Инструкция по применению

ІРИНОТЕКАН МЕДАК

(IRINOTECAN MEDAC)

Состав

действующее вещество: irinotecan;

1 мл концентрата содержит иринотекану гидрохлориду тригидрату 20 мг(в пересчете на иринотекан 17,33 мг);

вспомогательные вещества: кислота молочна, сорбит(E 420), натрию гидроксид, вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор желтого цвета.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства. Код АТХ L01X X19.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Іринотекан - полусинтетическая производная камптотецину. Это противоопухолевый препарат, который является специфическим ингибитором ДНК-топоізомерази І. Под действием карбоксильной эстеразы в большинстве тканей препарат метаболизуеться к соединению SN, - 38, что является активнее относительно очищенной топоизомерази И и более цитотоксической сравнительно с иринотеканом относительно ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Притеснение ДНК-топоізомерази И под действием иринотекану или SN - 38 вызывает повреждение одной цепи ДНК, которая блокирует репликационную вилку и приводит к цитотоксическому действию. Было установлено, что такой цитотоксический эффект является зависимым от времени и специфическим к S- фазы клеточного цикла.

Іn vitro не было выявлено, чтобы иринотекан и SN - 38 в значительной степени распознавались Р-глікопротеїном, мультирезистентным белком, и делали цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к влиянию доксорубицину и винбластину.

Больше того, иринотекан имеет широкий спектр противоопухолевой активности in vivo против моделей опухолей у мышей(аденокарцинома пролива поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов опухолей человека(аденокарцинома толстой кишки Со- 4, аденокарцинома молочной железы Мх- 1, аденокарциномы желудка ST - 15 и ST - 16). Іринотекан также эффективный против опухолей, что експресують Р-глікопротеїн, мультирезистентный белок(винкристин- и доксорубицинрезистентни лейкемии Р 388).

Кроме противоопухолевой активности препарата Іринотекан медак, наиболее значимым фармакологическим действием иринотекану является притеснение активности ацетилхолинэстеразы.

Фармакокинетика/фармакодинамика.

Выраженность основных проявлений токсичности, которые наблюдались при применении препарата(например лейкопения и диарея), связанные с уровнем экспозиции(AUC) действующего вещества и метаболиту SN - 38. Была установлена значимая корреляция между выраженностью гематологической токсичности(минимальные значения, к которым снижались уровни лейкоцитов и нейтрофилов) или диареи и значениями AUC для иринотекану и метаболиту SN - 38 при монотерапии.

Пациенты со сниженной активностью UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронілтрансфераза 1А1(UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN - 38, активного метаболиту иринотекану, с образованием неактивного SN- 38-глюкурониду(SN - 38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, который обеспечивает наличие разнообразных вариантов интенсивности метаболизма в группе. 1 особенный вариант гена UGT1A1 содержит полиморфный участок в участке промотора; этот вариант носит название UGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1(такие как синдром Жильбера или синдром Кріглера-Найяра) связывают со сниженной активностью этого фермента. Результаты метаанализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Кріглера-Найяра(тип 1 и 2) или из UGT1A1*28 та/або UGT1A1*6(синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности(3 и 4 степеней) после введения средних или высоких доз иринотекану(>150 мг/м2). Взаимосвязи между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи в результате действия иринотекану не установлено.

Пациентам, которые являются известной гомозиготой за алелем UGT1A1*28 та/або UGT1A1*6, следует применять обычную начальную дозу иринотекану. В то же время за такими пациентами следует наблюдать относительно проявлений гематологической токсичности. Для пациентов, в которых во время предыдущих курсов лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекану. Точный объем снижения начальной дозы в этой группе пациентов не устанавливали. Любые последующие изменения дозирования следует проводить, исходя из того, как пациент переносит лечение.

На сегодняшний день недостаточно клинические данные для вывода относительно целесообразности генотипування пациентов за алелями UGT1A1.

Фармакокинетика.

В исследовании И фазы при участии 60 пациентов, которые получали иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м2 в виде 30-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели, наблюдается дво- или трифазова плазменная элиминация иринотекану. Средний клиренс иринотекану в плазме представлял 15 л/год/м2, объем распределения в равновесном состоянии(Vss) - 157 л/м2. Средний период полувыведения из плазмы во время первой фазы трифазовой модели представлял 12 хв, во время второй фазы - 2,5 часы, во время третьей фазы - 14,2 часы. Плазменная элиминация SN - 38 была двофазова со средним конечным периодом полувыведения 13,8 часы.

В конце инфузии при введении рекомендованной дозы 350 мг/м2 поверхности тела средние значения максимальной концентрации в плазме представляли 7,7 мкг/мл для иринотекану и 56 г/мл для SN - 38, а средние значения площади под фармакокинетичной кривой(AUC) представляли 34 мкг-год/мл и 451 нг-год/мл соответственно. Для SN - 38 обычно характерные выражены индивидуальные изменения фармакокинетичних характеристик.

Анализ популяционной фармакокинетики иринотекану был проведен в выборке 148 пациенты с метастатическим колоректальным раком. Эти пациенты получали иринотекан в разных дозах и по разным схемам дозирования в исследованиях ІІ фазы. Фармакокінетичні параметры, установленные с помощью трехкамерной модели, были подобными параметрам, полученным во время исследований И фазы. Результаты всех исследований свидетельствуют, что экспозиция иринотекану(СРТ- 11) и SN - 38 растет пропорционально дозе СРТ- 11. Фармакокинетика этих соединений не зависит от количества предыдущих циклов лечения и схемы дозирования.

