Леналидомид-Виста

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Леналідомід -Виста

(Lenalidomide-Vista)

Состав

действующее вещество: леналидомид;

1 капсулу твердая содержит 2,5 мг или 5 мг, или 7,5 мг, или 10 мг, или 15 мг, или 20 мг, или 25 мг леналидомиду;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая(тип 301), лактоза безводная, натрию кроскармелоза, магнию стеарат;

твердая желатиновая капсула: желатин, титану диоксид(Е 171), железа оксид желт(Е 172) (капсулы твердые по 2,5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 20 мг), индигокармин(Е 132) (капсулы твердые по 2,5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг).

* Состав чернил : шеллак(Е 904), железа оксид черный(Е 172), пропиленгликоль(E 1520), аммонию гидроксид(E 527), калию гидроксид(Е 525).

Врачебная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

Твердая желатиновая капсула с белым непрозрачным телом и зеленой непрозрачной крышечкой с нанесенной радиально надписью на теле капсулы L9NL и 2.5. Размер капсулы : 4.

Твердая желатиновая капсула с белым непрозрачным телом и белой непрозрачной крышечкой с нанесенной радиально надписью на теле капсулы L9NL и 5. Размер капсулы : 2.

Твердая желатиновая капсула с белым непрозрачным телом и желтой непрозрачной крышечкой с нанесенной радиально надписью на теле капсулы L9NL и 7.5. Размер капсулы : 2.

Твердая желатиновая капсула с желтым непрозрачным телом и зеленой непрозрачной крышечкой с нанесенной радиально надписью на теле капсулы L9NL и 10. Размер капсулы : 0.

Твердая желатиновая капсула с белым непрозрачным телом и голубой непрозрачной крышечкой с нанесенной радиально надписью на теле капсулы L9NL и 15. Размер капсулы : 0.

Твердая желатиновая капсула с голубым непрозрачным телом и зеленой непрозрачной крышечкой с нанесенной радиально надписью на теле капсулы L9NL и 20. Размер капсулы : 0.

Твердая желатиновая капсула с белым непрозрачным телом и белой непрозрачной крышечкой с нанесенной радиально надписью на теле капсулы L9NL и 25. Размер капсулы : 0.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства и иммуномодуляторы. Иммунодепрессанты. Код АТХ L04A X04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Механизм действия леналидомиду базируется на противоопухолевых, антиангиогенных, проеритропоетичних и иммуномодулирующих свойствах. Леналідомід ингибуе пролиферацию клеток некоторых гепопоетичних опухолей, включая плазматические опухолевые клетки множественной миеломы(ММ) и клетки, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5. Леналідомід усиливает клеточный иммунитет, опосредствованный T- клетками и естественными клетками-киллерами(ПК), увеличивает количество ПК T- клеток. Леналідомід ингибуе ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образования микрососудов, усиливает производство фетального гемоглобина CD34+ гемопоетичними стволовыми клетками, а также подавляет секрецию противовоспалительных цитокинов(например, фактора некроза пухлини-α (ФНП-α) и интерлейкина ИЛ 6) моноцитами.

При миелодиспластичному синдроме(МДС) из Del(5q) было показано, что леналидомид избирательно ингибуе аномальное клонирование путем увеличения апоптоза Del(5q) клеток.

Леналідомід связывается непосредственно с белком цереблон, компонентом кулинового кольца E3 убиквитин-лигазного ферментного комплекса, который включает у себя белок 1(DDB1), что связывается с поврежденной дезоксирибонуклеиновой кислотой(ДНК), кулин 4(CUL4) и регулятор кулину 1(Roc1). При наличии леналидомиду цереблон связывается с субстратними белками Aiolos и Ikaros, которые являются лимфоидными транскрипцийними факторами, приводя к их убиквитиновой и дальнейшей деградации, которая приводит к цитотоксическому и иммуномодулирующему эффекту.

Фармакокинетика.

Леналідомід имеет асимметричный атом углерода, и потому может существовать в виде оптически активных форм S(-) и R(+). Леналідомід является рацемической смесью этих изомеров. Леналідомід, обычно, хорошо растворяется в органических растворителях, достигает максимальной растворимости в буферном растворе 0,1М HCl.

Абсорбция

Леналідомід быстро всасывается после перорального приема в условиях голодания у здоровых добровольцев, при этом максимальная концентрация в плазме крови(Сmax) достигается от 0,5 до 2 часа после введения. У пациентов, а также у здоровых добровольцев Сmax и площадь под кривой "концентрация-время"(AUC) растут пропорционально с увеличением дозы. Многократное приложение не вызывает заметного накопления лекарственного средства. В плазме относительная экспозиция S - и R- энантиомеров леналидомиду представляет приблизительно 56 и 44 % соответственно.

Общий прием с жирной и калорийной едой у здоровых добровольцев снижает степень абсорбции лекарственного средства, в результате чего приблизительно на 20 % уменьшается AUC и на 50 % снижается Cmax в плазме крови. Однако в основных предрегистрационных исследованиях множественной миеломы и МДС, где изучались эффективность и безопасность леналидомиду, лекарственное средство принимали независимо от употребления еды. Следовательно, леналидомид можно принимать независимо от употребления еды.

Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что уровень всасывания при пероральном применении леналидомиду похож у пациентов из ММ, МДС и лимфомой клеток мантийной зоны.

Распределение

In vitro связывания(14С) -леналидомиду с белками плазмы крови у пациентов из ММ и у здоровых добровольцев низкое и представляет в среднем 23 и 29 % соответственно.

Леналідомід имеется в семенной жидкости(< 0,01 % дозы) после введения в дозе 25 мг/сутки, и не оказывается через 3 дни после прекращения приема лекарственного средства у здоровых добровольцев.

Биотрансформация и элиминация

Результаты исследования в организме человека на основе данных in vitro демонстрируют, что изоферменты системы цитохрома P450 не участвуют в метаболизме леналидомиду, потому при общем применении леналидомиду с лекарственными средствами, которые подавляют изоферменты системы цитохрома Р450, метаболические врачебные взаимодействия маловероятные. Результаты исследования іn vitro демонстрируют отсутствие ингибуючеи действия леналидомиду на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Потому леналидомид вряд ли вызовет любые клинически значимые взаимодействия между лекарственными средствами при общем приложении с субстратами этих ферментов.

В соответствии с данными исследованиях іn vitro леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека(BCRP), переносчиком белка множественной врачебной резистентности(MRP) MRP1, MRP2 или MRP3, переносчиком органических анионов(OAT) OAT1 и OAT3, поліпептида-переносника органических анионов 1B1(OATP1B1), переносчиком органических катионов(OCT) OCT1 и OCT2, беличьего переносчика множественной резистентности и выведения токсинов MATE(Multidrug and toxin extrusion protein), MATE1 и переносчиков органических катионов(OCTN) OCTN1 и OCTN2.

Результаты исследования іn vitro показывают, что леналидомид не приводит к ингибування экспортирующей помпы желчных кислот человека BSEP(Bile Salt Export Pump - насос экспорта желчных кислот), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 и OCT2.

Большинство леналидомиду выводятся с мочой. Судьба почечной экскреции в общем клиренсе у пациентов с нормальной функцией почек представляет 90 %. 4 % леналидомиду выводится с калом.

Леналідомід почти не метаболизуеться в организме, 82 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Гідрокси-леналідомід и N- ацетил-леналидомид представляют соответственно 4,59 % и 1,83 % от общей экскреции. Почечный клиренс леналидомиду превышает скорость клубочковой фильтрации, потому активно секретируется.

В дозах от 5 до 25 мг/сутки период полувыведения в плазме крови представляет около 3 часов у здоровых добровольцев и колеблется от 3 до 5 часов у пациентов из ММ, МДС или лимфомой из клеток мантийной зоны.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Для оценки фармакокинетики у пожилых людей никаких специальных клинических исследований не проводили. Популяционный анализ фармакокинетики охватывал пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, его результаты свидетельствуют о том, что возраст не влияет на клиренс леналидомиду(экспозицию в плазме). Учитывая повышенную вероятность нарушения функции почек в пожилом возрасте следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне терапии.

Пациенты с нарушениями функции почек

Фармакокинетику леналидомиду изучали на пациентах с почечной недостаточностью в связи с тем, что данная патология не принадлежит к передракових состояниям. В этом исследовании для классификации функции почек использовали два метода: измерение клиренса креатинина в мочи в течение 24 часов и оценку клиренса креатинина за формулой Кокрофта-Голта. Результаты показывают, что при снижении функции почек(< 50 мл/хв), общий клиренс леналидомиду уменьшается пропорционально к увеличению AUC.

AUC была увеличена приблизительно в 2,5, 4 и 5 разы у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, тяжелой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности соответственно сравнительно с группой, которая сочетала пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Период полувыведения леналидомиду увеличился приблизительно с 3,5 часа у пациентов с клиренсом креатинина(КК) > 50 мл/хв к больше чем 9 часы у пациентов со сниженной функцией почек(КК < 50 мл/хв). Однако, почечная недостаточность не изменяет пероральную абсорбцию леналидомиду. Cmax была одинаковой у здоровых добровольцев и у пациентов с почечной недостаточностью. Приблизительно 30 % лекарственного средства выводится во время одного 4-часового сеанса гемодиализа. Рекомендованная корректировка дозы для пациентов с нарушениями функции почек описана в разделе "Способ применения и дозы".

Пациенты с нарушениями функции печенки

Популяционный анализ фармакокинетики охватывал пациентов с легкими нарушениями функции печенки(N=3D16, общий билирубин от > 1 до ≤ 1,5 x ВМН(верхний предел нормы) или АСТ > ВМН). Его результаты свидетельствуют о том, что легкое нарушением функции печенки не влияет на клиренс леналидомиду(экспозицию в плазме). Нет доступных данных о применении препарата пациентам с нарушениями функции печенки от умеренного к тяжелому.

Другие внутренние факторы

Популяционный анализ фармакокинетики продемонстрировал, что масса тела(33-135 кг), пол, раса и тип гематологической злокачественной опухоли(ММ, МДС или мантійно-клітинна лимфома) не имеют клинически значимого влияния на клиренс леналидомиду у взрослых пациентов.

Клинические характеристики

Показание

Множественная миелома(ММ)

Леналідомід-Віста как монотерапия показан для пидтримуючего лечения взрослых пациентов с впервые диагностированной ММ, которые перенесли трансплантацию аутологичних стволовых клеток(ТАСК).

