражених ділянок.

Під час одного сеансу лікування можна обробляти декілька уражень.

Відповідь на лікування слід оцінити через три місяці; під час такої оцінки уражені ділянки із неповною відповіддю за бажанням можна обробити повторно. У випадку БКК і хвороби Боуена рекомендується підтверджувати відповідь на лікування шляхом біопсії і подальшого гістологічного вивчення отриманого матеріалу. Надалі рекомендується проводити ретельний довготривалий клінічний моніторинг стану пацієнтів із БКК і хворобою Боуена із проведенням, за необхідності, гістологічного аналізу.

Лікування актинічного кератозу за допомогою денного світла

Терапію препаратом Метвікс у поєднанні з опроміненням денним світлом можна проводити, якщо температурні умови сприятливі для комфортного перебування на відкритому повітрі протягом 2 годин. У разі дощу або його ймовірності не слід проводити терапію за допомогою денного світла.

На шкіру слід нанести сонцезахисний засіб (див. розділ «Особливості застосування»). Після його висихання слід видалити лусочки і кірочки, надати шорсткості ураженим ділянкам шкіри і нанести на них тонкий шар крему Метвікс. Оклюзійну пов'язку накладати не потрібно. Пацієнтам слід вийти на відкрите повітря відразу після нанесення крему Метвікс або не пізніше ніж через 30 хвилин після його нанесення, щоб уникнути надмірного накопичення протопорфірину ІХ, що призведе до більш сильного болю під дією світла. Щоб мінімізувати біль і забезпечити максимальну ефективність терапії, пацієнтам слід перебувати на відкритому повітрі протягом 2 годин поспіль у денний час і намагатися не заходити у приміщення. У сонячний день, якщо пацієнт відчуває дискомфорт під прямими сонячними променями, можна перейти у тінь. Після 2 годин перебування на світлі крем Метвікс слід змити.

Діти

Безпека та ефективність препарату при застосуванні дітям (віком до 18 років) не встановлені.

Передозування

Тяжкість місцевих реакцій фототоксичності, таких як еритема, біль і відчуття печіння, може зростати у випадку більш тривалої дії препарату та/або дуже великої інтенсивності червоного світла.

Побічні реакції

Застосування препарату у поєднанні з опроміненням червоним світлом для лікування АК, БКК і хвороби Боуена

Приблизно у 60 % пацієнтів виникають реакції у місці нанесення препарату, що пояснюються токсичною дією фотодинамічної терапії (фототоксичністю) або пов'язані із підготовкою уражених ділянок шкіри.

Найбільш частими симптомами є біль і пекуче відчуття на шкірі, які зазвичай виникають під час опромінення світлом або незабаром потому, тривають декілька годин і минають у день проведення терапії. Симптоми зазвичай легкі або помірної тяжкості і рідко вимагають передчасного припинення сеансу опромінення. Найчастішими ознаками фототоксичності є еритема і утворення струпа. У більшості випадків ці явища легкі або помірної тяжкості і зберігаються протягом 1−2 тижнів, інколи довше.

При повторному застосуванні препарату Метвікс частота і тяжкість місцевих реакції фототоксичності можуть зменшуватися.

У таблиці нижче наведені побічні реакції, зареєстровані у 932 учасників клінічного дослідження, які отримували стандартну схему лікування з опроміненням червоним світлом, і побічні реакції, зареєстровані у ході післяреєстраційного спостереження.

Побічні реакції класифіковані за класами систем органів і частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 і < 1/100), рідко (≥ 1/10000 і < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними).

Таблиця. Перелік побічних реакцій

У дослідженні, проведеному за участю реципієнтів трансплантованих органів з ослабленим імунітетом, не були виявлені якісь загрози безпеці у цій популяції; небажані явища були подібними до тих, що спостерігалися у дослідженнях за участю імунокомпетентних пацієнтів.

Застосування препарату Метвікс у поєднанні із опроміненням денним світлом для лікування АК

У двох дослідженнях фази ІІІ із застосування препарату Метвікс у поєднанні з опроміненням денним світлом не було виявлено нових місцевих небажаних реакцій, крім вже відомих місцевих небажаних реакцій, що спостерігалися при застосуванні препарату Метвікс у поєднанні з опроміненням червоним світлом. Фотодинамічна терапія денним світлом із препаратом Метвікс була майже безболісною порівняно із застосуванням препарату у поєднанні із традиційною фотодинамічною терапією.

У двох дослідженнях фази III за участю загалом 231 пацієнта місцеві небажані реакції після нанесення препарату Метвікс і опромінення денним світлом спостерігалися менш часто, ніж після застосування традиційної фотодинамічної терапії (45,0 % і 60,1 % досліджуваних відповідно).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу мають важливе значення. Вони дозволяють продовжувати моніторинг співвідношення користі/ризиків, пов'язаних із застосуванням препарату. Медичних працівників просять повідомляти про будь-яку підозру на побічні реакції через національну систему фармаконагляду.

Термін придатності

15 місяців. Після першого розкриття туби препарат придатний до застосування протягом 1 тижня.

Умови зберігання

Зберігати при температурі від 2 °С до 8 °С у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 2 г в алюмінієвих тубах з поліетиленовою кришечкою; по 1 тубі в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ЛАБОРАТОРІЇ ГАЛДЕРМА.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

ЗІ Мондезір 74540 АЛЬБІ-СЮР-ШЕРАН, Франція.