Связывание с белками плазмы для иринотекану и SN - 38 in vitro представляло приблизительно 65 %и 95 % соответственно.

Исследования баланса массы и метаболизма иринотекану, меченого изотопом 14С, продемонстрировали, что больше чем 50 % дозы, введенной внутривенно, выводится в неизмененном виде, причем, 33 % выводится с калом, в основном с желчью, а 22 % - с мочой.

Каждый из 2-х нижеозначенных путей метаболизма обеспечивает превращение минимум 12 % дозы :

- гидролиз под действием карбоксилестерази по образованию активного метаболиту SN - 38, что выводится из организма преимущественно за счет глюкуронизации с дальнейшим выведением глюкуронового конъюгата через печенку и почками(менее чем 0,5 % дозы иринотекану). Считают, что SN- 38-глюкуронид в дальнейшем испытывает гидролиз в кишечном тракте;

- окисление с помощью цитохромов P450 3A приводит к разрыву внешнего пиперидинового кольца с образованием производной аминопепнатоевой кислоты и производного первичного амина.

Неизменен иринотекан представляет основную фракцию препарата в плазме крови. Другими составляющими, в порядке снижения их объемной части есть производная аминопепнатоевой кислоты, SN- 38-глюкуронид и SN - 38. Лишь SN - 38 делает значимое цитотоксическое действие.

Клиренс иринотекану уменьшается приблизительно на 40 % у пациентов с билирубинемией, в которых уровень билирубина превышает ВМН в 1,5-3 разы. У таких пациентов доза иринотекану 200 мг/м2 приводит к экспозиции препарата в плазме, какая сравнимая с такой при дозе 350 мг/м2 у больных раком с нормальными параметрами функции печенки.

Клинические характеристики

Показание

Для лечения распространенного колоректального рака :

· в комбинации из 5-фторурацилом и фолиниевой кислотой у пациентов, которые не получали предыдущую химиотерапию для лечения распространенного заболевания;

· как монотерапия у пациентов, для которых установленный режим лечения с применением 5-фторурацилу оказался неэффективным.

В комбинации из цетуксимабом Іринотекан медак применяют для лечения метастатического колоректального рака с диким типом гена KRAS, что експресуе рецепторы эпидермального фактора роста, у пациентов, которые раньше не получали лечения по поводу метастатического рака или для которых цитотоксическое лечение с применением иринотекану оказалось неэффективным.

В комбинации из 5-фторурацилом, фолиниевой кислотой и бевацизумабом Іринотекан медак применяют как терапию первой линии пациентам с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки.

В комбинации из капецитабином(с добавлением бевацизумабу или без него) Іринотекан медак применяют как терапию первой линии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказание

- Хронические зажигательные заболеваниях кишечнику та/або обструкция кишечнику;

- наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности к иринотекану гидрохлориду тригидрату или к любому из вспомогательных веществ препарата;

- период кормления груддю;

- уровень билирубина в крови, что в 3 разы превышает верхний предел нормы;

- тяжелая недостаточность костного мозга;

- общее положение больного > 2(за классификацией ВОЗ);

- сопутствующее применение зверобоя.

В случае комбинированного лечения из цетуксимабом или бевацизумабом см. дополнительные противопоказания, приведенные в инструкциях для медицинского применения соответствующих лекарственных средств.

Особенные меры безопасности

Как и при применении других антинеопластических средств, следует придерживаться мер предосторожностей относительно безопасного обращения с препаратом Іринотекан медак при разведении и применении. Во время работы с данным лекарственным средством следует использовать защитные очки, маску и перчатки.

При случайном попадании концентрата или полученного раствора для инфузий на кожу ее след немедленно и тщательным образом промыть водой с мылом. Если концентрат или полученный раствор для инфузий попадает на слизистые оболочки, то их следует немедленно промыть водой.

Приготовление раствора для внутривенного введения.

Раствор препарата Іринотекан медак для инфузий следует готовить в асептических условиях.

Если после разведения концентрата в флаконах наблюдается любой осадок, препарат следует уничтожить в соответствии со стандартными процедурами для цитостатиков.

Придерживаясь асептических условий, из флакона с помощью откалиброванного шприца отбирают необходимое количество концентрата и вводят в инфузионный мешок емкостью 250 мл или в флакон, который содержит или 0,9 % раствор натрия хлорида, или 5 % раствор глюкозы. Раствор для инфузий следует тщательным образом перемешать, вращая флакон вручную.

Утилизация

Все материалы, которые использовались для разведения и введения препарата, должны быть уничтожены в соответствии со стандартными процедурами для цитостатиков.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Нельзя исключать взаимодействия между иринотеканом и средствами, которые вызывают нервно-мышечную блокаду. Поскольку иринотекан проявляет антихолинестеразну активность, может увеличиваться длительность нервно-мышечной блокады под действием суксаметонию, а также возможное антагонистичное взаимодействие относительно нервно-мышечной передачи при одновременном приложении с недеполяризующими миорелаксантами.