Леналідомід-Віста в составе комбинированной терапии показан для лечения взрослых пациентов из раньше нелеченой ММ, которым противопоказанная трансплантация.

Леналідомід-Віста в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов из ММ, которые получили по меньшей мере одну линию предыдущей терапии.

Мієлодиспластичний синдром(МДС)

Как монотерапия Леналідомід-Віста показан для лечения взрослых пациентов из трансфузийно зависимой анемией в результате низького- или промижного- 1 риска возникновения МСД, связанных с изолированной делециею 5q цитогенетической аномалией, когда другие варианты лечения недостаточные или неприемлемые.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Период беременности.

Женщины репродуктивного возраста, кроме тех, которые придерживаются всех условий "Программы по предупреждению беременности"(см. разделы "Особенности применения" и "Применения в период беременности или кормления груддю").

Особенные меры безопасности

Капсулы нельзя открывать или измельчать. При контакте порошка леналидомиду с кожей необходимо немедленно и тщательным образом промыть кожу водой с мылом. При контакте леналидомиду со слизистыми оболочками их следует тщательным образом промыть водой.

Неиспользованный препарат или отходы следует повернуть для безопасной утилизации согласно местным требованиям.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Еритропоетичні лекарственные средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты для гормонозамисной терапии, следует применять с осторожностью пациентам из ММ, которые принимают леналидомид в комбинации с дексаметазоном.

Пероральные контрацептивы

Ни одно исследование врачебного взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводилось. Леналідомід не является индуктором ферментов. В исследованиях in vitro на гепатоцитах человека леналидомид в разных испытанных концентрациях не индуктирует цитохромы CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Потому при применении одного леналидомиду не ожидается появление индукции, которая может приводить к снижению эффективности лекарственных средств, в частности гормональных контрацептивов. Дексаметазон, как известно, является слабым или умеренным индуктором CYP3A4 и, вероятно, также влияет на другие ферменты, и транспортеры. Не исключается, что эффективность пероральной контрацепции может снижаться в течение лечения. Для эффективного предупреждения беременности необходимо использовать средства, отмеченные в Программе предупреждения беременности(см. разделы "Особенности применения" и "Применения в период беременности или кормления груддю").

Варфарин

Одновременное применение нескольких доз леналидомиду по 10 мг не влияет на фармакокинетику одноразовой дозы R - и S- варфарину. Одновременный прием одноразовой дозы 25 мг дозы варфарину не влияет на фармакокинетику леналидомиду. Однако неизвестно, или есть взаимодействие при клиническом приложении(сопутствующая терапия с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым или умеренным индуктором ферментов, о его влиянии на варфарин ничего неизвестно. Во время лечения рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарину.

Дигоксин

Одновременное применение леналидомиду в дозе 10 мг/сутки с дигоксином повышает содержимое дигоксина в плазме крови(0,5 мг - разовая доза) на 14 % с 90 % ДІ(доверительный интервал) [0,52 % - 28,2 %]. Не известно, или будет эффект отличаться во время терапевтической ситуации(высшие дозы леналидомиду в сочетании с дексаметазоном). Следовательно, во время лечения леналидомидом рекомендуется проводить мониторинг концентрации дигоксина.

Статини.

Существует повышенный риск развития рабдомиолизу при применении статинив из леналидомидом, которые могут быть просто добавками. В связи с этим в первые недели лечения рекомендуется проводить тщательный клинический и лабораторный мониторинг.

Дексаметазон

Одновременное применение одной или нескольких доз дексаметазона(40 мг/кг) не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику многократного приема леналидомиду(25 мг/сутки).

Взаимодействие с ингибиторами Р-глікопротеїну(P - gp)

Леналідомід in vitro является субстратом для P - gp, а не его ингибитором. Одновременное применение нескольких доз сильного Р- gp ингибитора хинидина(600 мг 2 разы на сутки) или умеренного P - gp ингибитора/субказнь темсиролимусу(25 мг) не имеет клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомиду(25 мг/сутки). Одновременное применение леналидомиду не изменяет фармакокинетику темсиролимусу.

Особенности применения

Предупреждение относительно беременности

Леналідомід является структурным аналогом талидомиду, который делает выраженное тератогенное действие и может вызывать тяжелые и опасные для жизни врожденные пороки. Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, какие подобные ранее описанных результатов для талидомиду. Условия выполнения Программы предупреждения беременности должны распространяться на всех пациентов с детородным потенциалом(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Условий "Программы предупреждения беременности" должны придерживаться все пациентки, за исключением наличия надежных свидетельств того, что пациентка не имеет способности к деторождению.

Программа предупреждения беременности

Условия выполнения Программы предупреждения беременности должны распространяться на всех пациентов с репродуктивным потенциалом(как на женщин, так и на мужчин).

Критерии для женщин нерепродуктивного возраста

Женщина-пациент или женщина-партнер мужчины-пациента, которая может иметь детей, если только она не отвечает как минимум одному из следующих критериев :

• Возраст ≥50 годы и длительность естественной аменореи ≥1 года(аменорея в результате противораковой терапии или во время кормления груддю не исключает способность к деторождению).

· Преждевременное угасание функции яичников, которая подтверждается специалистом гинекологом.

· Предыдущая двусторонняя сальпинго-оофоректомия или гистеректомия в анамнезе.

· XY- генотип, синдром Тернера, агенезия матки.

Консультирование

Применение леналидомиду женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом противопоказано, кроме случаев, когда выполняются все условия, отмеченные ниже, :

женщина

- понимает о вероятном тератогенном действии препарата Леналідомід-Віста на плод;

- понимает необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и в течение 4 недель после окончания лечения леналидомидом;

- даже если у женщины детородного возраста аменоря, пациентка должна придерживаться всех советов относительно эффективной контрацепции;

- должна быть в состоянии придерживаться эффективных контрацептивных мероприятий;

- должна знать и понимать возможные последствия беременности и необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на беременность;

- должна понимать необходимость неотложного начала лечения леналидомидом сразу после получения негативных результатов теста на беременность;

- должна осознавать необходимость проведения теста и выполнять тест на беременность каждые 4 недели при тех случаях, за исключением подтвержденной трубной стерилизации;

- должна подтвердить, что понимает риск возможных нежелательных последствий и необходимость мер предосторожностей в период лечения леналидомидом.

Применение мужчинам

Данные изучения фармакокинетики леналидомиду у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что во время лечения леналидомид имеется в семенной жидкости на предельно низком уровне и у здоровых мужчин уже не оказывается в течение 3-х дней после прекращения лечения. В порядке меры пресечения все пациенты мужского пола, которые принимают леналидомид, должны отвечать таким требованиям:

мужчина

- должен понимать ожидаемый тератогенный риск при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной детородного возраста;

- должен понимать необходимость использования презерватива при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной репродуктивного возраста без использования эффективных методов контрацепции(даже если мужчину сделали вазэктомию) в период лечения и в течение 1 недели потом перерывы в лечении/завершения лечения;

- должен понимать, что если его партнерша забеременеет, пока он принимает леналидомид или вскоре после того, как он перестал его принимать, то он должен немедленно сообщить об этом своему врачу; также рекомендуется направить женщины-партнера к врачу, который специализируется или имеет опыт из тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций.

Врач, который назначает лечение препаратом Леналідомід-Віста женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом, должен

- убедиться в том, что пациентка придерживается условий Программы предупреждения беременности, в частности подтверждение, что она должным образом понимает проблему;

- получить согласие пациентки на обязательное сдерживание ею всех условий вышеупомянутой Программы.

Правила контрацепции

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать один из эффективных методов контрацепции в течение 4-х недель до начала лечения, во время всего курса лечения и до 4-х недель после окончания лечения леналидомидом даже в случае временного прекращения терапии. Исключение составляют лишь пациентки, которые полностью воздерживаются от половых отношений в течение всего отмеченного срока, который документируется ежемесячно. Если женщина не подобрала эффективный метод контрацепции, то пациентку нужно направить к медицинскому работнику, который имеет надлежащую квалификацию для консультирования по вопросам эффективной контрацепции, чтобы ее начать.

К приемлемым методам контрацепции принадлежат:

- имплант;

- внутриматочная левоноргестрел-рилизинг система(ВМС);

- лекарственные средства медроксипрогестерону ацетата;

- трубная стерилизация;

- сексуальные контакты с партнером, которому сделали вазэктомию; вазэктомия партнера подтверждается двумя негативными анализами семенной жидкости;

- прогестеронвмисни пероральные контрацептивы, которые подавляют овуляцию(например, дезогестрел).

Не рекомендуется применять комбинированные пероральные контрацептивы пациентам из ММ, которые принимают леналидомид в составе комбинированной терапии, и меньшей мерой - пациентам из МДС, которые принимают как монотерапию леналидомид, через повышенный риск развития венозной тромбоэмболии. Если пациентка применяет комбинированные пероральные контрацептивы, то она должна перейти на один из эффективных методов, которые перечислены выше. Риск венозной тромбоэмболии длится в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов. Эффективность противозачаточных стероидных средств может быть снижена при одновременной с дексаметазоном терапии(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Імпланти и внутриматочные левоноргестрел-рилизинг системы связанные с повышенным риском инфицирования во время установления и нерегулярными влагалищными кровотечениями. Пациентам, особенно с нейтропенией, нужно особенно внимательно рассматривать возможность профилактического применения антибиотиков.

Мідь-вмісна ВМС обычно не рекомендуется через потенциальный риск инфицирования во время введения и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить степень тяжести нейтропении или тромбоцитопении у больной.

Тест на беременность

В соответствии с местной практикой, тест на беременность у женщин детородного возраста нужно выполнять под медицинским надзором в соответствии с отмеченным ниже. Минимальная чувствительность теста должна представлять 25 мМО/мл. Это требование касается и женщин детородного возраста, которые практикуют абсолютное и длительное содержание. В идеале, тест на беременность, выдача рецепта и выдача препарата должны происходить в один день. Выдача леналидомиду женщинам детородного возраста должна происходить в течение 7 дней после назначения.

К началу лечения

Тест на беременность следует выполнять под медицинским надзором во время консультирования, когда леналидомид уже прописано, или за 3 дни до посещения врача, если пациентка пользовалась эффективными методами контрацепции не меньше 4-ые последние недели. Результаты теста должны подтвердить факт отсутствия беременности у пациентки, когда она начинает лечение леналидомидом.

Наблюдение и окончание лечения

Тест на беременность следует повторять под медицинским надзором каждые 4 недели, охватывая 4 недели после окончания лечения, за исключением случая, когда есть подтверждение трубной стерилизации. Данные тесты на беременность следует проводить в день назначения или за 3 дни до посещения врача.

Дополнительные меры безопасности

Пациенты не должны передавать препарат Леналідомід-Віста другим лицам. Неиспользованный препарат рекомендуется повернуть к медицинскому заведению после окончания лечения. Пациенту не позволяется быть донором крови в течение всего периода лечения препаратом Леналідомід-Віста и в течение 1 недели после его окончания.

Учебные материалы, ограничение в назначении и выдаче препарата

С целью помощи пациентам предотвратить влияние леналидомиду на плод владелец регистрационного удостоверения должен предоставить медицинскому персоналу учебные материалы, чтобы обосновать предостережение относительно тератогенности леналидомиду, рекомендовать контрацепцию перед началом терапии и разъяснить необходимость проведения тестов на беременность. Врач должен поинформировать пациентов мужского и женского пола о риске развития тератогенного эффекта леналидомиду и строгих мерах относительно предупреждения беременности в соответствии с Программой предупреждения беременности. Врач должен обеспечить пациента учебной брошюрой и карточкой пациента та/або эквивалентным документом согласно введенной национальной системе карточек пациентов. Национальная система контролируемой выдачи была введена в сотрудничестве с каждым Национальным компетентным органом власти. Система контролируемой выдачи включает использование карточки пациента та/або эквивалентного документа для контроля назначения та/або выдачи, а также сбор детальных данных относительно назначения с целью внимательного наблюдения за неподобающим использованием в пределах национальной территории. В идеале, тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомиду женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом должна происходить не позже 7 дней после назначения терапии и получения негативного результата теста на беременность, выполненного под надзором врача.

Другие специальные предупреждения и предостережения при применении препарата

Сердечно-сосудистые расстройства

Инфаркт миокарда

Известно, что инфаркт миокарда был зарегистрирован у пациентов, которые получали леналидомид, особенно в тех, которые имеют известные факторы риска, и в течение первых 12 месяцы при применении в сочетании с дексаметазоном. В случае наличия известных факторов риска, в частности тромбозов в анамнезе, необходимо внимательно контролировать состояние больных, а также употреблять действия, направленные на возможное уменьшение влиянию факторов риска, которые могут быть изменены(например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия).

Венозная и артериальная тромбоэмболия

У пациентов из ММ сочетания леналидомиду с дексаметазоном связано с повышением риска развития венозной тромбоэмболии(преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии), что в меньшей мере наблюдалось при применении комбинации леналидомиду из мелфаланом и преднизоном.

У пациентов из ММ, МДС лечения леналидомидом в виде монотерапии связывается с низшим риском венозной тромбоэмболии(преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии), чем у больных из ММ, которых лечат леналидомидом в комбинированной терапии.

У больных с ММ на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном отмечается повышение риска артериальной тромбоэмболии(АТЕ) (главным образом, инфаркту миокарда и инсульта), что в меньшей мере наблюдалось при применении комбинации леналидомиду из мелфаланом и преднизоном. Риск АТЕ ниже у больных из ММ, которых лечат леналидомидом в виде монотерапии, чем у больных из ММ, которые получают лечение леналидомидом в составе комбинированной терапии.

Соответственно, за пациентами, которые имеют известные факторы риска развития тромбоэмболии, в частности наличие тромбоза в анамнезе, необходимо внимательно следить. Должны быть приняты меры предосторожностей, чтобы попробовать возвести к минимуму все факторы риска, которые могут быть модифицированы(например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия). Сопутствующее применение стимуляторов эритропоэза или наличие в анамнезе случаев тромбоэмболии также может повышать риск развития тромбозов. Следовательно, стимуляторы эритропоэза или другие агенты, которые могут увеличить риск тромбоза(например, заместительная гормональная терапия), следует применять с осторожностью пациентам из ММ, которые получают леналидомид с дексаметазоном. При концентрации гемоглобина свыше 12 г/дл нужно прекратить использование стимуляторов эритропоэза.

Врачи и пациенты должны внимательно оценивать признаки и симптомы тромбоэмболии. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности. Рекомендуется применять антитромботические лекарственные средства для профилактики венозных тромбоэмболий, особенно должны быть рекомендованные пациентам с дополнительными факторами риска тромбообразования. Решение о применении антитромботических лекарственных средств с профилактической целью должно быть сделано только после тщательной оценки основных факторов риска отдельного пациента.

При возникновении у пациента любого тромбоэмболического осложнения применения препарата нужно немедленно прекратить и предоставить стандартную антикоагулянтную терапию. После того, как состояние пациента стабилизируется на фоне лечения антикоагулянтами и все тромбоэмболические осложнения будут устранены, лечение леналидомидом может быть заново начато с начальной дозы в зависимости от оценки риск/польза. Пациенту следует продолжать антикоагулянтную терапию в течение курса лечения леналидомидом.

Нейтропения и тромбоцитопения

Основными дозолимитуючими токсичными явлениями леналидомиду являются нейтропения и тромбоцитопения. В течение первых 8 недели лечение леналидомидом рекомендуется в начале лечения и еженедельно проводить развернутый анализ крови, в частности определение лейкоцитарной формулы, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. В дальнейшем исследование крови нужно выполнять ежемесячно для определения возможного появления цитопений. В случае развития нейтропении может понадобиться снижение дозы препарата(см. раздел "Способ применения и дозы"). В случае развития нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать врачу о любом повышении температуры. Следует с осторожностью назначать леналидомид с другими миелосупрессивными препаратами. Пациентам и врачам рекомендуется отслеживать признаки и симптомы кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяются лекарственные средства, которые могут вызывать кровотечение.

- Впервые диагностирована множественная миелома(ВДММ) : пациенты, которым сделали ТАСК и которые получают поддерживающую терапию леналидомидом

К негативным реакциям из исследования CALGB 100104 принадлежали явления, о которых сообщали после применения высоких доз мелфалану и ТАСК(ВДМ/ТАСК), а также явления из периода поддерживающего лечения. Второй анализ обнаруживал явления, которые случились после начала поддерживающего лечения. В исследовании ІFM 2005-02 нежелательные реакции регистрировались только в период поддерживающего лечения.

В целом нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась с высшей частотой в группах поддерживающего лечения леналидомидом сравнительно с группами плацебо, в двух исследованиях, где оценивалось поддерживающее лечение леналидомидом, у пациентов из ВДММ, которые перенесли ТАСК(32,1 % против 26,7 %[16,1 % против 1,8 % после начала поддерживающего лечения] в исследовании CALGB 100104 и 16,4 % против 0,7 % в исследовании IFM 2005-02 соответственно).

Нежелательные явления, которые возникли на фоне лечения и стали причиной прекращения применения леналидомиду, зафиксированы в 2,2 % пациентов в исследовании CALGB 100104 и в 2,4 % пациентов в исследовании IFM 2005-02 соответственно. О фебрильну нейтропении 4 степени сообщали с одинаковой частотой в группах пациентов, которые принимали поддерживающую дозу леналидомиду, сравнительно с группами плацебо в обоих исследованиях(0,4 % против 0,5 %[0,4 % против 0,5 % после начала поддерживающего лечения] в исследовании CALGB 100104 и 0,3 % против 0 % в исследовании IFM 2005-02 соответственно). Пациентам советуют немедленно сообщать о случаях повышение температуры, возможно будет необходимо прервать лечение или уменьшить дозу.

Тромбоцитопения 3 или 4 степени наблюдалась с высшей частотой в группах пациентов, которые принимали поддерживающую дозу леналидомиду, сравнительно с группами плацебо в исследованиях, где оценивали поддерживающее лечение леналидомидом у пациентов из ВДММ, которым сделали ТАСК(37,5 % против 30,3 %[17,9 % против 4,1 % после начала поддерживающего лечения] в исследовании CALGB 100104 и 13,0 % против 2,9 % в исследовании IFM 2005-02 соответственно).

Рекомендуется тщательный контроль со стороны врача и пациента признаков и симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и кровотечение из носа, особенно у пациентов, которые одновременно получают лекарственные средства, которые могут вызывать кровотечение.

- ВДММ: пациенты, которым невозможно сделать трансплантацию и которых лечат леналидомидом в комбинации с низкой дозой дексаметазона

Нейтропения 4 степени наблюдалась в группах леналидомиду в комбинации с низкой дозой дексаметазона в меньшей степени, чем в группе сравнения(8,5 % в Rd [длительное лечение] и Rd18 [лечение на протяжении 18 4-тижневих циклов] сравнительно с 15 % в группе мелфалану/преднізону/талідоміду). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени согласовались с группой сравнения(0,6 % в Rd и Rd18 у пациентов, которые получали леналидомид/дексаметазон сравнительно с 0,7 % в группе мелфалану/преднізону/талідоміду) (см. раздел "Побочные реакции").

Тромбоцитопения ІІІ или IV степени наблюдалась меньшей мерой в группах Rd и Rd18, чем в группе сравнения(8,1 % против 11,1 %).

- ВДММ: пациенты, которым невозможно сделать трансплантацию и которых лечат леналидомидом в комбинации из мелфаланом и преднизоном

Комбинация леналидомиду из мелфаланом и преднизоном в клинических исследованиях пациентов с впервые диагностированной ММ связывается с высшей частотой нейтропении 4 степени(34,1 % в группе мелфалану, преднизону и леналидомиду, за которой следуют пациенты, которые получают леналидомид [MPR+R] и мелфалан, преднизон и леналидомид, после чего идут пациенты, которым дают плацебо [MPR+p] сравнительно с 7,8 % в MPp+p пациентов). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались нечасто(1,7 % у пациентов MPR+R/MPR+p сравнительно с 0,0 % у пациентов MPp+p) (см. раздел "Побочные реакции").

Комбинация леналидомиду из мелфаланом и преднизоном у пациентов из ММ связывается с высшей частотой тромбоцитопении 3 и 4 степени(40,4 % у пациентов MPR+R/MPR+p сравнительно с 13,7 % у пациентов MPp+p) (см. раздел "Побочные реакции").