Результаты нескольких исследований продемонстрировали, что одновременное применение противосудорожных препаратов-индукторов CYP3A(таких как карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) снижает уровень экспозиции иринотекану, SN - 38 и SN- 38-глюкурониду и приводит к уменьшению фармакодинамичного эффекту. Действие таких противосудорожных препаратов заключалось в снижении AUC для SN - 38 и SN- 38-глюкурониду на 50 % или даже больше. Кроме индукции цитохрома P450 3A, снижение уровня экспозиции иринотекану и его метаболитив может быть обусловлено также усиленной глюкуронизациею и более интенсивным выведением с желчью.

В результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазолу приводило к снижению AUC метаболиту АРС на 87%, а AUC метаболиту SN - 38 снижалась на 109% в сравнении с применением иринотекану как монотерапии.

Следует быть осторожными при совместимом применении лекарственных средств, которые являются ингибиторами(кетоконазол) или индукторами(рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) препаратов, что метаболизуються системой цитохрома P450 3A4. Одновременное применение иринотекану с ингибиторами или индукторами этого метаболического процесса может нарушать метаболизм иринотекану, потому такого сочетания препаратов следует избегать. В небольшом исследовании фармакокинетики(n =3D 5), где иринотекан в дозе 350 мг/м2 поверхности тела вводили в комбинации со зверобоем(Hypericum perforatum) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN - 38, активного метаболиту иринотекану, в плазме крови на 42 %.

Зверобой снижает уровень SN - 38 в плазме крови. Поэтому не следует применять зверобоя одновременно с иринотеканом.

Одновременное введение 5-фторурацилу и фолиниевой кислоты при комбинированной схеме лечения не изменяет фармакокинетику иринотекану.

Атазанавіру сульфат. Одновременное применение иринотекану с атазанавиру сульфатом(мощный ингибитор CYP3A4 и UGT1A1) может повышать системную экспозицию активного метаболиту иринотекану SN - 38. Врачам следует учитывать такую возможность при одновременном назначении этих препаратов.

Взаимодействия, свойственные для всех цитотоксических препаратов.

У пациентов с опухолями существует повышенный риск развития тромбоэмболических явлений. Поэтому таким пациентам обычно применяют антикоагулянты. При наличии показаний к применению антикоагулянтов-антагонистов витамина К необходимо чаще, чем обычно, контролировать показатель международного нормализованного отношения. Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельнистю показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия антикоагулянтов для внутреннего приложения и противораковых химиотерапевтических препаратов.

Одновременное приложение противопоказанное.

- Вакцина против желтой лихорадки - риск развития генерализуемой реакции на вакцину с летальным следствием.

Одновременное приложение не рекомендовано:

- Живые атенуйовани вакцины(за исключением вакцины против желтой лихорадки) - риск развития системных заболеваний с возможным летальным последствием(например инфекционных заболеваний). Такой риск увеличивается у пациентов с подавленным иммунитетом в результате основного заболевания. Следует применять инактивированные вакцины, если они существуют(полиомиелит).

- фенитоин - риск обострения судорог в результате снижения интенсивности поглощения фенитоину в пищеварительном тракте под воздействием цитотоксического препарата; риск усиления токсичности в результате роста интенсивности печеночного метаболизма под воздействием фенитоину.

Применять с осторожностью.

Циклоспорин и такролимус - риск чрезмерного притеснения иммунной системы с риском развития пролиферации лимфоцитов.

Информации о влиянии цетуксимабу на профиль безопасности иринотекану или об аналогичном влиянии иринотекану на цетуксимаб нет.

В ходе одного исследования концентрации иринотекану были одинаковыми у пациентов, которые получали только іринотекан/5-ФУ/ФК и іринотекан/5-ФУ/ФК в комбинации из бевацизумабом. В подгруппе пациентов(численностью приблизительно 30 лица на группу лечения) проводили анализ концентрации активного метаболиту иринотекану(SN - 38) в плазме крови. Концентрация SN - 38 была в среднем на 33 % больше у пациентов, которые получали іринотекан/5-ФУ/ФК в комбинации из бевацизумабом, сравнительно с такой у пациентов, которые получали іринотекан/5-ФУ/ФК как монотерапию. Через высокую межличностную вариабельнисть показателей и ограниченность выборки нельзя точно установить, или связанное повышение концентрации SN - 38 из бевацизумабом. В группе лечения, которая получала бевацизумаб, отмечалось незначительное увеличение диареи и лейкопении. Пациентам, которые применяли іринотекан/5-ФУ/ФК в комбинации из бевацизумабом, чаще приходилось снижать дозу иринотекану.

Для пациентов, в которых наблюдается выраженная диарея, лейкоцитопения или нейтропения при применении комбинации бевацизумабу и иринотекану, следует корректировать дозу иринотекану.

Особенности применения

Применять Іринотекан медак следует исключительно в отделении, которое специализируется на проведении цитотоксической химиотерапии. Этот препарат следует применять исключительно под контролем врача с опытом проведения противоракового химиотерапевтического лечения.

Учитывая характер и частоту развития побочных реакций в нижеозначенных случаях Іринотекан медак необходимо применять лишь после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков от лечения:

- для лечения пациентов с факторами риска, в частности пациентов с показателем общего положения за индексом ВОЗ, которая равняется 2;

- в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут придерживаться рекомендаций относительно лечения побочных реакций(необходимость немедленного и долговременного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи). Таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара.