- ММ: пациенты, которые получили по крайней мере одну линию терапии

Комбинация леналидомиду с дексаметазоном у пациентов из ММ, которые раньше получили по крайней мере один курс терапии, связанная с высшей частотой нейтропении IV степени(5,1 % в группе, которая получала леналидомид/дексаметазон, сравнительно с 0,6 % в группе, которая получала плацебо/дексаметазон); эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались редко(0,6 % в группе, которая получала леналидомид/дексаметазон, сравнительно с 0,0 % в группе, которая получала плацебо/дексаметазон) (см. раздел "Побочные реакции").

Комбинация леналидомиду с дексаметазоном при ММ связана с высшей частотой тромбоцитопении III - IV степени(9,9 % и 1,4 % соответственно в группе, которая получала леналидомид/дексаметазон, сравнительно с 2,3 % и 0,0 % в группе, которая получала плацебо/дексаметазон) (см. раздел "Побочные реакции").

- МДС.

Лечение леналидомидом МДС связано с высшей частотой нейтропении и тромбоцитопении III - IV степени сравнительно с пациентами, которые получали плацебо(см. раздел "Побочные реакции").

Нарушение функции щитовидной железы

Известно о случаях гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения рекомендуется оптимальный контроль сопутствующих состояний, которые могут влиять на функцию щитовидной железы. Также рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и ее регулярный контроль на фоне применения лекарственного средства.

Периферическая нейропатия

Леналідомід - структурный аналог талидомиду, который, как известно, вызывает серьезную периферическую нейропатию. При длительном применении леналидомиду для лечения впервые диагностированной ММ не было зафиксировано повышение частоты периферической нейропатии.

Пациенты с нарушениями функции почек

Учитывая, что леналидомид в значительной степени выводится из организма почками, у пациентов с почечной недостаточностью следует проявлять осторожность в выборе дозы, также рекомендуется проводить мониторинг функции почек(см. раздел "Способ применения и дозы").

Транзиторное ухудшение клинических проявлений опухоли и синдром лизиса опухоли

Поскольку леналидомид имеет противоопухолевую активность, может возникнуть такое осложнение, как синдром лизиса опухоли(СЛП). СЛП и реакция опухолевой вспышки(РПС) обычно наблюдаются у пациентов с хроническим лимфолейкозом(ХЛЛ), а иногда - у пациентов с лимфомами, которые лечились леналидомидом. Во время лечения леналидомидом были зарегистрированы летальные случаи от СЛП. Пациентами, склонными к риску развития СЛП и РПС, являются те, кто имеет высокую опухолевую нагрузку еще к началу лечения. Следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов леналидомидом. За этими пациентами нужно внимательно следить, особенно в течение первого цикла или при повышении дозы, и при необходимости принимать соответствующие меры. Есть одиночные сообщения о СЛП у пациентов из ММ, которые получали леналидомид, и нет ни одного сообщения о СЛП у пациентов, которые лечили леналидомидом МДС.

Пациентам с большой опухолевой нагрузкой нужно внимательно следить за побочными реакциями, в частности за РПС(см. раздел "Способ применения и дозы").

Высокая опухолевая нагрузка - это по меньшей мере одна ячейка ≥ 5 см в диаметре или 3 ячейки ≥ 3 см в диаметре.

Ранняя смерть

В исследовании MCL - 002 в целом наблюдалось явное повышение частоты ранней смерти(на протяжении 20 недель). Пациенты с большой опухолевой нагрузкой в начале лечения имеют повышенный риск ранней смерти, наблюдалось 16/81(20 %) ранней смерти в группе леналидомиду и 2/28(7 %) ранние смерти в контрольной группе. На протяжении 52 недель соответствующие цифры были 32/81(40 %) и 6/28(21 %).

Нежелательные явления

В исследовании MCL - 002, во время цикла лечения 1, 11/81(14 %) пациента с большой опухолевой нагрузкой прекратили лечение в группе леналидомиду против 1/28(4 %) в контрольной группе. Главной причиной прекращения лечения для пациентов с большой опухолевой нагрузкой во время цикла лечения 1 в группе леналидомиду были нежелательные явления, 7/11(64 %).

Поэтому за пациентами с большой опухолевой нагрузкой следует внимательно наблюдать на предмет нежелательных явлений, в частности признаков реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли.

Большая опухолевая нагрузка определялась как по крайней мере одна опухоль ≥5 см в диаметре или 3 опухоли ≥3 см.

Аллергические реакции

Известно о случаях аллергических реакций/реакций гиперчувствительности у пациентов, которые получали леналидомид. За пациентами, которые раньше имели аллергические реакции во время лечения талидомидом, следует тщательным образом наблюдать, поскольку в литературе сообщалось о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

Есть сообщение о серьезных кожных реакциях во время лечения леналидомидом, в частности случаи синдрома Стівенса-Джонсона и токсичного эпидермального некролиза и реакцию на препарат с эозинофилией и системными симптомами(DRESS). Врач, который назначает препарат, должен рассказать пациентам о признаках и симптомах этих реакций и посоветовать им немедленно обращаться за медицинской помощью при возникновении этих симптомов. При появлении ексфолиативних или буллезных высыпаний на коже, или подозрению на развитие синдрома Стівенса-Джонсона, токсичного эпидермального некролиза или DRESS необходимо прекратить применение леналидомиду. Применения леналидомиду не возобновляют после исчезновения кожных проявлений. Временное прекращение лечения или отмена леналидомиду также может рассматриваться и при других видах кожных реакций, в зависимости от их серьезности. Леналідомід нельзя назначать пациентам, в анамнезе которых есть указания на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомиду.

Непереносимость лактозы

Капсулы Леналідомід-Віста содержат лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточности Lapp или глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны принимать это лекарственное средство.

Вторые первичные злокачественные опухоли другой локализации

В клинических исследованиях отмечена высшая частота возникновения злокачественных первичных опухолей другой локализации(ППІЛ) у пациентов, которые раньше лечились леналидомидом и дексаметазоном(3,98 на 100 человеко-год) сравнительно с контрольной группой(1,38 на 100 человеко-год). Неінвазивні ППІЛ включают базилому или плоскоклеточный рак кожи. Большинство инвазивных ППІЛ принадлежали к солидным опухолям.

В клинических исследованиях впервые диагностированной ММ у пациентов, которые не подпадают под критерии для проведения трансплантации, наблюдается 4,9-кратное увеличение заболеваемости гематологическими формами ППІЛ(случаи ГМЛ, СЛП) у пациентов, которые получают леналидомид в комбинации из мелфаланом и преднизолоном к прогрессу(1,75 на 100 человеко-год), сравнительно с мелфаланом в комбинации с преднизолоном(0,36 на 100 человеко-год). 2,12-кратное увеличение заболеваемости солидных ППІЛ наблюдалось у пациентов, которые получали леналидомид(9 циклы) в комбинации из мелфаланом и преднизолоном(1,57 на 100 человеко-год), сравнительно с мелфаланом в сочетании с преднизолоном(0,74 на 100 человеко-год).

У пациентов, которые получали леналидомид в комбинации с дексаметазоном к прогрессу или в течение 18 месяцев, гематологический рост заболеваемости ППІЛ(0,16 на 100 человеко-год) не был повышенным сравнительно с пациентами, которые получали талидомид в комбинации из мелфаланом и преднизолоном(0,79 на 100 человеко-год). 1,3-кратное увеличение заболеваемости солидных опухолей ППІЛ наблюдалось у пациентов, которые получали леналидомид в комбинации с дексаметазоном к прогрессу или в течение 18 месяцев(1,58 на 100 человеко-год), сравнительно с пациентами, которые получали талидомид в комбинации из мелфаланом и преднизолоном(1,19 на 100 человеко-год).

Повышенный риск вторичных первичных злокачественных новообразований, связанный из леналидомидом, также релевантен в контексте ВДММ после трансплантации стволовых клеток. Хотя этот риск еще не до конца охарактеризован, следует помнить о нем, планируя применение леналидомиду при таких условиях.

Частота возникновения гематологических злокачественных новообразований, чаще всего это ГМЛ, МДС и B- клеточные злокачественные новообразования(в частности лимфома Ходжкіна), была 1,31 на 100 человеко-год для групп леналидомиду и 0,58 на 100 человеко-год для групп плацебо(1,02 на 100 человеко-год для пациентов, которые принимали леналидомид потом ТАСК и 0,60 на 100 человеко-год для пациентов, которые не принимали леналидомид потом ТАСК). Частота возникновения солидных опухолей ДПЗН была 1,36 на 100 человеко-год для групп леналидомиду и 1,05 на 100 человеко-год для групп плацебо(1,26 на 100 человеко-год для пациентов, которые принимали леналидомид потом ТАСК и 0,60 на 100 человеко-год для пациентов, которые не принимали леналидомид потом ТАСК).

Риск возникновения гематологических ППІЛ необходимо учитывать перед началом применения лекарственного средства или в комбинации из мелфаланом, или сразу после применения высоких доз мелфалану и проведение ТАСК. Врачи должны тщательным образом оценивать пациентов к и во время лечения, используя стандартный скрининг на рак для выявления возникновения ППІЛ и своевременного лечения.

Прогресс к острому миелоидного лейкозу при низком и середнему- 1 риска МДС

- Кариотип

С прогрессом к ГМЛ у лиц, зависимых от переливаний крови и таких, которые имеют аномалию Del(5q), связывают базальные переменные, в частности комплексную цитогенетику. В комбинированном анализе двух клинических исследований леналидомиду при МДС с низким или середним- 1 риском у лиц с комплексной цитогенетикой был наивысшим оценен 2-летний кумулятивный риск прогресса к ГМЛ(38,6 %). Оцененный 2-летний показатель прогресса к ГМЛ у пациентов с изолированной аномалией Del(5q) был 13,8 %, сравнительно с 17,3 % для пациентов с Del(5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией.

Как следствие, соотношение пользы/риска леналидомиду, когда МДС связывается с Del(5q) и комплексной цитогенетикой, неизвестное.

- Статус ТР53

Мутация TP53 имеется в 20-25 % пациентов с меньшим уровнем риска МДС Del 5q и связывается с высшим риском прогресса к ГМЛ. В анализе по полученным результатам клинического исследования леналидомиду при МДС с низким или середним- 1 риском(MDS - 004), оценен 2-летний показатель прогресса к ГМЛ был 27,5 % у пациентов с позитивным IHC - p53(1 % порог отсечки расцветки ядер с помощью имуногистохимичной оценки протеина p53 как суррогата для статуса мутации TP53) и 3,6 % у пациентов с негативным IHC - p53(p=3D0,0038).

Прогресс к другим злокачественным новообразованиям при мантийноклитинний лимфоме

При мантийноклитинний лимфоме потенциальным риском является ГМЛ, B- клеточные злокачественные новообразования и немеланомний рак кожи(НМРШ).

Печеночные расстройства

Печеночная недостаточность, в частности с летальным следствием, была зарегистрирована у пациентов, которые получали леналидомид в комбинированной терапии, : зафиксирована острая печеночная недостаточность, токсичный гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит, цитолитический и смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Механизм тяжелой медикаментозной гепатотоксичности остается неизвестным, хотя в некоторых случаях бывшие вирусные заболевания печенки, повышенный уровень ферментов печенки, и, возможно, лечение антибиотиками могут быть факторами риска.

Много сообщалось об аномальных печеночных пробах, которые были обычно бессимптомными и возвращались к норме при прекращении приема лекарственного средства. После того как параметры вернулись до начального уровня, может быть рассмотрено возобновление лечения в меньшей дозе.

Леналідомід выводится почками. Важно корректировать дозу у пациентов с нарушениями функции почек для того, чтобы избежать такой концентрации в плазме, которая может увеличить риск возникновения более тяжелых гематологических побочных реакций или гепатотоксичности. Контроль функции печенки особенно рекомендуется при наличии в анамнезе или одновременной вирусной инфекции печенки, или при комбинации леналидомиду с лекарственными средствами, которые могут вызывать дисфункцию печенки.

Инфекции из или без нейтропении

Пациенты из ММ склонны к развитию инфекций, включительно с пневмонией. Высшая частота инфекций наблюдалась при сочетании леналидомиду с дексаметазоном, чем при сочетании MPT(мелфалан, преднизон и талидомид) у пациентов из ВДММ, которые не подлежат трансплантации, и при применении поддерживающей терапии леналидомидом сравнительно с плацебо у пациентов из ВДММ, которым сделали ТАСК. Инфекционные осложнения III степени тяжести наблюдались в контексте нейтропении меньше чем в трети пациентов. Пациентов с известными факторами риска развития инфекционных осложнений следует тщательным образом контролировать. Всем пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу при первых признаках инфекции(например, кашель, лихорадка), что позволяет за счет быстро начатого лечения уменьшить тяжесть проявлений.

Реактивація вируса

У пациентов, которые получали леналидомид, сообщали о реактивацию вирусу, в частности серьезные случаи реактивации оперизувального герпеса или вируса гепатита В(HBV).

Некоторые случаи вирусной реактивации имели летальные последствия.

Некоторые случаи реактивации оперизувального герпеса имели своим следствием дисеминований оперизувальний герпес, менингитний оперизувальний герпес или оперизувальний герпес с офтальмологическими осложнениями, что требует временного содержания от лечения или постоянного прекращения лечения леналидомидом и назначение адекватного антивирусного лечения.

Редко сообщали о реактивацию гепатиту В у пациентов, которые получали леналидомид, которые были предварительно инфицированы вирусом гепатита В(HBV). Некоторые из этих случаев прогрессировали к острой печеночной недостаточности, следствием которой было прекращение применения леналидомиду и адекватное антивирусное лечение. Перед началом применения леналидомиду следует установить статус HBV. Для пациентов с позитивным результатом на инфекцию HBV рекомендованная консультация врача, который имеет опыт в лечении гепатита В. Следует обнаруживать осторожность при применении леналидомиду пациентам, предварительно инфицированным HBV, в частности пациентам анти- HBc позитивным, но HBsAg негативных. Необходимо внимательно наблюдать за этими пациентами на предмет признаков и симптомов активной инфекции HBV во время лечения.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоенцефалопатия(ПМЛ)

Сообщалось о случаях ПМЛ, включая летальные, при применении леналидомиду. О возникновении ПМЛ сообщали через несколько месяцев или несколько лет после начала лечения леналидомидом. Как правило, о таких случаях сообщали у пациентов, которые одновременно принимали дексаметазон или предварительно прошли другую иммуносупрессивную химиотерапию. Врачи должны отслеживать состояние пациентов с регулярной периодичностью и рассматривать ПМЛ при диференцийний диагностике у пациентов с новыми неврологическими симптомами или их ухудшением, когнитивними или поведенческими признаками или симптомами. Также следует советовать пациентам информировать своих партнеров или опекунов о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает.

Оценка ПМЛ должна базироваться на неврологическом обследовании, магнитно-резонансной томографии головного мозга и анализе ДНК спинномозговой жидкости на вирус Джона Каннінгема(JCV) за полимеразной цепной реакцией(ПЛР) или биопсией головного мозга с анализом на JCV. Негативный анализ ПЛР JCV не исключает наличия ПМЛ. Могут понадобиться дополнительный следующий контроль и оценка, если нельзя установить альтернативный диагноз.

Если подозревается ПМЛ, дальнейший прием препарата следует приостановить, пока не будет исключено ПМЛ. Если ПМЛ подтверждено, прием леналидомиду следует прекратить полностью.

Пациенты с впервые диагностированной ММ

Наблюдался повышенный уровень непереносимости при применении комбинаций леналидомиду(побочные реакции III - IV степени, тяжелые побочные реакции, прекращения приема) у пациентов в возрасте от 75 лет, III стадии по международной системе стадиювання(МСС), ЗС(общее положение) за СОГО(восточная объединенная группа онкологов США) ≤ 2 или КК < 60 мл/мин. Пациенты должны быть тщательным образом оценены на предмет их способности переносить комбинации леналидомиду с учетом возраста, стадии III по МСС, ЗС за СОГО ≤ 2 или КК < 60 мл/мин.

Катаракта

Катаракта встречалась чаще у пациентов, которые получали леналидомид в комбинации с дексаметазоном, в частности при применении в течение длительного времени. Рекомендуется регулярный мониторинг качества зрения.

Неиспользованные капсулы

Пациенты не должны передавать это лекарственное средство другим лицам и повернуть неиспользованные капсулы в конце лечения к медицинскому заведению после окончания лечения.

В случае установленной непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Через тератогенный потенциал леналидомид назначают при условиях выполнение Программы предупреждения беременности(см. раздел "Особенности применения"), за исключением существования надежных доказательств того, что женщина не может забеременеть.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективный метод контрацепции. Если у женщины, которая получала леналидомид, наступает беременность, то лечение нужно остановить, а пациентку направить к врачу, который специализируется или имеет опыт из тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций. Если забеременела женщина - партнер мужчины, который получает леналидомид, то рекомендуется направить эту женщину к врачу, который специализируется или имеет опыт из тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций.

Леналідомід во время лечения имеется в семенной жидкости в предельно низких концентрациях и не определяется через 3 дни после прекращения применения у здоровых добровольцев. В порядке меры пресечения, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомиду в особенных группах пациентов(например, у пациентов с нарушениями функции почек), все пациенты-мужчины, которые принимают леналидомид, должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения, во время приостановки приема препарата и в течение 1 недели после прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнер - беременная женщина или женщина репродуктивного возраста, которая не использует высокоэффективные методы контрацепции.

Применение в период беременности

Леналідомід - структурный аналог талидомиду. Талідомід является известным человеческим тератогеном, который может приводить к тяжелым, угрожающим для жизни врожденным дефектам.

Экспериментальные исследования леналидомиду на обезьянах показали результаты, похожие с результатами, описанными для талидомиду. Ввиду того, что леналидомид обнаруживает тератогенный эффект, его приложение противопоказано в период беременности.

Применение в период кормления груддю

Теперь неизвестно, или екскретуеться леналидомид в грудное молоко, потому во время применения препарата следует прекратить кормление груддю.

Влияние на репродуктивную функцию

В исследовании фертильности крыс на фоне приема леналидомиду в концентрациях до 500 мг/кг(приблизительно в 200-500 раз превышает терапевтические дозы для человека по 25 мг и 10 мг соответственно, опираясь на площадь поверхности тела) не отмечалось никакое негативное влияние на фертильность и не было никакой токсичности на организм отчий.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Леналідомід имеет незначительное или умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. При применении леналидомиду были зарегистрированы усталость, головокружение, сонливость, вертиго и нечеткость зрения. Поэтому при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами рекомендуется осторожность.

Способ применения и дозы

Лечение леналидомидом необходимо проводить под надзором врача с опытом проведения противораковой терапии.

Для всех показаний, описанных ниже, :

- Модификация дозы должна проводиться на основании клинических и лабораторных данных(см. раздел "Особенности применения").

- При развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, если считается, что они связаны с применением леналидомиду, рекомендуется модификация дозы в процессе лечения или рестарт лечения.

- В случае нейтропении, врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту факторов роста.

- Если с момента пропущенного приема препарата миновало менее 12 часов, пациент может принять эту пропущенную дозу препарата. Если миновало больше 12 часов с момента пропущенного приема препарата пациенту не следует принимать пропущенную дозу, следующую дозу следует принять на следующий день в привычное время.

Дозирование

Впервые диагностирована ММ

- Поддерживающая терапия леналидомидом пациентов, которым проведено ТАСК

Поддерживающую терапию леналидомидом следует начинать после адекватного возобновления гематологических показателей потом ТАСК у пациентов без признаков прогресса. Лечение леналидомидом нельзя начинать, если абсолютное количество нейтрофилов(АКН) < 1×109/л та/або количество тромбоцитов < 75×109/л.

Рекомендованная доза

Рекомендованная начальная доза леналидомиду - 10 мг перорально 1 раз в сутки непрерывно(из 1-го по 28-й день повторных 28-дневных циклов), которую дают к прогрессу болезни или непереносимости. После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу можно увеличить до 15 мг перорально 1 раз в сутки, если доза переносится.

Покрокове снижение дозы

а После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу можно увеличить до 15 мг перорально 1 раз

на сутки, если доза переносится.

Тромбоцитопения

Нейтропения

а На усмотрение врача, если нейтропения - единственный вид токсичности при любом уровне дозы, прибавить

гранулоцитарный колониестимулюючий фактор(ГКСФ) и поддерживать уровень дозы леналидомиду.