При применении иринотекану гидрохлорида как средству монотерапии схема дозирования его представляет один раз на 3 недели. Однако схему дозирования один раз на неделю можно применять пациентам, которые нуждаются дальнейшего тщательного наблюдения или которые имеют риск возникновения тяжелой нейтропении.

Отсроченная диарея.

Следует предупредить пациентов о возможном риске развития отсроченной диареи, которая возникает больше чем через 24 часы после применения препарата Іринотекан медак и в любой момент к началу нового цикла лечения. При монотерапии медиана развития первого эпизода жидких стульев представляла 5 дни с момента введения препарата Іринотекан медак. Пациенты должны, не медля сообщить врачу о развитии диареи и немедленно начать соответствующую терапию.

К группе повышенного риска развития диареи принадлежат пациенты, которые раньше получали лучевую терапию области живота или таза, пациенты, в которых на выходном уровни имеет место гиперлейкоцитоз, пациенты с индексом состояния здоровья ³ 2 и женщины. При отсутствии надлежащего лечения диарея может представлять угрозу для жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией.

После первого эпизода жидких стульев пациенту следует немедленно начинать прием большого количества жидкости, которая содержит электролиты, и проводить соответствующее противодиарейное лечение. Проводить противодиарейное лечение необходимо в отделении, где пациенту вводили Іринотекан медак. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациенты должны сообщить о возникновении диарее врача отделения, в котором пациенту вводили Іринотекан медак.

Рекомендованное на сегодня противодиарейное лечение заключается в применении больших доз лоперамиду(4 мг на первое приложение и по 2 мг через каждые 2 часы). Лечение следует проводить в течение 12 часов после последнего эпизода жидких стульев. Схема лечения не подлежит модификации. Лоперамід в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше, чем 48 часы в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости; в то же время лечение не должно длиться меньше чем 12 часы.

Если диарея сопровождается тяжелой нейтропенией(количество нейтрофилов менее 500 клеток/мм3), дополнительно к противодиарейному лечению следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра.

Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендовано госпитализировать пациентов, если:

- диарея сопровождается лихорадкой;

- диарея тяжелой степени(пациенту необходимо проводить регидратацию внутривенным путем);

- диарея хранится в течение 48 часов после начала лечения высокими дозами лоперамиду.

Лоперамід не следует применять с профилактической целью пациентам, в которых в течение предыдущих циклов лечения развивалась отсроченная диарея.

Пациентам с диареей тяжелой степени рекомендовано снизить дозу в дальнейших циклах лечения.

Гематология.

Еженедельно рекомендуется проводить общий анализ крови в процессе лечения иринотеканом. Пациентам с фебрильной нейтропенией(температура тела ˃ 38° C и количество нейтрофилов ≤ 1000 клетки/мм3) нужно безотлагательно начать внутривенное введение антибиотиков широкого спектра действия в условиях стационара.

Пациентам с гематологическими проявлениями в тяжелой форме в анамнезе рекомендуют уменьшение дозы при дальнейшем введении этого лекарственного средства.

Существует повышенный риск возникновения инфекций и развития гематологической токсичности у пациентов с тяжелой диареей. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови.

Нарушение со стороны печенки.

Следует проводить печеночные пробы в течение лечения и перед началом каждого курса.

Еженедельно следует делать полный анализ крови пациентам с уровнем билирубина, который в 1,5-3 разы превышает верхний предел нормы(ВМН), в связи с уменьшением клиренсу иринотекану, и повышением риска развития гематотоксичности.

Тошнота и блюет.

Перед началом курса терапии иринотеканом рекомендуется профилактическое лечение противорвотными лекарственными средствами. Пациентов с отсроченной диареей, которая сопровождается блюет, следует срочно госпитализировать для проведения комплексного лечения.

Острый холинергичний синдром.

При появлении острого холинергичного синдрома(ранняя диарея в комбинации с другими симптомами, такими как повышенная потливость, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводить атропину сульфат(0,25 мг подкожно) при отсутствии клинических противопоказаний. Следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с бронхиальной астмой. Пациентам с острым холинергичним синдромом в тяжелой форме в анамнезе рекомендуется профилактическое введение атропина сульфата с дальнейшим введением иринотекану.

Расстройства со стороны дыхательной системы.

Интерстициальная болезнь легких, которая оказывается как легочный инфильтрат, не является распространенным явлением в случае лечения иринотеканом. Интерстициальная болезнь легких может приводить к летальному следствию. Факторы риска, возможно связанные с развитием интерстициальной болезни легких, включают применение пневмотоксичних лекарственных средств, лучевую терапию и колониестимулювальни факторы. Следует тщательным образом контролировать состояние пациентов с факторами риска относительно появления симптомов расстройств дыхательной системы к началу и в ходе лечения иринотеканом.

Екстравазація.

Хотя иринотекан не принадлежит к препаратам, которые приводят к образованию кожных волдырьков, однако следует избегать екстравазации и наблюдать за участком инфузии, чтобы своевременно заметить признаки воспаления. В случае появления екстравазации рекомендовано промыть участок инфузии и приложить лед.

Пациенты пожилого возраста.

В связи с большей частотой снижения биологических функций организма, в частности снижение печеночной функции, следует соблюдать осторожность при подборе дозы иринотекану пациентам пожилого возраста.

Хронические зажигательные заболевания кишечнику та/або обструкция кишечнику.

Пациентам не следует применять иринотекан, пока не будет устраненной непроходимости кишечнику.

Пациенты с нарушением функции почек.

Исследования в этой группе пациентов не проводились.

Расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы.

После лечения иринотеканом наблюдались случаи ишемических поражений миокарда, главным образом при наличии в анамнезе сердечно-сосудистых расстройств, факторов риска появления заболеваний сердца или после цитотоксической химиотерапии.

Таким образом, следует тщательным образом контролировать состояние пациентов с известными факторами риска, а также минимизировать все переменные факторы риска(например курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Влияние иммунодепрессантов/повышенная склонность к инфекциям

Введение живых или ослабленных живых вакцин пациентам, иммунитет которых подавлен химиотерапевтическими средствами, в том числе иринотеканом, приводит к серьезным или летальным инфекциям. Следует избегать вакцинации живыми вакцинами пациентов, которые получают иринотекан. Позволяется применять неживые или инактивированные вакцины, однако реакция на такие вакцины может быть ослаблена.

Лучевая терапия.

Пациенты, которые раньше получали облучение тазового участка или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупресии на фоне лечения иринотеканом. Лечить пациентов, которые раньше испытывали масштабное облучение, следует с осторожностью. В зависимости от избранной схемы лечения для этой группы пациентов могут быть применены особенные рекомендации относительно дозирования.

Другие факторы.

Поскольку препарат содержит сорбит, его не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы.

Наблюдались отдельные случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения в результате обезвоживания организма, связанного с диареей та/або блюет, или в случае сепсиса.

Во время лечения и по крайней мере в течение 3 месяцев после прекращения терапии необходимо использовать эффективные средства контрацепции.

Следует избегать применения иринотекану в комбинации с мощными ингибиторами(такими как кетоконазол) или индукторами(такими как рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекану.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность. Доныне не зарегистрировано данных относительно применения иринотекану беременным женщинам. В экспериментальных исследованиях на животных иринотекан продемонстрировал эмбриотоксическое и тератогенное действие. Тому, согласно результатам исследований механизма действия препарата на организм животных, женщинам не следует применять иринотекан во время беременности, кроме случаев неотложной потребности. Преимущества лечения и возможные риски для плода нужно взвешивать в каждом отдельном случае.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам, которые могут забеременеть, следует принимать эффективные меры для предупреждения беременности в течение лечения и 1 месяца после лечения, а мужчинам - в течение лечения и 3-х месяцев после окончания курса лечения.

Кормление груддю. Меченый 14С иринотекан был выявлен в молоке самок крыс. Неизвестно, или выделяется иринотекан в грудное молоко человека. Соответственно, через возможность возникновения побочных реакций у детей, которых кормят груддю, на время лечения препаратом Іринотекан медак кормления груддю следует приостановить.

Влияние на репродуктивную функцию. Информация относительно влияния иринотекану на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных было документально зарегистрировано влияние иринотекану на репродуктивную функцию потомства животных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Пациентов следует предупредить о возможном появлении головокружения или расстройств зрения в течение 24 часов после введения иринотекану, потому на фоне терапии иринотеканом необходимо соблюдать особенную осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами в случае появления таких симптомов.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен для лечения исключительно взрослых. После разведения раствор иринотекану для инфузий вводят в периферическую или центральную вену.

Монотерапия(для пациентов, которые раньше получали лечение).

Рекомендованная доза иринотекану представляет 350 мг/м2, ее вводят путем внутривенной инфузии длительностью 30-90 минуты каждые 3 недели.

Комбинированное лечение(для пациентов, которые раньше не получали лечения).

Эффективность и безопасность применения препарата в комбинации из 5-фторурацилом(5-ФУ) и фолиниевой кислотой(ФК) оценивали по нижеозначенной схеме дозирование.

Іринотекан/5-ФУ/ФК 1 раз на 2 недели.

Рекомендованная доза иринотекану представляет 180 мг/м2 1 раз на 2 недели как внутривенную инфузию в течение 30-90 минут, после чего вводят фолиниеву кислоту и 5-фторурацил.

Информацию о дозах и способах сопутствующего введения цетуксимабу можно найти в описании данного лекарственного средства. Обычно применяют такую же дозу иринотекану, как и в предыдущих курсах лечения с применением схем, которые включают иринотекан. Іринотекан следует вводить не раньше чем через 1 час после окончания инфузии цетуксимабу.

Информацию о дозах и способах введения бевацизумабу можно найти в инструкции для применения этого лекарственного средства.

Подбор дозы.

Іринотекан следует вводить после полного исчезновения всех побочных эффектов согласно шкале оценки NCI - CTC(общих критериев токсичности Национального Института Рака США) за степенью тяжести 0 или 1, и в том случае, когда связанная с лечением диарея полностью исчезает.

В начале следующей инфузии дозы иринотекану и 5-ФУ, если он применяется, нужно быть уменьшить в соответствии с наивысшим уровнем токсичности, который наблюдался во время предыдущей инфузии. Лечение следует отложить на 1-2 недели до исчезновения побочных эффектов, связанных с применением препарата.