- Леналідомід в комбинации с дексаметазоном к прогрессу болезни у пациентов, которым невозможно сделать трансплантацию

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АКН < 1×109/л, та/або количество тромбоцитов < 50×109/л.

Рекомендованная доза

Рекомендованная начальная доза леналидомиду - 25 мг перорально 1 раз в сутки из 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов.

Рекомендованная доза дексаметазона - 40 мг перорально 1 раз в сутки в дни 1, 8, 15 и 22 повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию с применением леналидомиду и дексаметазону к прогрессу болезни или непереносимости.

Покрокове снижение дозы

a Снижение дозы для обоих лекарственных средств можно проводить отдельно.

Тромбоцитопения

a Если дозолимитуюча токсичность(ДЛТ) возникает на > день 15 цикла, применения леналидомиду следует

прекратить по крайней мере до конца текущего 28-дневного цикла.

Нейтропения

При гематологической токсичности дозу леналидомиду можно повторно ввести на следующем высшем уровне(вплоть до начальной дозы) после улучшения функции костного мозга(отсутствие гематологической токсичности на протяжении по крайней мере 2 последовательных циклов: АКН ≥ 1,5×109/л при количестве тромбоцитов ≥ 100×109/л в начале нового цикла).

Леналідомід в комбинации из мелфаланом и преднизоном со следующей поддерживающей терапией леналидомидом у пациентов, которым невозможно сделать трансплантацию

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АКН <1,5×109/л та/або количество тромбоцитов < 75× 09/л.

Рекомендованная доза

Рекомендованная начальная доза леналидомиду - 10 мг перорально 1 раз в сутки из 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов на протяжении максимум 9 циклы, мелфалану - 0,18 мг/кг перорально из 1-го по 4-й день повторных 28-дневных циклов, преднизону - 2 мг/кг перорально из 1-го по 4-й день повторных 28-дневных циклов. Пациенты, которые закончили 9 циклы или которые не могут завершить комбинированную терапию через непереносимость, получают монотерапию леналидомидом таким образом: 10 мг перорально 1 раз в сутки из 1-го по 21-й день повторных

28-дневных циклов к прогрессу болезни.

Покрокове снижение дозы

аЯкщо нейтропения - единственный вид токсичности при любом уровне дозы, прибавить

ГКСФ и поддерживать уровень дозы леналидомиду.

Тромбоцитопения

Нейтропения

aЯкщо пациент не получает терапию ГКСФ, следует начать применение ГКСФ. В день 1 следующего цикла продолжить ГКСФ при необходимости и поддерживать дозу леналидомиду, если нейтропения - единственное проявление ДЛТ. В ином случае в начале следующего цикла следует снизить дозу на один уровень.

ММ из по крайней мере одним предыдущим лечением

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АКН < 1×109/л та/або количество тромбоцитов < 75×109/л, или, в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов < 30×109/л.

Рекомендованная доза

Рекомендованная начальная доза леналидомиду - 25 мг перорально 1 раз в сутки из 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов. Рекомендованная доза дексаметазона 40 мг перорально 1 раз в сутки в дне из 1-го по 4-й, из 9-го по 12-й, из 17-го по 20-й каждого 28-дневного цикла на протяжении первых 4 циклов терапии, а потом 40 мг перорально 1 раз в сутки в дне из 1-го по 4-й каждые 28 дни.

Врач, который назначает лечение, должен внимательно оценивать, какую дозу дексаметазона применять, принимая во внимание состояние пациента и выраженность заболевания.

Покрокове снижение дозы

Тромбоцитопения

Нейтропения

МДС

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АКН < 0,5×109/л та/або тромбоциты < 25×109/л.

Рекомендованная доза

Рекомендованная начальная доза леналидомиду представляет 10 мг перорально 1 раз в сутки из 1-го по 21-й день во время повторяемых 28-дневных циклов. Режим дозирования лекарственного средства продолжается или изменяется на основании клинических и лабораторных данных.

Рекомендованная корректировка дозы во время лечения или при его возобновлении

Корректировка дозы, что приведено ниже, рекомендуется для управления нейтропенией или тромбоцитопенией III - IV степени или другими проявлениями токсичности III - IV степени, которые, как считается, касаются леналидомиду.

Этапы по уменьшению дозы*

* - В случае необходимости применения доз 2,5 мг применять препарат в соответствующем дозировании.

Для пациентов, которые получали сначала 10 мг и в которых наблюдалась тромбоцитопения или нейтропения.

Тромбоцитопения.

Нейтропения

Прекращение приема леналидомиду

Пациентам без по крайней мере незначительных еритроидних реакций в течение 4 месяцев после начала терапии, которые продемонстрировали по меньшей мере на 50 % снижение потребности в трансфузиях или, если не имели трансфузий, повышение гемоглобина представляет 1 г/дл, следует прекратить лечение леналидомидом.

Транзиторное углубление клинических проявлений опухоли(TFR)

Можно продолжать прием леналидомиду у пациентов с транзиторным углублением клинических проявлений опухоли 1 или 2 степени(TFR) без прерывания или корректировки, на усмотрение врача. У пациентов из TFR 3 или 4 степени отменяют лечение леналидомидом, пока TFR не ослабится до ≤ 1 степени, и пациентам можно проводить симптоматическое лечение в соответствии с руководством относительно лечения TFR 1 и 2 степени(см. раздел "Особенности применения").

Все показания

При других видах токсичности 3-й и 4-й степени тяжести, которые считаются связанными с применением леналидомиду, следует прекратить лечение и опять начать его в дозе следующего низшего уровня, когда степень токсичности снизится к ≤ степени 2(на усмотрение врача).

При кожных высыпаниях 2 или 3 степени прием леналидомиду следует прекратить или прервать. Прием леналидомиду необходимо прекратить при ангионевротическом отеке, высыпаниях 4 степени, ексфолиативному или буллезном высыпании, или если есть подозрение на синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз или реакцию на препарат с эозинофилией и системными симптомами, и не возобновлять после прекращения применения через эти реакции.

Особенные группы пациентов

Деть

Препарат не следует применять детям в возрасте до 18 лет по причинам безопасности(см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакодинамика").

Пациенты пожилого возраста

Имеются фармакокинетични даны описанные в разделе "Фармакологические свойства. Фармакокинетика". Леналідомід применяли в клинических исследованиях пациентам из ММ в возрасте до 91 года(см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакокинетика").

Поскольку у пациентов пожилого возраста вероятность нарушения функции почек больше, дозу препарата следует подбирать очень осторожно, рекомендуется осуществлять мониторинг функции почек.

Впервые диагностирована ММ: пациенты, для которых трансплантация невозможна

Перед назначением лечения следует внимательно осматривать пациентов в возрасте от 75 лет с впервые диагностированной ММ(см. раздел "Особенности применения").

Для пациентов в возрасте от 75 лет, которым дают леналидомид в комбинации с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона представляет 20 мг 1 раз в сутки в дни 1, 8, 15 и 22 каждого 28‑дневного цикла лечения.

Корректировать дозу для пациентов в возрасте от 75 лет, которым дают леналидомид в комбинации из мелфаланом и преднизоном, не нужно.

У пациентов в возрасте от 75 лет с впервые диагностированной ММ, которые получали леналидомид, частота серьезных нежелательных реакций и нежелательных реакций, которые приводили к прекращению применения средства, была выше.

Комбинированная терапия из леналидомидом хуже переносилась пациентами с впервые диагностированной ММ в возрасте от 75 лет сравнительно с младшими пациентами. Эти пациенты чаще прекращали лечение через непереносимость(нежелательные явления 3-й или 4-й степени и серьезные нежелательные явления), сравнительно с пациентами в возрасте от 75 лет.

ММ: пациенты из по крайней мере одним предыдущим лечением

Процент пациентов из ММ в возрасте от 65 не имел значительного отличия между группами леналидомиду/дексаметазона и плацебо/дексаметазона. Не наблюдалось общей разницы в безопасности и эффективности между этими и младшими пациентами, но нельзя исключать большую склонность старших пациентов.

МДС

Относительно пациентов из МДС, которые лечились леналидомидом, не наблюдалось общих отличий относительно безопасности и эффективности между пациентами в возрасте от 65 лет и младшими пациентами.

Пациенты с нарушением функции почек

Леналідомід выводится преимущественно почками, пациенты с большей степенью нарушения функции почек могут плохо переносить лечение(см. раздел "Особенности применения"). Дозу препарата следует подбирать осторожно, рекомендуется осуществлять мониторинг функции почек.

Для пациентов с легкой степенью нарушения функции почек и ММ не нужная коррекция дозы. Низшая рекомендованная корректировка дозы в начале и во время терапии для пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности.

Не существует опыта исследований ІІІ фазы при терминальной стадии почечной недостаточности(КК < 30 мл/хв, необходимый диализ).

Множественная миелома

1Доза препарату может быть повышен до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию и если пациент переносит терапию.

2У странах, где имеющиеся капсулы по 7,5 мг.

Мієлодиспластичний синдромы^

* - Рекомендованные мероприятия относительно снижения дозы лекарственного средства в течение лечения и при возобновлении терапии для управления нейтропенией или тромбоцитопенией III - IV степени или другими проявлениями токсичности III - IV степени, что связаны с леналидомидом.

^ - В случае необходимости применения доз 2,5 мг следует применять препарат в соответствующем дозировании.

После начала лечения леналидомидом дальнейшая модификация дозы у больных с нарушениями функции почек должна базироваться на индивидуальной переносимости лечения, как указывалось выше.

Пациенты с нарушениями функции печенки

Леналідомід не изучался у пациентов с нарушениями функции печенки, потому нет рекомендаций относительно коррекции дозы у этой категории больных.

Способ применения

Препарат следует принимать перорально приблизительно в то же время в дне по расписанию. Капсулы нельзя открывать, разламывать или разжевывать. Капсулы нужно глотать целыми, лучше всего с водой, независимо от употребления еды.

Рекомендуется нажимать лишь из одного конца капсулы, чтобы достать ее из блистера, таким образом снижая риск деформации или разлома капсулы.

Деть.

По соображениям безопасности леналидомид не следует применять детям в возрасте до 18 лет.