При появлении нижеозначенных побочных эффектов дозу иринотекану та/або 5-ФУ, если он применяется, необходимо уменьшить на 15 - 20 %:

· гематологические симптомы токсичности(нейтропения 4-го уровня токсичности, нейтропения, которая сопровождается лихорадкой(нейтропения 3-4-го уровней токсичности и лихорадка 2-4-го уровней токсичности), тромбоцитопения и лейкопения(4-й уровень токсичности));

· негематологические симптомы токсичности(3-4-го уровней).

Следует придерживаться рекомендаций из корректировки дозы цетуксимабу при его приложении в комбинации из иринотеканом согласно информации, приведенной в инструкции для применения этого лекарственного средства.

Информацию о модификации дозы бевацизумабу при комбинированном лечении бевацизумабом из іринотеканом/5-ФУ/ФК можно найти в инструкции для применения этого лекарственного средства.

Пациентам в возрасте от 65 лет при применении иринотекану и капецитабину рекомендуется снижать дозу капецитабину до 800 мг/м2 поверхности тела 2 разы на сутки согласно инструкции для медицинского применения капецитабину. См. также рекомендации относительно изменения дозы комбинации препаратов, которые приведены в инструкции для медицинского применения капецитабину.

Длительность лечения.

Лечение иринотеканом медак необходимо продолжать до тех пор, пока существует объективный прогресс заболевания или недопустимые симптомы токсичности.

Специальные группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции печенки

Монотерапия

Пациентам с индексом общего положения ≤ 2 начальную дозу препарата Іринотекан медак необходимо определять за уровнем билирубина в крови(при повышении уровня билирубина выше верхнего предела нормы не больше чем в 3 разы). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновим порою больше 50 % уменьшается клиренс иринотекану, потому увеличивается риск гематотоксичности. Поэтому этой группе пациентов необходимо еженедельно проводить полный анализ крови.

· Для пациентов с уровнем билирубина, который превышает ВМН в ≤ 1,5 раза, рекомендованная доза иринотекану представляет 350 мг/м2.

· Для пациентов с уровнем билирубина, который превышает ВМН в 1,5-3 разы, рекомендованная доза иринотекану представляет 200 мг/м2.

· Пациентам с уровнем билирубина, который превышает ВМН в > 3 разы, не следует применять иринотекан.

Комбинированное лечение

Даны относительно пациентов с печеночной недостаточностью, которые получали иринотекан в ходе комбинированной терапии, отсутствующие.

Пациенты с нарушением функции почек

Іринотекан не рекомендуется для применения пациентам с нарушением функции почек, поскольку исследования в этой группе пациентов не проводились.

Пациенты пожилого возраста

Специальные исследования фармакокинетики у пациентов пожилого возраста не проводились. С осторожностью следует подбирать дозу в каждом конкретном случае через естественное снижение биологических функций. Эта группа пациентов нуждается более пристального наблюдения.

Деть.

Іринотекан назначают только взрослым.

Передозировка

Были полученные сообщения о передозировке, которая может иметь летальное следствие, при применении доз препарата, что приблизительно вдвое превышали рекомендованную терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями были нейтропения тяжелой степени и диарея тяжелой степени. Известного антидота к препарату Іринотекан медак не существует. Следует проводить максимально интенсивное пидтримуюче лечение, чтобы предотвратить обезвоживание в результате диареи и, чтобы вылечить возможные инфекционные осложнения.

Побочные реакции

Описанные в этом разделе побочные реакции касаются к иринотекану. Информация относительно влияния цетуксимабу на профиль безопасности иринотекану или об аналогичном влиянии иринотекану на цетуксимаб отсутствует. Дополнительные побочные реакции, которые были зарегистрированы при одновременном применении иринотекану из цетуксимабом, отвечали таким побочным реакциям, которые ожидались при применении цетуксимабу(например акнеподибни высыпание 88 %). Для получения дополнительной информации относительно побочных реакций при комбинированном применении иринотекану и цетуксимабу см. инструкцию для медицинского применения цетуксимабу.

Информацию о нежелательных реакциях на иринотекан в комбинации из бевацизумабом см. в инструкции для медицинского применения бевацизумабу.

Нежелательные реакции на препарат, о которых сообщалось у пациентов, которых лечили капецитабином в комбинации из иринотеканом, в придачу к тем, которые наблюдались при применении капецитабину как монотерапии, или тех, которые имели высшую частоту в сравнении с применением капецитабину как монотерапии, включают: очень часто(все степени) : тромбоз/эмболия; часто(все степени) : реакция гиперчувствительности, сердечная ишемия/инфаркт; часто(III и IV степени) : фебрильна нейтропения. Полную информацию о нежелательных реакциях на капецитабин см. в инструкции для медицинского применения капецитабину.

Нежелательные реакции на препарат III и IV степени, о которых сообщалось у пациентов, которых лечили капецитабином в комбинации из иринотеканом и бевацизумабом, в придачу к тем, которые наблюдались при применении капецитабину как монотерапии или тех, которые имели высшую частоту сравнительно с применением капецитабину как монотерапии, включают: часто(III и IV степени) : нейтропения, тромбоз/эмболия, гипертензия и сердечная ишемия/инфаркт. Полную информацию о нежелательных реакциях на капецитабин и бевацизумаб см. в соответствующей инструкции для медицинского применения капецитабину и бевацизумабу.