Передозировка

Нет никаких конкретных данных относительно передозировки леналидомидом, хотя в исследованиях по определению оптимальной дозы некоторые пациенты получали до 150 мг препарата, а в исследованиях одноразового приема некоторые пациенты получали дозы вплоть до 400 мг. Ограничивающая дозу токсичность в этих исследованиях была, по существу, гематологической. В случае передозировки рекомендуется пидтримуюча терапия.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

ВДММ: пациенты, которым сделали ТАСК и которые получают поддерживающую терапию леналидомидом

Консервативный подход был применен для определения побочных реакций CALGB 100104. Побочные реакции, описанные в таблице 1, включали события, зафиксированные потом ТАСК, а также события из периода пидтримуючего лечения. Второй анализ, который выявил события, которые состоялись после начала пидтримуючего лечения, свидетельствует о том, что частоты, описанные в Таблице 1, могут быть выше, чем фактически наблюдались в течение периода пидтримуючего лечения. В IFM 2005-02 побочные реакции были лишь из периода пидтримуючего лечения.

Серьезные побочные реакции наблюдались чаще(≥ 5 %) при поддерживающей терапии леналидомидом, чем плацебо, и представляли:

- Пневмония(10,6 %; комбинированный срок) из IFM 2005-02.

- Инфекция легких(9,4 %[9,4 % после начала пидтримуючего лечения]) из CALGB 100104.

В исследовании IFM 2005-02 побочные реакции чаще наблюдались при поддерживающей терапии леналидомидом, чем плацебо: нейтропения(60,8 %), бронхит(47,4 %), диарея(38,9 %), назофарингит(34,8 %), мышечные спазмы(33,4 %), лейкопения(31,7 %), астения(29,7 %), кашель(27,3 %), тромбоцитопения(23,5 %), гастроэнтерит(22,5 %) и пирексия(20,5 %).

В исследование CALGB 100104 побочными реакциями, которые наблюдались чаще при пидтримуючему лечении леналидомидом, чем плацебо, были нейтропения(79,0 %[71,9 % после начала пидтримуючего лечения]), тромбоцитопения(72,3 %[61,6 %]), диарея(54,5 %[46,4 %]), сыпь(31,7 %[25 %]), инфекции верхних дыхательных путей(26,8 %[26,8 %]), утомляемость(22,8 %[17,9 %]), лейкопения(22,8 %[18,8 %]) и анемия(21 %[13,8 %]).

ВДММ: пациенты, которым невозможно сделать трансплантацию и которых лечат леналидомидом в комбинации с низкой дозой дексаметазона.

Тяжелые побочные реакции наблюдались чаще(≥ 5 %) при приеме леналидомиду в сочетании с низкими дозами дексаметазона(Rd и Rd18), чем в сочетании с мелфаланом, преднизолоном и талидомидом(MПT), и представляли:

- пневмония(9,8 %);

- почечная недостаточность, в том числе острая(6,3 %).

Из побочных реакций, которые наблюдались чаще при приеме леналидомиду в сочетании с низкими дозами дексаметазона(Rd и Rd18), чем при приеме MПT, были: диарея(45,5 %), усталость(32,8 %), боль в спине(32,0 %), астения(28,2 %), бессонница(27,6 %), высыпание(24,3 %), снижение аппетита(23,1 %), кашель(22,7 %), гипертермия(21,4 %) и мышечные спазмы(20,5 %).

ВДММ: пациенты, которым невозможно сделать трансплантацию и которых лечат леналидомидом в комбинации из мелфаланом и преднизоном

Тяжелые побочные реакции наблюдались чаще(≥ 5 %) при приеме леналидомиду в сочетании из мелфаланом и преднизолоном с дальнейшей пидтримуючею терапией(MPR+R) одним леналидомидом или в сочетании из мелфаланом и преднизолоном с дальнейшим приемом плацебо(MPR+p), чем мелфалан, преднизолон и плацебо с дальнейшим приемом плацебо(MPp+p), и были такими:

- фебрильна нейтропения(6,0 %);

- анемия(5,3 %).

Неблагоприятные реакции наблюдались чаще при MPR+R или MPR+p, чем при MPp+p, и представляли: нейтропения(83,3 %), анемия(70,7 %), тромбоцитопения(70,0 %), лейкопения(38,8 %), запор(34,0 %), диарея(33,3 %), высыпание(28,9 %), гипертермия(27,0 %), периферические отеки(25,0 %), кашель(24,0 %), снижение аппетита(23,7 %) и астения(22,0 %).

ММ из по меньшей мере одной предыдущей линией терапии

В двух плацебоконтролеваних исследованиях фазы III 353 пациенты из ММ принимали комбинацию леналидомид/дексаметазон и 351 - комбинацию плацебо/дексаметазон.

Самые тяжелые побочные реакции наблюдались чаще при приеме комбинации леналидомиду с дексаметазоном, чем при приеме комбинации плацебо с дексаметазоном:

- венозная тромбоэмболия(тромбоз глубоких вен, легочная эмболия);

- нейтропения IV степени.

Неблагоприятные побочные реакции возникали чаще при приеме комбинации леналидомиду с дексаметазоном, чем при приеме комбинации плацебо с дексаметазоном: усталость(43,9 %), нейтропения(42,2 %), запор(40,5 %), диарея(38,5 %), мышечные спазмы(33,4 %), анемия(31,4 %), тромбоцитопения(21,5 %) и высыпание(21,2 %).

МДС

Общий профиль безопасности леналидомиду у пациентов из МДС базируется на данных от 286 пациентов из одного исследования II фазы и одного исследования III фазы. В II фазе все 148 пациентов принимали леналидомид. В исследовании фазы III 69 пациенты принимали леналидомид 5 мг, 69 пациенты - леналидомид 10 мг и 67 пациенты - плацебо во время двойной слепой фазы изучения.

Большинство побочных реакций обычно наблюдались в течение первых 16 недели терапии леналидомидом. Тяжелые побочные реакции включают:

- венозную тромбоэмболию(тромбоз глубоких вен, легочная эмболия);

- нейтропению III - IV степени, фебрильну нейтропению и тромбоцитопению III - IV степени.

У пациентов, которые получали леналидомид, побочные реакции, сравнительно с контрольной группой, наблюдались чаще и обычно были такими: нейтропения(76,8 %), тромбоцитопения(46,4 %), диарея(34,8 %), запор(19,6 %), тошнота(19,6 %), зуд(25,4 %), высыпание(18,1 %), усталость(18,1 %) и мышечные спазмы(16,7 %).

Список побочных реакций представлен в виде таблицы(см. таблицу 1)

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов, которые лечились от ММ, представлены ниже в таблице 1 и систематизированы за частотой и классом системы органов. Частота побочных реакций, нижеприведенных, определялась в соответствии со следующей градацией: очень часто(≥ 1/10); часто(от ≥ 1/100 к < 1/10); нечасто(от ≥ 1/1 000 к < 1/100); редко(от ≥ 1/10 000 к < 1/1 000); очень редко(от < 1/10 000); частота неизвестна(невозможно оценить на основании доступных данных).

Побочные реакции в результате монотерапии ММ

Таблица 1 получена из данных, собранных во время многочисленных исследований лечения миеломы во время монотерапии ММ.

Таблица 1

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов из ММ, которые применяли леналидомид как монотерапию

◊ Нежелательные реакции, о которых сообщали как о серьезных в клинических исследованиях у пациентов из ВДММ, которым сделали ТАСК.

* Касается только серьезных нежелательных реакций на препарат.

^ См. описание выбранных нежелательных реакций.

a "Пневмонии" - комбинированный термин "нежелательные явления", который охватывает такие подавляющие сроки :

бронхопневмония, долева пневмония, пневмоцистна пневмония, пневмония, пневмония, вызванная

Klebsiella pneumoniae, легионелезна пневмония, микоплазменна пневмония, пневмококковая пневмония

стрептококковая пневмония, вирусная пневмония, расстройства со стороны легких, пневмонит.

b "Сепсис" - комбинированный срок нежелательных явлений, который охватывает такие подавляющие сроки, : бактериальный сепсис, пневмококковый сепсис, септический шок, стафилококковый сепсис.

c "Периферическая нейропатия" - комбинированный срок нежелательных явлений, который охватывает такие подавляющие сроки, : периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия

d "Тромбоз глубоких вен" - комбинированный срок нежелательных явлений, который охватывает такие подавляющие сроки, : тромбоз глубоких вен, тромбоз

венозный тромбоз

Побочные реакции в результате комбинированной терапии ММ

Таблица 2 получена из данных, собранных во время многочисленных исследований лечения миеломы комбинированной терапией.

Таблица 2

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов из ММ, которые получали леналидомид в комбинации с дексаметазоном или мелфаланом с преднизолоном

^ См. описание отдельных побочных реакций.

* Плоскоклеточный рак кожи зафиксирован в клинических исследованиях пациентов, которые раньше лечились от миеломы леналидомидом в сочетании с дексаметазоном, сравнительно с контрольной группой.

** Была зафиксирована плоскоклеточная карцинома кожи в клиническом исследовании пациентов с впервые диагностированной ММ, которые принимали леналидомид с дексаметазоном, сравнительно с контрольной группой.

Побочные реакции при монотерапии МДС

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов, которые лечили МДС и лимфому клеток мантийной зоны, перечисленные ниже в таблице из систематизированные за частотой и классом системы органов. В пределах каждой частотной группировки побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести. Частота определяется как: очень часто(≥ 1/10); часто(от ≥ 1/100 к < 1/10); нечасто(от ≥ 1/1 000 к < 1/100); редко(от ≥ 1/10 000 к < 1/1 000); очень редко(от < 1/10 000); частота неизвестна(невозможно оценить на основании доступных данных).

Таблицы 3 и 4 получены из данных, собранных во время основных исследований монотерапии МДС.

Таблица 3

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов из МДС, которые получали леналидомид

^ См. описание отдельных побочных реакций.

◊ Побочные реакции, которые заявлялись как тяжелые во время клинических испытаний из лечения МДС.

Таблица 4

Побочные реакции, которые наблюдались в писляреестрацийних исследованиях у пациентов, которые лечились леналидомидом

^ См. описание отдельных побочных реакций

Описание отдельных побочных реакций

Тератогенность

Леналідомід - структурный аналог талидомиду. Талідомід является известным человеческим тератогеном, который может приводить к тяжелым, угрожающим для жизни врожденным дефектам.

Экспериментальные исследования леналидомиду на обезьянах показали результаты, похожие с результатами, описанными для талидомиду. Если леналидомид принимается во время беременности, то ожидается его тератогенное действие.