Сообщалось о таких нежелательных реакциях, возможно или вероятно связаны с терапией иринотеканом, в 765 пациентов при применении в рекомендованной дозе 350 мг/м2 как монотерапии и в 145 пациентов, какими иринотекан применяли в комбинации из 5ФУ/ФА 1 раз на 2 недели и в рекомендованной дозе 180 мг/м2.

Самые частые дозолимитуючи нежелательные эффекты - отсроченная диарея(что возникает через больше чем 24 часы после введения), нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Побочные эффекты приведены в таблице ниже с учетом частоты:

· очень распространены(> 1/10);

· распространенные(≥ 1/100 к < 1/10);

· нераспространенные(≥ 1/1000 к < 1/100);

· редкие(≥ 1/10000 к < 1/1000);

· очень редкие(< 1/10000); неизвестно(не могут быть оценены из имеющихся данных).

Расстройства желудочно-кишечного тракта.

Отсроченная диарея.

Диарея, которая возникает больше чем через 24 часы после применения препарата, является проявлением токсичности, которая лимитирует дозу препарата Іринотекан медак.

Монотерапия. Диарея тяжелой степени наблюдалась в 20 % пациентов, которые придерживались рекомендаций относительно лечения диареи. В течение циклов лечения, которые поддавались оценке, диарея тяжелой степени наблюдалась в 14 % пациентов. Медиана развития первого эпизода жидких стульев представляла 5 дни с момента введения препарата Іринотекан медак.

Комбинированная терапия. Диарея тяжелой степени наблюдалась в 13,1 % пациентов, которые придерживались рекомендаций относительно лечения диареи. В течение циклов лечения, которые поддавались оценке, диарея тяжелой степени наблюдалась в 3,9 % пациентов.

Были описаны нечастые случаи развития псевдомембранозного колита, 1 из них получил бактериологическое подтверждение(Clostridium difficile).

Тошнота и блюет.

Монотерапия. Тошнота и блюет тяжелой степени наблюдались приблизительно в 10 % пациентов, которые получали антирвотные средства.

Комбинированная терапия. Наблюдалась низшая частота развития тошноты и блюет тяжелой степени(2,1 % и 2,8 % пациенты соответственно).

Обезвоживание.

Описаны случаи обезвоживания, которое обычно было связано с диареей та/або блюет. У пациентов с обезвоживанием, которое ассоциировалось с диареей та/або блюет, отмечались нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.

Другие расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Случаи развития запоров, связанных с применением препарата Іринотекан медак та/або лоперамиду, наблюдались с такой частотой:

- монотерапия: менее чем в 10 % пациентов;

- комбинированная терапия: 3,4 % пациенты.

Сообщалось о нечастых случаях обструкции кишечного тракта, кишечной непроходимости или желудочно-кишечного кровотечения, а также о редких случаях колита(в том числе тифлиту), ишемического и язвенного колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечнику. Другие реакции легкой степени тяжести включали анорексию, боль в животе и мукозит. С терапией иринотеканом ассоциировались редкие случаи симптоматического и бессимптомного панкреатита.

Расстройства со стороны системы крови.

Нейтропения является проявлением токсичности, которая лимитирует дозу. Нейтропения имела оборотный и некумулятивный характер. Медиана достижения минимального уровня нейтрофилов представляла 8 дни как при монотерапии, так и при комбинированной терапии.

Монотерапия. Нейтропения наблюдалась в 78,7 % пациентов; при этом в 22,6 % от отмеченного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени(уровень нейтрофилов <500 клетки/мм3). В течение циклов лечения, которые поддавались оценке, в 18 % пациентов число нейтрофилов снижалось ниже уровня 1000 клетки/мм3, а в 7,6 % - ниже уровня 500 клетки/мм3.

Обычно полное выздоровление наступало до 22-го дня.

О развитии лихорадки с тяжелой нейтропенией сообщалось в 6,2 % пациентов в 1,7 % циклы лечения.

Инфекционные заболевания развивались приблизительно в 10,3 % пациентов(2,5 % циклы лечения).

Приблизительно в 5,3 % пациентов(1,1 % циклы лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией и в 2 случаях привели к летальному следствию.

Приблизительно для 58,7 % пациентов сообщалось об анемии(в 8 % уровень гемоглобина был меньше чем 8 г/дл, а в 0,9 % - меньше чем 6,5 г/дл).

В 7,4 % пациентов(1,8 % циклы) наблюдалась тромбоцитопения(количество тромбоцитов < 100000/мм3); в 0,9 % пациентов(0,2 % циклы) количество тромбоцитов снижались до ≤ 50000/мм3. Почти у всех пациентов выздоровление наступало до 22 дня.

Комбинированная терапия. Нейтропения наблюдалась в 82,5 % пациентов, при этом в 9,8 % из отмеченного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени(уровень нейтрофилов <500 клетки/мм3).

В течение циклов лечения, которые поддавались оценке, в 67,3 % пациентов число нейтрофилов снижалось ниже уровня 1000 клетки/мм3, а в 2,7 % - ниже уровня 500 клетки/мм3. Обычно полное выздоровление наступало до 7‑8 дня.

В 3,4 % пациентов и в 0,9 % циклы лечения возникала лихорадка с тяжелой нейтропенией. Инфекционные заболевания развивались приблизительно у 2 % пациентов(0,5 % циклы лечения); приблизительно в 2,1 % пациентов(0,5 % циклы лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией и в одном случае привели к летальному следствию.

В 97,2 % пациентов сообщалось об анемии(в 2,1 % уровень гемоглобина был меньшим за 8 г/дл). Тромбоцитопения(<100000 тромбоциты/мм3) наблюдалась в 32,6 % пациентов и в 21,8 % циклах лечения. Случаев тяжелой тромбоцитопении(уровень тромбоцитов <50000/мм3) не наблюдалось.

В постмаркетинговом периоде применения было получено сообщение о 1 случае развития периферической тромбоцитопении с образованием антител к тромбоцитам.

Инфекции и инвазия.

У пациентов с сепсисом были нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.

Системные расстройства и реакции в месте инфузии.

Острый холинергичний синдром.

Временный острый холинергичний синдром тяжелой степени наблюдался в 9 % пациентов при монотерапии и в 1,4 % пациентов при комбинированной терапии. Основными симптомами этого синдрома были ранняя диарея и другие симптомы, такие как боль в животе, конъюнктивит, ринит, артериальная гипотензия, расширение сосудов, повышенная потливость, озноб, недомогание, головокружение, нарушение зрения, миоз, усиленное слезо- и слюноотделения, которые возникали во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии препарата Іринотекан медак. Эти симптомы исчезали после введения атропина.

Астения тяжелой степени наблюдалась в 10 % пациентов при монотерапии и в 6,2 % пациентов при комбинированной терапии. Четко установленной причинной взаимосвязи с применением препарата Іринотекан медак не было. Лихорадка при отсутствии инфекционного заболевания и сопутствующей нейтропении тяжелой степени была зарегистрирована в 12 % пациентов при монотерапии, и в 6,2 % пациентов при комбинированной терапии. Реакции в месте инфузии возникали нечасто и были легкой степени.

Расстройства со стороны сердца.

Сообщалось о редких случаях развития артериальной гипертензии во время инфузии или по ее завершению.

После применения иринотекану наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, которые раньше получали цитотоксическую химиотерапию.

Расстройства со стороны дыхательной системы.

При применении иринотекану случаи развития интерстициальной болезни легких, которая проявляется в виде образования инфильтрата в легких, встречались нечасто. Сообщалось о развитии такого раннего эффекта, как одышка.

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей.

Оборотная аллопеция возникала очень часто. Нечасто сообщалось о развитии кожных реакций легкой степени.

Расстройства со стороны иммунной системы.

Сообщалось о развитии аллергических реакций легкой степени и о редких случаях анафилактических/анафилактоидних реакций.

Расстройства со стороны костно-мышечной системы.

Сообщалось о таких ранних эффектах, как мышечные сокращения или судороги и парестезия.

Результаты лабораторных исследований.

При монотерапии при отсутствии прогрессирующих метастазов в печенку наблюдалось повышение уровней трансаминаз(9,2 % пациенты), щелочной фосфатазы(8,1 % пациенты) или билирубина(1,8 % пациенты) в сыворотке крови. Такое повышение было легкой или умеренной степени тяжести и мало временный характер.

В 7,3 % пациентов наблюдалось временное повышение уровня креатинина в сыворотке крови(легкой или умеренной степени тяжести).

При комбинированной терапии при отсутствии прогрессирующих метастазов в печенку наблюдалось повышение уровней АЛТ(15 % пациенты), АСТ(11 % пациенты), щелочной фосфатазы(11 % пациенты) или билирубина(10 % пациенты) в сыворотке крови. Такое повышение характеризовалось 1 или 2 степенью тяжести и мало временный характер. Временное повышение 3 степени наблюдалось, соответственно, в 0 %, 0 %, 0 % и 1 % пациента. Случаев повышения 4 степени для любого показателя не наблюдалось. Очень редко сообщалось о случаях повышения активности амилазы та/або липазы.

Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, что преимущественно были связаны с диареей и блюет.

Расстройства нервной системы.

В постмаркетинговый период были получены очень редкие сообщения о временных расстройствах вещания, связанных с применением препарата Іринотекан медак. В некоторых случаях явление было связано с холинергичним синдромом, который наблюдался под время или вскоре после инфузии иринотекану.

Отчетность об ожидаемых побочных реакциях.

Отчетность об ожидаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важна. Это дает возможность продолжать мониторинг баланса пользы/риска лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о будь какие предсказуемые побочные реакции через государственные системы отчетности.

Срок пригодности. 3 годы.

Разведенное лекарственное средство(раствор для инфузий)

После разведения 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы продемонстрирована химическая и физическая стабильность при применении в течение 6 часов в условиях хранения при комнатной температуре(приблизительно 25 °С) и неярком освещении или 48 часы при хранении в холодильнике(приблизительно при 2-8 °С).

С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно. Если раствор не используется немедленно, ответственность за длительность и условия его хранения несет потребитель, обычно раствор должен храниться не дольше 6 часы при комнатной температуре или 24 часы при 2-8 °C, если только разведения не выполняют в контролируемых и валидованих асептических условиях.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке для защиты от света.

Не замораживать.

Несовместимость

Данное лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы.

Упаковка

По 2 мл, 5 мл или 15 мл в стеклянном флаконе типа И; по 1 флакону в пачке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпеціальпрепарате мбХ/Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate m.b.H.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия/Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Germany.