Нейтропения и тромбоцитопения

- Впервые диагностирована ММ: пациенты, которые перенесли ТАСК и которые получают поддерживающую терапию леналидомидом

Применение поддерживающей терапии леналидомидом потом ТАСК связывают с высшей частотой возникновение нейтропении 4-й степени сравнительно с плацебо(32,1 % против 26,7 %[16,1 % против 1,8 % после начала поддерживающего лечения] в CALGB 100104 и 16,4 % против 0,7 % в IFM 2005-02, соответственно). Нежелательные явления нейтропении, которые возникали во время лечения и приводили к прекращению применения леналидомиду, зафиксированы у 2,2% пациентов в CALGB 100104 и в 2,4 % пациентов в IFM 2005-02, соответственно. О фебрильну нейтропении 4-й степени сообщали с такой же частотой в группах поддерживающего лечения леналидомидом сравнительно с группами плацебо в обоих исследованиях(0,4 % против 0,5 %[0,4 % против 0,5 % после начала поддерживающего лечения] в CALGB 100104 и 0,3 % против 0 % в IFM 2005-02 соответственно).

Применение поддерживающей терапии леналидомидом потом ТАСК связывают с высшей частотой возникновение тромбоцитопении 3-й или 4-й степени сравнительно с плацебо(37,5 % против 30,3 %[17,9 % против 4,1 % после начала поддерживающего лечения] в CALGB 100104 и 13,0 % против 2,9 % в IFM 2005-02 соответственно).

- Впервые диагностирована ММ: пациенты, которые не подлежат трансплантации и которые получают леналидомид в комбинации с низкой дозой дексаметазона

Применение комбинации леналидомиду с низкой дозой дексаметазона пациентам с впервые диагностированной ММ связывают с низшей частотой возникновение нейтропении 4-й степени (8,5 % в Rd и Rd18 сравнительно с MPT (15 %). Фебрильна нейтропения 4-й степени наблюдалась нечасто (0,6 % в Rd и Rd18 сравнительно с 0,7 % в MPT).

Применение комбинации леналидомиду с низкой дозой дексаметазона у пациентов с впервые диагностированной ММ связывают с низшей частотой возникновение тромбоцитопении 3-й и 4-й степени(8,1 % в Rd и Rd18) сравнительно с MPT(11 %).

- Впервые диагностирована ММ: пациенты, которые не подлежат трансплантации и которые получают леналидомид в комбинации из мелфаланом и преднизоном

Применение комбинации леналидомиду из мелфаланом и преднизоном у пациентов с впервые диагностированной ММ связывают с высшей частотой возникновение нейтропении 4-й степени(34,1 % в MPR+R/MPR+p) сравнительно с MPp+p(7,8 %). Наблюдалась вищка частота фебрильной нейтропении 4-й степени(1,7 % в MPR+R/MPR+p сравнительно с 0,0 % в MPp+p).

Применение комбинации леналидомиду из мелфаланом и преднизоном у пациентов с впервые диагностированной ММ связывают с высшей частотой возникновение тромбоцитопении 3-й и 4-й степени(40,4 % в MPR+R/MPR+p) сравнительно с MPp+p(13,7 %).

- ММ: пациенты из по крайней мере одной предыдущей линией лечения

Применения комбинации леналидомиду с дексаметазоном у пациентов из ММ связывают с высшей частотой возникновение нейтропении 4-й степени(5,1 % у пациентов, которых лечат леналидомидом/дексаметазоном сравнительно с 0,6 % у пациентов, которые получают плацебо/дексаметазон). Эпизоды фебрильной нейтропении 4-й степени наблюдались нечасто(0,6 % у пациентов, которых лечат леналидомидом/дексаметазоном сравнительно с 0,0 % у пациентов, которые получают плацебо/дексаметазон).

Применения комбинации леналидомиду с дексаметазоном у пациентов из ММ связывают с высшей частотой возникновение тромбоцитопении 3-й и 4-й степени(9,9 % и 1,4 % соответственно у пациентов, которых лечат леналидомидом/дексаметазоном сравнительно с 2,3 % и 0,0 % у пациентов, которые получают плацебо/дексаметазон).

- Пациенты из МДС

У пациентов из МДС применения леналидомиду связывают с высшей частотой нейтропении 3-й или 4-й степени(74,6 % у пациентов, которых лечат леналидомидом, сравнительно с 14,9 % у пациентов, которые получают плацебо в исследовании III фазы). Эпизоды фебрильной нейтропении 3-й и 4-й степени наблюдались в 2,2 % пациентов, которых лечат леналидомидом, сравнительно с 0,0 % пациенты, которые получают плацебо. Применения леналидомиду связывают с высшей частотой возникновение тромбоцитопении 3-й и 4-й степени(37 % у пациентов, которых лечат леналидомидом, сравнительно с 1,5 % пациенты, которые получают плацебо в исследовании III фазы).

Венозная тромбоэмболия

Повышенный риск развития тромбоза глубоких вен(ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии(ФОНА) сопровождается применением леналидомиду с дексаметазоном у пациентов из ММ и в меньшей мере у пациентов из МДС, которые получают мелфалан с преднизолоном или леналидомидом как монотерапию. Сопутствующее применение стимуляторов эритропоэза или наличие в анамнезе ТГВ также может повышать риск развития тромбозов у таких пациентов.

Инфаркт миокарда

Инфаркт миокарда был зарегистрирован у пациентов, которые получали леналидомид, особенно в тех, которые имели имеющиеся факторы риска.

Геморрагические нарушения

Геморрагические нарушения отмечены в нескольких классах систем органов : нарушение со стороны крови и лимфатической системы, нарушение со стороны нервной системы(внутричерепные кровоизлияния); нарушение со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения(носовое кровотечение); нарушение со стороны майской системы(кровоточивость десен, геморроидальное кровотечение, ректальное кровотечение); нарушение со стороны почек и сечевидильних путей(гематурия); травмы, отравления и процедурные осложнения(контузии); нарушение со стороны сосудов(экхимозы).

Аллергические реакции

Были зарегистрированные случаи аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. В литературе сообщалось, что возможна перекрестная реакция между леналидомидом и талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

Есть сообщение о серьезных кожных реакциях во время лечения леналидомидом, в частности случаи синдрома Стівенса-Джонсона, токсичного эпидермального некролиза, реакции на препарат с эозинофилией и системными симптомами(DRESS). Пациенты, в анамнезе которых лечение талидомидом ассоциировалось с тяжелыми высыпаниями, не должны получать леналидомид.

Второе первичное злокачественное новообразование

В клинических исследованиях пациентов, которые уже получали при лечении миеломы леналидомид с дексаметазоном, сравнительно с контрольной группой, другие злокачественные новообразования представляли, главным образом, базальноклитиний или плоскоклеточный рак кожи.

Острый миелобластний лейкоз(ГМЛ)

- ММ

Случаи ГМЛ отмечались в клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированной ММ, которые получали лечение леналидомидом в комбинации из мелфаланом, или сразу же после приема высоких доз мелфалану и ТАСК. Такого повышения не наблюдалось в клинических исследованиях пациентов с впервые диагностированной ММ, которые получали лечение леналидомидом в комбинации с низкими дозами дексаметазона, сравнительно с приемом талидомиду в комбинации из мелфаланом и преднизолоном.

- МДС

Базальные переменные, в частности комплексную цитогенетику и мутацию TP53, связывают с прогрессом к ГМЛ у лиц, зависимых от переливания крови и таких, которые имеют аномалию Del(5q). Оценен 2-летний кумулятивный риск прогресса к ГМЛ представлял 13,8 % у пациентов с изолированной аномалией Del(5q) сравнительно с 17,3 % у пациентов с Del(5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией и 38,6 % у пациентов с комплексным кариотипом.

В ретроспективном анализе клинического исследования леналидомиду при МДС оценен 2-летний показатель прогресса к ГМЛ представлял 27,5 % у пациентов с позитивным IHC - p53 и 3,6 % у пациентов с негативным IHC - p53(p=3D0,0038). У пациентов с позитивным IHC - p53 наблюдался низший показатель прогресса к ГМЛ среди пациентов, которые достигали ответа отсутствию потребности в трансфузиях(11,1 %) сравнительно с теми, кто не достигал ответа(34,8 %).

Печеночные расстройства

Были зарегистрированы постмаркетинговые побочные реакции(частота неизвестна) : острая печеночная недостаточность и холестаз(оба потенциально летальные), токсичный гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.

Рабдоміоліз

В редких случаях наблюдался рабдомиолиз, в некоторых из них, когда леналидомид употреблялся из статинами.

Нарушение функции щитовидной железы

Были зарегистрированные случаи гипотиреоза и гипертиреоза.

Реакция транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли(РТПП) и СЛП

В исследовании MCL - 002 приблизительно в 10 % пациентов, которых лечили леналидомидом, обнаруживали РТПП, сравнительно с 0 % в контрольной группе. Большинство явлений случилось в цикле 1, все были оценены как связаны с лечением, большинство сообщений касалось степени 1 или 2. Пациенты с высоким МПІ(международным прогностическим индексом) в диагнозе или большой опухолевой массой(по крайней мере одна опухоль, что ≥ 7 см в самом длинном диаметре) в начале лечения могут иметь риск РТПП. В исследовании MCL - 002 о СЛП сообщали у одного пациента в каждой из двух групп лечения. В дополнительном исследовании MCL - 001 приблизительно в 10 % субъектов возникал РТПП; все сообщения касались степени 1 или 2 за тяжестью и все были оценены как связаны с лечением. Большинство явлений случилось в цикле 1. Не было сообщений о СЛП в исследовании MCL - 001.

Нарушение со стороны пищеварительной системы

Во время лечения из леналидомидом были зарегистрированные перфорации желудочно-кишечного тракта. Перфорации желудочно-кишечного тракта могут привести к септическим осложнениям и могут быть связаны с летальным результатом.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 ºС в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 7 капсулы в блистере, по 3 блистеры в картонной коробке (для дозирования 2,5 мг

5 мг и 7,5 мг) или по 3 капсулы в блистере, по 7 блистеры в картонной коробке (для дозирования

10 мг, 15 мг, 20 мг и 25 мг).

Категория отпуска. за рецептом.

Производитель.

Сінтон Хіспанія, С.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Пол. Лесс Салінес, ул. К/Кастелло, 1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания.