Доксорубицин-Виста

Инструкция по применению

ДОКСОРУБІЦИН-ВІСТА

(DOXORUBICINE-VISTA)

Состав

действующее вещество: doxorubicin;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 2 мг доксорубицину гидрохлорида;

вспомогательные вещества: натрию хлорид, раствор кислоты хлористоводородной 0,1 М, вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета.

Фармакотерапевтична группа.

Противоопухолевые средства. Антрацикліни и родственные соединения.

Код АТХ L01D B01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Доксорубицин − антрациклиновий антибиотик. Точный механизм действия окончательно не выяснен. Допускается, что доксорубицин обнаруживает свой противоопухолевый эффект через цитотоксические механизмы действия, особенно путем интеркаляции ДНК, притеснения фермента топоизомерази II, а также образования активных форм кислорода(АФК). Все они имеют вредное влияние на синтез ДНК : интеркаляция молекулы доксорубицину приводит к притеснению РНК и ДНК-полімерази путем нарушения распознавания основ и специфичности последовательностей. Притеснение топоизомерази II вызывает одно- и дволанцюгови разрывы спирали ДНК. Расщепление ДНК также возникает в результате химической реакции с высокоактивными формами кислорода, такими как гидроксильный радикал ОН*, последствиями чего есть мутагенез и хромосомные аберрации.

Специфика токсичности доксорубицину, очевидно, связанная в первую очередь с пролиферативной активностью здоровой ткани. Таким образом, костный мозг, желудочно-кишечный тракт и половые железы являются основными поврежденными нормальными тканями.

Одной из главных причин неэффективности лечения доксорубицином и другими антрациклинами есть развитие резистентности. Для преодоления клеточной резистентности к доксорубицину следует применять антагонисты кальция, например верапамил, поскольку первичной мишенью является клеточная мембрана. Верапамил блокирует медленные кальциевые каналы и может усиливать клеточное увлечение доксорубицину. Следует отметить, что при комбинированном применении доксорубицину и верапамилу наблюдаются тяжелые токсичные эффекты.

Фармакокинетика.

Распределение

После внутривенного введения доксорубицин быстро выводится из крови и широко распространяется по тканям, включая легкие, печенку, сердце, селезенку, лимфатические узлы, костный мозг и почки. Объем распределения представляет около 25 л/кг. Степень связывания с белками представляет 60-70%.

Доксорубицин не проникает сквозь гематоэнцефалический барьер, хотя при наличии метастазов головного мозга или лейкозной церебральной дисеминации в ликворе могут достигаться высшие уровни препарата. Доксорубицин быстро распространяется в асцит, где он достигает высших концентраций, чем в плазме. Доксорубицин выделяется в грудное молоко.

Выведение

Выведение доксорубицину из крови является трехфазным с периодами полувыведения в 12 минуты(распределение), 3,3 часы и 30 часы. Доксорубицин поддается быстрому метаболизму в печенке. Основным метаболитом есть фармакологически активный доксорубицинол. Другими метаболитами есть деоксирубицин агликон, глюкуронидний и сульфатный конъюгат. Близко 40-50% дозы выделяется с желчью в течение 7 дней, из которых около половины выводится из организма в виде неизмененного лекарственного средства, а остальные в виде метаболитив. Только 5-15% введенной дозы выводятся с мочой.

Особенные группы пациентов

Поскольку выведение доксорубицину осуществляется в основном через печенку, дисфункция печенки приводит к замедленной экскреции, а следовательно, увеличение содержания и накопление в плазме крови и тканях.

Хотя почечная экскреция является второстепенным путем выведения для доксорубицину, тяжелая почечная недостаточность может влиять на полное выведение.

В исследовании среди пациентов с чрезмерным весом(>130% от идеальной массы тела) клиренс доксорубицину был сокращен, а период полураспада увеличивался в сравнении с контрольной группой пациентов с нормальной массой тела.

Клинические характеристики

Показание

Лечение широкого спектра неопластических заболеваний, в том числе острой лейкемии, лимфомы, злокачественных новообразований у детей и солидных опухолей у взрослых, в частности карциномы молочной железы и легких.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или другим составляющим лекарственного средства, других антрациклинив или антрацендионив. Беременность, период кормления груддю.

При внутривенном введении:

персистувальна миелосупресия(в том числе у пациентов с высоким риском кровотечений); тяжелые нарушения функции печенки; тяжелые нарушения функции миокарда; нестабильная стенокардия; недавно перенесенный инфаркт миокарда; тяжелая аритмия; сердечная недостаточность 4-й степени; острая зажигательная кардиомиопатия; острый инфаркт миокарда; острая инфекция; стоматит; наличие язв ротовой полости; продромальными симптомами может быть ощущение печиння, удлинения лечения при наличии этого симптома не рекомендовано; острое развитие сердечной недостаточности; предыдущее лечение максимальными кумулятивными дозами доксорубицину, даунорубицину, епирубицину, идарубицину та/або другими антрациклинами и антрацендионами.

При внутрипузырном введении:

инфекции сечевидильного тракта; воспаление мочевого пузыря; гематурия.

Не применять интравезикально для лечения рака мочевого пузыря больным со стенозом уретра, в которой не возможная катетеризация; больным с инвазивными опухолями, которые проникли сквозь стенки мочевого пузыря.

Особенные меры безопасности

Доксорубицин является сильнодействующим цитотоксическим лекарственным средством, которое могут назначать, готовить и вводить только специалисты, которые прошли подготовку относительно безопасного использования лекарственного средства. При применении доксорубицину следует придерживаться таких инструкций.

Приготовление:

1. Цитостатики готовятся для применения только персоналом, который прошел учебу относительно безопасного обращения с такими лекарственными средствами. Перед началом работы ознакомьтесь с соответствующими действующими наставлениями.
2. Беременных женщин не следует допускать к работе с этим лекарственным средством.
3. Персонал, который работает с доксорубицином, должен использовать защитную одежду: очки, халат, одноразовые перчатки и маски.
4. Все материалы, которые используются для растворения, введения или уборки, включая перчатки, следует собрать в пакеты, предназначенные для высокотоксичных отходов, с целью дальнейшей высокотемпературной утилизации(700 ○С).
5. Всегда мойте руки после снятия перчаток.

Загрязнение:

1. В случае контакта препарата с кожей загрязненный участок следует тщательным образом промыть с мылом водой или раствором натрия бикарбоната. Однако при этом не следует использовать щетку. Мягкий крем можно использовать для лечения транзиторного зуда кожи.
2. В случае контакта лекарственного средства с глазами промойте глаз(глаза), придерживая веки, большим количеством воды по меньшей мере в течение 15 минут или обычным раствором натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл(0,9 %). Потом обратитесь к врачу.
3. Раствор, который вытек или был разлит, следует развести раствором натрия хлорида из 1 % активного хлора или фосфатным буфером(pH>8) к обесцвечению раствора. Используйте ткань/губку, которая хранится в указанном месте. Промойте два раза водой. Положите все ткани в пластиковый пакет и герметически закройте для сжигания.

Утилизация:

Препарат предназначен только для одноразового использования. Любой неиспользованный продукт или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями. Придерживайтесь инструкции для работы с цитостатическими лекарственными средствами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Доксорубицин преимущественно следует применять в комбинации с другими цитотоксическими препаратами. Может происходить адитивний эффект токсичности, особенно относительно влияния на костный мозг/гематологию и желудочно-кишечный тракт. При применении доксорубицину в комбинированной химиотерапии с другими потенциально кардиотоксичними соединениями или в комбинации с другими препаратами, которые влияют на сердце(например, блокаторами кальциевых каналов и верапамилом), в период лечения необходимо контролировать функцию сердца. Максимальная концентрация доксорубицину в плазме крови, терминальный период полувыведения и объем распределения могут увеличиваться при одновременном применении верапамилу. Изменения функций печенки в результате сопутствующего лечения могут изменять метаболизм и фармакокинетику доксорубицину, терапевтическую эффективность та/або токсичность. При применении доксорубицину потом или в сочетании с другими кардиотоксичними или противоопухолевыми(особенно миелотоксичними) препаратами необходимая осторожность. Одновременное применение других противоопухолевых препаратов, таких как антрациклини(даунорубицин, епирубицин, идарубицин), цисплатин, циклофосфамид, циклоспорин, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, 5-фторурацил, митомицин С и таксани усиливает риск вызванной доксорубицином застойной сердечной недостаточности.

Клозапин увеличивает риск и серьезность гематологической токсичности доксорубицину.

Доксорубицин может вызывать обострение геморрагического цистита, который развился в результате предыдущей терапии циклофосфамидом.

Поскольку доксорубицин быстро метаболизуеться и выводится преимущественно с желчью, при одновременном применении гепатотоксических химиотерапевтических средств(например 6-меркаптопурину, метотрексату, стрептозоцину) токсичность доксорубицину может увеличиваться в результате снижения печеночного клиренса препарата. Дозирование доксорубицину следует корректировать, если сопутствующая терапия гепатотоксическими лекарственными средствами является обязательной.

При комбинированной терапии циклоспорином в высоких дозах и доксорубицином концентрации обоих соединений в сыворотке крови повышаются. Комбинированная терапия циклоспорином и доксорубицином может привести к взаимному снижению метаболизма и клиренса обоих веществ с последовательным увеличением их содержимого в крови. Это может повлечь более выраженное подавление функции костного мозга и чрезмерную иммуносупрессию.

Применения вместе с препаратами, которые влияют на миелоидну функцию(в т .ч. антиретро-вірусні препараты, амиодарон, фенитоин, цитостатики, сульфониламиди, хлорамфеникол), может повлечь нарушение функции кроветворения.

При комбинированной терапии доксорубицином и цитостатиками(в т. ч. цитарабином, цисплатином) усиливаются токсичные эффекты на организм пациента.

Следует избегать комбинаций доксорубицину из амфотерицином В через возникновение ярко выраженной нефротоксичности.

При применении доксорубицину вместе с ритонавиром сообщалось о повышении уровня доксорубицину в сыворотке крови.

Применение барбитуратов может привести к ускоренному выведению доксорубицину из плазмы крови.

Абсорбция противоэпилептических средств(например карбамазепину, фенитоину, вальпроату) снижается после одновременного применения доксорубицину.

Применения лекарственных средств, которые задерживают выведение мочевой кислоты(например, сульфаниламидов и некоторых диуретиков) может привести к гиперурикемии.

Доксорубицин может снизить биодоступность при пероральном приеме дигоксина. Поэтому следует регулярно контролировать уровень дигоксина в плазме крови во время терапии доксорубицином.

Во время лечения с применением доксорубицину гидрохлорида пациентам не следует проводить вакцинацию. Риск увеличивается у пациентов с иммунитетом, ослабленным через основное заболевание. Во время лечения доксорубицином пациенты должны также избегать контакта с лицами, которым недавно была проведена прививка против полиомиелита.

Доксорубицин связывается с гепарином и 5-фторурацилом, что приводит к выпадению осадка и потере эффективности обоих препаратов.

Ингибиторы ферментов системы цитохрома Р450(например, циметидин и ранитидин) могут замедлять метаболизм доксорубицину, что приводит к усилению токсичных эффектов. Индукторы ферментов системы цитохрома Р450(например фенобарбитал и рифампицин) могут стимулировать метаболизм доксорубицину и снижать эффективность терапии.

Доксорубицин потенцирует действие облучения и может даже через некоторое время после окончания курса лучевой терапии вызывать тяжелые симптомы в облученном участке. Лучевая терапия усиливает кардиотоксичность и гепатотоксичность.

При комбинированной терапии доцетакселом и доксорубицином высшая вероятность развития нейтропении.

При комбинированной терапии доксорубицином и циклофосфамидом, паклитакселом, доцетакселом, ритуксимабом, трастузумабом или зосуквидаром токсичные эффекты могут усиливаться. Пациенты, которые применяют антрациклини(например доксорубицин) после прекращения лечения другими кардиотоксичними препаратами, особенно с длинным периодом полувыведения, такими как трастузумабом, также имеют повышенный риск развития кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумабу представляет приблизительно 28-38 дни, и препарат может продолжать циркулировать в крови до 27 недель. Поэтому следует избегать лечения антрациклинами в течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если антрациклини назначать ранее этого срока, следует тщательным образом контролировать функцию сердца.

Если к началу введения доксорубицину применяли паклитаксел, это может привести к увеличению концентрации доксорубицину та/або его метаболитив. Некоторые данные указывают на меньший рост концентраций, если доксорубицин применять перед паклитакселом. Сопутствующее введение паклитакселу вызывает снижение клиренса доксорубицину и повышение частоты случаев нейтропении и стоматита.

Усиления нейтропении и тромбоцитопении были зарегистрированы после одновременного применения прогестерона.

Повышение(21-47 %) или отсутствие изменения показателя AUC доксорубицину наблюдались при совместимом приложении из сорафенибом в дозе 400 мг 2 разы на сутки. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Особенности применения

Лечение доксорубицином должно осуществляться под контролем опытного врача-онколога. Рекомендуется, чтобы по крайней мере первая фаза терапии доксорубицином проходила в условиях стационара, поскольку в это время пациенты нуждаются тщательного надзора и регулярного контроля главных лабораторных показателей. Дозы доксорубицину следует определять с учетом вида опухоли, функции сердца и печенки, а также сопутствующей химиотерапии. К началу лечения доксорубицином необходимо провести исследование функции сердца и печенки, а также анализ крови с определением главных гематологических показателей.

Особенную осторожность следует проявлять относительно больных, которым назначена в прошлом, нынешнем или будущем лучевая терапия. При применении доксорубицину возможна тяжелая местная реакция в участках облучения. Сообщалось о связанной с этим тяжелую, иногда летальную гепатотоксичность.

Предыдущее облучение средостения повышает кардиотоксичность доксорубицину. В этом случае не следует превышать максимальную кумулятивную общую дозу 400 мг/м2 площади поверхности тела.

К или во время терапии доксорубицином следует провести такие исследования(частота их проведения зависит от общего положения пациента, назначенной дозы и сопутствующей терапии) : флюорография грудной клетки; ЭКГ; мониторинг фракции выбросов левого желудочка(ФВЛШ), например с помощью эхокардиографии или радионуклидной ангиографии; ежедневный обзор полости рта и глотки для выявления язв слизистых оболочек; анализы крови (для определения гематокрита, тромбоцитов, гематологических показателей, АЛТ, АСТ, ЛДГ, билирубина, мочевой кислоты. Если имеющийся гепатит B или гепатит C в анамнезе (при необходимости, провести тест на антитела), необходимо делать печеночные пробы под время и после лечения, поскольку возможна реактивация болезни.

Тяжелые инфекции та/або кровотечения необходимо быстро и эффективно лечить. Имеющиеся инфекции следует лечить к началу терапии.

Состояние пациента должно возобновиться после острого токсичного влияния предыдущего лечения цитотоксическими средствами(например, при стоматите, нейтропении, тромбоцитопении и генерализуемой инфекции) перед началом лечения доксорубицином.

У пациентов с ожирением(то есть >130 % идеальной массы тела) системный клиренс доксорубицину снижен.

При терапии доксорубицином тошнота, блюет и воспаление слизистых оболочек часто бывают тяжелыми и требуют соответствующего лечения.

Доксорубицин не следует вводить интратекально или внутримышечно, подкожно или в форме долговременной инфузии(поскольку есть сообщение о том, что доксорубицин в комбинации с гепарином и 5-фторурацилом образует осадок); также его нельзя смешивать с любыми другими лекарственными средствами.

При наличии у пациента нарушений функции почек коррекция доз обычно не нужна.

Пациенты репродуктивного возраста(и женщины, и мужчины) должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами под время и по меньшей мере в течение 3 месяцев после окончания лечения доксорубицином.

Екстравазація

Екстравазація доксорубицину вызывает тяжелый и прогрессирующий некроз тканей. Симптомами екстравазации являются боль та/або печиння в месте внутривенного введения препарата. В случае подозреваемой екстравазации следует немедленно прекратить введение доксорубицину и продолжить его в другую вену. К пораженному месту необходимо приложить пакет с льдом. Сообщалось об употреблении в таких случаях с разным успехом таких мероприятий, как: промывание солевым раствором, локальное введение кортикостероидных средств или раствора бикарбоната натрия(8,4 %), а также применение диметилсульфоксида. Благоприятное влияние обеспечивается местным нанесением 1 % мази гидрокортизона. В случае екстравазации следует проконсультироваться со специалистом по пластической хирургии относительно необходимости широкого рассечения пораженного участка.

Кардиотоксичность

Лечение антрациклинами ассоциирует с риском кардиотоксичности, которая может манифестировать в виде ранних(острых) и поздних(отсроченных) проявлений.

Проявления ранней(острой) кардиотоксичности. Ранние проявления кардиотоксичного влияния доксорубицину преимущественно являют собой синусовую тахикардию та/або неспецифические изменения сегмента ST - T на электрокардиограмме. Также сообщалось о тахиаритмии, включая желудочковые экстрасистолы, желудочковую тахикардию и брадикардию, а также предсердно-желудочковую блокаду и блокаду ножек пучка Гіса. Как правило, эти проявления не сопровождаются возникновением отсроченной кардиотоксичности и в целом не требуют прекращения лечения доксорубицином.

Поздние(отсроченные) проявления кардиотоксичности. Отсроченная кардиотоксичность, как правило, возникает в поздний период применения препарата или через 2-3 месяцы по завершению лечения. Однако сообщалось о развитии более поздних проявлений через несколько месяцев или лет по завершению лечения. Отдаленная кардиомиопатия проявляется уменьшением фракции выбросов левого желудочка(ФВЛШ) та/або симптомами застойной сердечной недостаточности, такими как диспноэ, отек легких, периферический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плевральное потовыделение и ритм галопа. Отмечены также подострые проявления, такие как перикардит/миокардит. Самой тяжелой и опасной для жизни формой антрациклининдукованой кардиомиопатии является застойная сердечная недостаточность, которая является кумулятивным дозообмежувальним проявлением токсичности препарата.

Риск развития сердечной недостаточности у онкологических пациентов, которые лечились доксорубицином, хранится на протяжении всей жизни. Сердечная недостаточность, вызванная доксорубицином, может быть резистентной к традиционному лечению.

Поскольку установлено, что с увеличением кумулятивной дозы антрациклинив растет риск развития кардиомиопатии, кумулятивная доза доксорубицину не должна превышать 450- 550 мг/м2 поверхности тела. При высших дозах риск развития сердечной недостаточности значительно растет. Кроме того, перед началом каждого курса терапии у таких пациентов необходимо измерять фракцию выбросов левого желудочка.

При наличии у пациента кардиологических заболеваний после лучевой терапии области сердца или средостения, а также лечения другими кардиотоксичними неантрациклиновими противоопухолевыми препаратами кумулятивная доза не должна превышать 400 мг/м2 поверхности тела, и необходимый тщательный мониторинг функции сердца.

Пациентам группы повышенного риска развития кардиологической патологии доксорубицин рекомендуется вводить путем 24-часовых непрерывных внутривенных инфузий, а не инъекций. При таком способе введения кардиотоксични эффекты наблюдаются реже, а эффективность лечения не уменьшается.

Риск развития кардиотоксичних поражений более высок у пациентов, которые получали лучевую терапию на участок средостения или перикарда, лечились раньше антрациклинами та/або антрацендионами, больных с кардиологическими заболеваниями в анамнезе, пациентов пожилого возраста(от 70 лет) и детей(до 15 лет).

Кардіотоксичні эффекты могут проявляться при дозах ниже рекомендованной максимальной кумулятивной дозы. Необоротная застойная сердечная недостаточность может развиться даже при общей дозе 240 мг/м2 поверхности тела. Поэтому при определении допустимой кумулятивной дозы для каждого пациента следует учитывать предыдущую или сопутствующую терапию другими потенциально кардиотоксичними препаратами, в частности циклофосфамидом(внутривенно), митомицином С или дакарбазином, другими антрациклинами(например, даунорубицином), а также лучевую терапию на участок средостения или перикарда.

Сообщалось о развитии острых тяжелых аритмий под время или через несколько часов после введения доксорубицину.

При лечении доксорубицином могут наблюдаться такие изменения ЭКГ, как уменьшение амплитуды комплексу и пролонгация систолического интервала, а также снижение фракции выбросов левого желудочка.

Пациенты, которые получают антрациклини после прекращения лечения другими кардиотоксичними препаратами, особенно с длинным периодом полувыведения, такими как трастузумаб, также имеют повышенный риск развития кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумабу представляет приблизительно 28,5 дня, и препарат может продолжать циркулировать в крови до 24 недель. Поэтому следует по возможности избегать лечения антрациклинами в течение 24 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если антрациклини назначают ранее этого срока, следует тщательным образом контролировать функцию сердца.

Особенная осторожность необходима при лечении доксорубицином больных с кардиологическими заболеваниями в анамнезе(такими как недавний инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, перикардит, аритмии), а также пациентов, которые получали другие кардиотоксични препараты, например циклофосфамид.

У детей и подростков высший риск возникновения проявлений отдаленной кардиотоксичности в результате применения доксорубицину. Вероятность кардиотоксичности у женщин больше, чем у мужчин. Для контроля такого влияния препарата рекомендованные дальнейшие кардиологические обследования.

Существует вероятность того, что токсичное влияние доксорубицину и других антрациклинив или антраценедионив может быть адитивним.

Контроль функции сердца

Функцию сердца необходимо оценивать к началу лечения доксорубицином, регулярно контролировать в процессе лечения, а также проверять после окончания терапии доксорубицином. Рекомендуется проводить Экг-исследование к и потом каждого введения препарата. Такие изменения ЭКГ, как депрессия или инверсия зубца Т, депрессия сегмента SТ или аритмии, являются обычными признаками острого, но транзиторного(оборотной) токсичного действия доксорубицину и не являются основаниями для приостановки терапии препаратом. Однако стойкое снижение амплитуды комплекса QRS и удлинения систолического интервала считаются признаками развития кардиотоксичних поражений, вызванных антрациклинами. При снижении на 30 % амплитуды комплекса QRS или уменьшении на 5 % фракции укорачивания лечения доксорубицином рекомендуется прекратить.

Оптимальным методом прогнозирования развития кардиомиопатии является оценка снижения фракции выбросов левого желудочка(ФВЛШ), которая определяется с помощью ультразвукового или сцинтиграфического исследования сердца. ФВЛШ необходимо определять к началу лечения доксорубицином и проверять каждый раз после увеличения кумулятивной дозы на 100 мг/м2 поверхности тела. Исследование также следует проводить при появлении любых клинических признаков развития сердечной недостаточности. Как правило, снижение абсолютного показателя ФВЛШ до уровня ниже 50 % или больше чем на 10 % у пациентов с нормальными начальными показателями(ФВЛШ > 50 %) считается признаком развития нарушений функции сердца. В таких случаях необходимо тщательным образом взвесить потенциальный риск и пользу от продолжения терапии доксорубицином.

Мієлосупресія

Поскольку при терапии доксорубицином часто наблюдается подавление функции костного мозга, необходимый мониторинг гематологических показателей. При комбинированной химиотерапии миелосупресия может быть выраженнее в результате адитивной действия препаратов. Чаще развивается нейтропения, реже - тромбоцитопения и анемия. Минимальное количество форменных элементов крови наблюдается через 10-14 сутки после введения доксорубицину. Гематологические показатели обычно нормализуются через 21 сутки после введения препарата. Также могут возникать тромбоцитопения и анемия. Клиническими проявлениями тяжелой миелосупресии является лихорадка, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия. Возможное летальное последствие.

Терапию доксорубицином нельзя начинать или продолжать, если количество полинуклеарных гранулоцитов меньшее за 2000/мм3. При лечении острого лейкоза этот предел, в зависимости от обстоятельств, может быть ниже.

Вследствие тяжелой миелосупресии могут развиваться кровотечения или суперинфекция, которая свидетельствует о необходимости снижения доз или приостановки терапии доксорубицином.

Поскольку доксорубицин действует как иммуносупрессор, следует принимать меры для предотвращения развития вторичной инфекции.

Вторичный лейкоз. Вторичный лейкоз, с прелейкемичной фазой или без нее, отмечался у пациентов, которые лечились антрациклинами. Вторичный лейкоз чаще развивается в случае применения таких препаратов в комбинации из ДНК-пошкоджуючими антинеопластическими средствами, когда пациенты тяжело перенесли предыдущее лечение цитотоксическими препаратами или при повышении доз антрациклинив. При таких лейкозах латентный период может длиться от 1 до 3 лет.

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта

Доксорубицин имеет еметогенни свойства. Воспаление слизистой оболочки или стоматит обычно возникают вскоре после начала лечения и в тяжелых случаях могут прогрессировать к язве слизистых оболочек в течение нескольких дней. Большинство пациентов выздоравливают от этих побочных эффектов на протяжении третьей недели терапии.

Вторичные новообразования в ротовой полости

Были сообщения об очень жидких случаях рака ротовой полости у пациентов, которые проходили длительную(больше 1 года) терапию доксорубицином или получали совокупную дозу препарата, которая превышала 720 мг/м2. Случаи вторичного рака ротовой полости диагностировали как во время лечения доксорубицином, так и в течение 6 лет после последней дозы. Пациентов следует регулярно обследовать на наличие язвы ротовой полости или любого дискомфорта, который может свидетельствовать о вторичном раке ротовой полости.

Кожные реакции в месте введения

Флебосклероз может возникать при введении в малые вены или при повторном введении в одну и ту же вену. Строгое соблюдение установленного способа введения снижает риск флебита/тромбофлебита в месте введения.

Легочная токсичность

В случае комбинированной химиотерапии с другими цитостатиками(например, гемцитабином, блеомицином, таксанами или ритуксимабом), в том числе в сочетании с лучевой терапией на участок средостения, а также при лечении пациентов со склонностью к легочным заболеваниям необходимо учитывать возможность токсичного действия доксорубицину на легкие.

Гиперурикемия

Как и при лечении другими антинеопластическими препаратами, при терапии доксорубицином быстрый лизис опухоли может повлечь гиперурикемию с развитием острой подагры или уратной нефропатии.

Необходимо регулярно контролировать уровень мочевой кислоты в крови. Пациенты должны употреблять достаточное количество жидкости(минимум 3 л/м2 поверхности тела на сутки). При необходимости можно применять ингибиторы ксантиноксидази(аллопуринол).

Нарушение функции печенки

Поскольку доксорубицин екскретуеться преимущественно с желчью, при наличии нарушений функции печенки или печеночной недостаточности выведения доксорубицину может замедляться, а токсичные эффекты - усиливаться. Поэтому перед началом и в процессе терапии рекомендуется проводить функциональные печеночные тесты(определять уровни аланинаминотрансферази, аспартатаминотрансферази, щелочной фосфатазы и билирубина). Пациентам с тяжелой формой нарушения функции печенки не следует назначать доксорубицин.

Изменение расцветки мочи

Пациентов следует предупреждать, что доксорубицин может окрашивать мочу в красный цвет, особенно вскоре после введения. Это не должно вызывать у них тревогу.

Другое. Доксорубицин может потенцировать токсичность других противоопухолевых препаратов. Сообщалось о случаях обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидами, и усиление гепатотоксичности 6-меркаптопурину. Также отмечалось токсичное влияние лучевой терапии(на миокард, слизистые оболочки, кожу и печенку).

Как и в случае применения других цитотоксических средств, при применении доксорубицину иногда отмечались случаи тромбофлебита и тромбоэмболических явлений, в том числе эмболия легочных артерий(в некоторых случаях летальные).

Синдром лизиса опухолей. Доксорубицин может вызывать гиперурикемию как следствие экстенсивного катаболизма пуринов, который сопровождает быстрый лизис неопластических клеток(синдром лизиса опухоли), индуктируемый препаратом. Поэтому после начала лечения в крови следует определить уровень мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина. Гидратация, алкализация мочи и профилактика гиперурикемии аллопуринолом возводят к минимуму вероятность осложнений синдрома лизиса клеток.

Вакцинация. Применение живых или живых ослабленных вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом в результате химиотерапии, в том числе доксорубицину, может привести к серьезным или летальным инфекциям. Следует избегать прививки живой вакциной пациентов, которые применяют доксорубицин. Нейтрализованная или инактивированная вакцина может быть назначена, но ответ на такую вакцинацию может быть слабая.

Внутрипузырное введение доксорубицину может привести к возникновению симптомов химического цистита(таких как дизурия, полиурия, ноктурия, затрудненное мочеиспускание, гематурия, ощущение дискомфорта в участке мочевого пузыря, некроз стенки пузыря) и спазма мочевого пузыря. Особенное внимание следует уделить проблемам катетеризации(например, при обструкции уретры в виду объемных внутрипузырных опухолей).

Внутрипузырная терапия поверхностного рака мочевого пузыря и карциномы in situ

Оптимальная длительность лечения доныне не определена, она может быть в пределах от 6 до 12 месяцев. При внутрипузырном приложении(в отличие от внутривенного) нет ограничения максимальной кумулятивной дозы, поскольку в этом случае системная абсорбция доксорубицину очень незначительна.

Введение в мочевой пузырь не показано пациентам с инвазивными опухолями с проникновением в стенку мочевого пузыря, инфекционными заболеваниями мочевыводящих путей, зажигательными заболеваниями мочевого пузыря.

Доксорубицин нельзя применять интратекально, внутримышечно или подкожно. Доксорубицин не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Внутриартериальное применение доксорубицину(транскатетерна артериальная эмболизация) рекомендуется для локализованной или региональной терапии первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов в печенке. Внутриартериальное введение может повлечь(кроме проявлений системной токсичности, качественно подобных тем, которые наблюдаются при внутривенном введении доксорубицину) язвы желудка и двенадцатиперстной кишки(достоверно, в результате рефлюкса препарата в артерии желудка) и сужения желчных протоков в результате лекарственно индуктируемого склерозивного холангита. Этот путь введения может привести к распространенному некрозу тканей в зоне перфузии.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности. Доксорубицин проявлял генотоксични и мутагенные свойства в тестах in vitro и in vivo.

У женщин доксорубицин может вызывать бесплодие в течение времени применения препарата. Доксорубицин может вызывать аменорею. Овуляция и менструальный цикл возвращаются к норме по завершению терапии, хотя возможно преждевременное наступление менопаузы.

Доксорубицин проявляет мутагенные свойства и может вызывать повреждение хромосом в сперматозоидах человека. Олигоспермия или азооспермия могут быть постоянными; однако сообщалось, что количество сперматозоидов в некоторых случаях возвращались к норме. Это может происходить через несколько лет по завершению терапии. Мужчины в период лечения доксорубицином должны применять эффективные средства контрацепции.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Противопоказанное. Есть основания считать, что доксорубицин может вызывать серьезные изъяны развития плода, потому его не следует применять в период беременности. Исследования репродуктивной токсичности на животных показали, что доксорубицин является тератогенным и эмбриотоксическим.

Пациентки репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и по меньшей мере в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом.

Доксорубицин проникает в материнское молоко, потому препарат нельзя применять в период кормления груддю.

Доксорубицин может повлечь аменорею и бесплодие. Овуляция и менструальный цикл возвращаются к норме по завершению терапии, хотя возможно преждевременное наступление менопаузы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Через частое появление тошноты и блюет не рекомендуется руководить автомобилем или работать с другими механическими средствами.

Способ применения и дозы

Доксорубіцин-Віста следует вводить только под надзором квалифицированного врача с большим опытом цитотоксического лечения. Кроме того, необходимо осуществлять тщательный мониторинг состояния пациента во время лечения.

Через риск летальной кардиомиопатии перед каждым приложением необходимо взвешивать риски и пользу индивидуально для каждого пациента.

Доксорубіцин-Віста предназначается для внутривенного или внутрипузырного введения.

Внутривенное введение.

Доксорубіцин-Віста можно вводить внутривенно в виде болюса в течение нескольких минут, в виде короткой инфузии на протяжении часа или в виде непрерывной инфузии в течение до 24 часов. При монотерапии дозу можно разделить и вводить в течение 2-3 последовательных дней. Раствор вводят с помощью трубки в виде внутривенной инфузии со свободным потоком жидкости, используя раствор хлорида натрия 9 мг/мл(0,9 %) для инъекций или раствор декстрозы 50 мг/мл(5 %) для инъекций, в течение 2-15 минут. Этот метод минимизирует риск появления тромбофлебита или перивенозних кровоизлияний, которые могут привести к серьезным местным реакциям в виде воспаления подкожной клетчатки, образования пузырей и некроза тканей. Введение путем струйной инъекции не рекомендовано через риск екстравазации, что может происходить даже при наличии адекватного обратного тока крови при аспирации через иглу.

Доза доксорубицину зависит от режима применения, общего положения и предыдущего лечения пациента. Режим применения доксорубицину может варьировать в зависимости от показаний(солидные опухоли или острый лейкоз) и в зависимости от его использования в определенной схеме лечения(в виде монотерапии или в комбинации с другими цитотоксическими средствами или в составе многопрофильной процедуры, которая включает комбинацию химиотерапии, хирургической процедуры и лучевой терапии, а также гормональное лечение).

Монотерапия. Доза обычно рассчитывается на основе площади поверхности тела(мг/м2). Исходя из этого, рекомендуется доза 60-75 мг/м2 площади поверхности тела каждые три недели в случае применения доксорубицину в виде монотерапии.

Комбинированная терапия. При введении доксорубицину гидрохлорида в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными средствами, которые могут потенцировать токсичное влияние, такими как циклофосфамид внутривенно в высоких дозах или родственны антрациклинови соединения, такие как даунорубицин, идарубицин та/або епирубицин, дозу доксорубицину нужно уменьшить до 30-60 мг/м2 каждые 3-4 недели.

Для пациентов, которые не могут получать полную дозу(например, в случае иммуносупрессии, пациенты преклонных лет), альтернативная доза представляет 15-20 мг/м2 поверхности тела на неделю.

Для профилактики кардиомиопатии рекомендуется, чтобы совокупная общая доза доксорубицину в течение жизни(включая родственные лекарственные средства, такие как даунорубицин), не превышала 450-550 мг/м2 площади поверхности тела. Для пациентов с сопутствующей болезнью сердца, которые получают облучение средостения та/або сердца, предварительно лечились алкилувальними лекарственными средствами или получают сопутствующую терапию потенциально кардиотоксичними лекарственными средствами, а также для пациентов из группы повышенного риска(пациенты, которые болеют артериальной гипертензией уже больше чем 5 годы, имеют коронарные, клапанные или миокардиальные сердечные нарушения, пациенты возрастом свыше 70 лет) рекомендованная максимальная кумулятивная доза не должна превышать 400 мг/м2 площади поверхности тела, также нужен тщательный мониторинг функции сердца таких пациентов.

Нарушение функции печенки

При нарушении функции печенки дозу следует уменьшать, как показано в таблице 1:

Таблица 1

Доксорубицин не следует применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки(>85 мкмоль/л).

Нарушение функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью со скоростью клубочковой фильтрации(ШКФ) меньше 10 мл/хв следует назначать 75% рассчитанной дозы.

Пациенты с чрезмерным весом

Может нуждаться снижение начальной дозы или удлинение интервала между применением доз пациентам с чрезмерным весом.

Внутрипузырное введение.

Доксорубіцин-Віста может применяться для внутрипузырной инстилляции для лечения поверхностного рака мочевого пузыря или с целью профилактики рецидива рака после трансуретральной резекции(ТУР). Рекомендованная доза одной инстилляции для внутрипузырной терапии поверхностного рака мочевого пузыря составляет 30-50 мг препарата, растворенного в 25-50 мл физраствора. Оптимальная концентрация представляет приблизительно 1 мг/г. Раствор должен оставаться в пузыре в течение 1-2 часов. В течение этого периода пациенту следует изменять положение тела на 90 градусы каждые 15 минуты. Для избежания нежелательного разбавления мочой следует предупредить пациентов, чтобы они воздержались от потребления напитков в течение 12 часов до инстилляции(это должно снизить выделение моче приблизительно до 50 мл на час). Инстилляции могут проводиться с недельным или месячным интервалом, в зависимости от того, это терапевтическое или профилактическое лечение.

Деть.

В связи с существенным риском кардиотоксичности доксорубицину детям следует применять максимальные совокупные дозы, которые зависят от возраста. Для детей(в возрасте до 12 лет) максимальной совокупной дозой считается 300 мг/м2, в то время как для подростков(в возрасте от 12 лет) максимальная совокупная доза представляет 450 мг/м2. Для младенцев максимальные кумулятивные дозы еще не установлены, но предусматривается еще низшая переносимость.

Дозы для детей следует уменьшить, поскольку они имеют повышенный риск развития кардиотоксичности, особенно отсроченной токсичности. Предусматривается развитие миелотоксичности, по меньшей мере в течение 10-14 дней после начала лечения.

Передозировка

Острая передозировка доксорубицином может привести к миелосупресии(в частности, к лейкопении и тромбоцитопении), как правило, через 10-14 дни, желудочно-кишечных токсичных эффектов(в частности, воспаление слизистой оболочки) и острых сердечных изменений, которые могут наблюдаться в течение 24 часов. Лечение включает внутривенные антибиотики, переливания гранулоцитов и тромбоцитов, а также лечения желудочно-кишечных симптомов и дисфункций сердца. Следует рассмотреть возможность перемещения пациента в стерильную комнату и использование гемопоетичних факторов роста.

Одноразовые дозы 250 мг и 500 мг доксорубицину оказались летальными.

Хроническая передозировка суммарной дозой, которая превышает 550 мг/м2, увеличивает риск кардиомиопатии и может привести к сердечной недостаточности, лечение которой осуществляется традиционными средствами. Замедленная форма сердечной недостаточности может наблюдаться до шесть месяцев после передозировки.

Возможная терапия с применением процедуры гемодиализа, если нет интоксикации, вызванной доксорубицином, поскольку доксорубицин имеет очень большой объем распространения, и только 5 % дозы выводится почками.

Побочные реакции

Дозолімітуючими токсичными эффектами являются подавление функции костного мозга и кардиотоксичность. Доксорубицин может потенцировать побочные эффекты лучевой терапии и других химиотерапевтических препаратов(стрептозоцину, метотрексату, циклофосфамиду).

Со стороны сердечной системы

Кардиомиопатия, сердечная недостаточность; симптомы кардиотоксичности, в частности аритмия, могут появляться сразу же после введения препарата; изменения ЭКГ(в частности признаки блокады сердца, уплощения зубца Т и депрессия сегмента ST) могут наблюдаться до две недели после введения доксорубицину : синусная тахикардия; перикардит и миокардит, артериальная гипертензия, одышка, вазодилатация, тахиаритмия, брадикардия, атриовентрикулярная блокада, блокада ножек пучка Гіса, асимптоматичное уменьшение фракции выбросов левого желудочка и застойная сердечная недостаточность. Кардиотоксичность может проявляться в виде тахикардии, в том числе наджелудочковой тахикардии и изменений на ЭКГ. Пациентам с нарушениями функции сердца рекомендован регулярный контроль ЕГК и осторожное применение препарата. Тяжелая сердечная недостаточность может возникать внезапно, без предыдущих изменений ЕГК. Сообщалось о наджелудочковых и желудочковых экстрасистолах, транзиторной аритмии(особенно синусовая аритмия).

Риск развития кардиомиопатии растет с ростом совокупной дозы препарата. Не следует превышать совокупную дозу в 450-550 мг/м2 поверхности тела, хотя необоротная застойная сердечная недостаточность возможна и при получении препарата в дозе 240 мг/м2 поверхности тела.

Факторами риска следует считать возраст от 70 лет или до 15 лет. Также есть сообщение о том, что предыдущее или одновременное получение митомицину С, циклофосфамиду или дакарбазину содействует развитию кардиомиопатии, индуктируемой введением доксорубицину.

Явления кардиотоксичного влияния могут наблюдаться через несколько недель, месяцев, или даже лет по завершению терапии с применением доксорубицину. Риск развития сердечной недостаточности у пациентов с онкологическими заболеваниями при получении доксорубицину хранится в течение всей жизни.

Инфекции и инвазия

Инфекции, сепсис, септицемия, септический шок.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Мієлосупресія, лейкопения, нейтропения, анемия и тромбоцитопения. Через возможную депрессию костного мозга, который может проявиться приблизительно через 10 дни после введения препарата, следует регулярно контролировать гематологические показатели у пациентов с гематологическими и негематологическими заболеваниями. Клиническими проявлениями токсичного влияния доксорубицину на костный мозг/ гематологические параметры могут быть лихорадка, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или летальное следствие.

Со стороны иммунной системы. Анафилаксия.

Со стороны органов зрения. Конъюнктивит, усиленное слезовиделение, нечеткость зрения, кератит.

Со стороны системы дыхания, органов грудной клетки и средостения. В одиночных случаях возможны токсичное поражение легких(с такими проявлениями, как частое дыхание, удушье/плевральное потовыделение, облитерирующий бронхиолит с пневмонией, бронхоцентричний гранулематоз/притеснения дыхания, которое угрожает жизни; синдром, который напоминает постпульмонектомичний; интерстициальный пневмонит; лучевой пневмонит; эмболия легочной артерии); усиление кашля, фарингит, инфекции верхних отделов респираторной системы.

Со стороны пищеварительного тракта

Через 5-10 сутки после введения доксорубицину могут наблюдаться тошнота, блюет, воспаление слизистых оболочек(стоматит, эзофагит, проктит), гиперпигментация слизистой оболочки рта, диарея, боль в животе, колит, анорексия, запор, диспепсия, боль в рту, кандидоз слизистой оболочки рта, гастрит, дисфагия, сухость в рту, метеоризм, гингивит. Поражение желудочно-кишечного тракта может повлечь образование язв, эрозию слизистой оболочки желудка, кровотечения, некроз и перфорацию кишечнику.

Воспаление слизистых оболочек(мукозит) чаще всего начинается из ощущения печиння в ротовой полости и горле через 5-10 дни после введения препарата и может прогрессировать к образованию язв, ассоциируемых с риском вторичной инфекции. Мукозит может также поражать влагалище, прямую кишку и пищевод.

Со стороны почек и сечевидильной системы

При внутрипузырном применении доксорубицину возможны такие побочные эффекты, как гематурия, дизурия, раздражение мочевого пузыря и уретры, некроз стенки мочевого пузыря, боль при мочеиспускании, полиурия, полакиурия, странгурия, ноктурия. Обычно эти реакции умеренной тяжести и непродолжительные. При внутрипузырном приложении также иногда развивается геморрагический цистит, который может повлечь уменьшение вместимости мочевого пузыря. Доксорубицин может окрашивать мочу в красный цвет. Возможные инфекции сечевидильних путей, острая почечная недостаточность, дизурия и вагинит.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Оборотная аллопеция развивается в большинстве пациентов. Возможны гиперпигментация ногтевого ложа и кожных складок, аномальная пигментация, обесцвечение кожи, появление морщин, онихолиз, сухость кожи; ладонно-подошвенная еритродизестезия(ДПЕ), открытые повреждения кожи(негерпетические), грибковая инфекция, буллезная сыпь, дерматит, эритематозная сыпь, дефекты ногтей, лущения кожи, везикулобулезний сыпь, ексфолиативний дерматит, макулопапулезний сыпь, потливость, акнет, оперизувальний герпес, петехии. Доксорубицин вызывает сильное раздражение тканей, при екстравазации в месте введения возможны боль, раздражение, воспаление, тромбофлебит и даже серьезные язвы и некроз тканей.

Есть сообщение о реакциях гиперчувствительности, в частности кожные реакции(высыпание, эритема, зуд, крапивница, ангионевротический отек, лихорадка, анафилаксия), фотосенсибилизация. Доксорубицин потенцирует реакцию нормальных тканей на облучение. Отмечены гиперчувствительность облученной кожи, акральна эритема. В случае применения доксорубицину через некоторое время после окончания курса лучевой терапии также возможна поздняя реакция(возвращение симптомов радиационного поражения).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Генерализуемая миастения, артралгия.

Со стороны эндокринной системы

Иногда наблюдались нарушение роста и эндокринные нарушения у детей препубертатного возраста при интенсивной химиотерапии.

Со стороны метаболизма и питания. Анорексия, дегидратация, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия.

Доброкачественные и злокачественные новообразования(включая кисты и полипы)

У детей повышенный риск развития в будущем вторичных неопластических заболеваний, особенно острого миелоидного и лимфоидного лейкозив.

Редко сообщалось о вторичном остром миелоидний лейкозе(с предлейкозной фазой или без нее) у пациентов, которые лечились доксорубицином в сочетании с другими антинеопластическими препаратами, которые повреждают ДНК. Латентный период в таких случаях может быть коротким(1-3 годы).

Со стороны сосудистой системы. Флебит, тромбофлебит, тромбоэмболия, приливы крови, шок, кровотечение.

Со стороны гепатобилиарной системы. Незначительное транзиторное повышение уровней печеночных ферментов, повышения уровня общего билирубина. В случае сопутствующей лучевой терапии на участок печенки возможны тяжелые гепатотоксические эффекты, которые могут привести к циррозу печенки.

Со стороны репродуктивной системы. Аменорея, олигоспермия или азоспермия.

Со стороны нервной системы. Парестезия, сонливость, периферическая нейропатия, головная боль, головокружение, бессонница, тревожность, депрессия, невралгия, летаргия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушение вкуса.

Эффекты общего характера и местные реакции. В одиночных случаях отмечаются астения, лихорадка, ощущение усталости, недомогания, слабость, в случае слишком быстрого введения препарата возможное покраснение лица. Риск тромбофлебита в месте инъекции можно уменьшить, придерживаясь процедуры введения, описанной выше. Возможный флебосклероз. Ощущение поколювання или жгучей в месте введения свидетельствует о небольшой екстравазацию, в этом случае инфузию следует прекратить и попробовать ввести препарат в другую вену.

Другие эффекты

Боль в костях, мышечно-скелетная боль, фолликулит, боль в груди, судороги ног, отеки, отек ног, носовое кровотечение, боль в спине, недомогание, снижение массы тела, кахексия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, дегидратация.

Обследование. Отклонение показателей ЕГК от нормы.

Побочные проявления у больных, которые получают доксорубицин как адъювантную терапию рака молочной железы. По результатам рандомизированного открытого исследования применения доксорубицину и циклофосфамиду для лечения ранних метастазов рака молочной железы в аксилярные лимфоузлы, самым частым побочным проявлением(кроме характерных для доксорубицину) была потеря веса.

Срок пригодности

К открытию флакона - 2 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 ºC в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Доксорубицин не следует смешивать с гепарином, поскольку может образовываться осадок, его также не следует смешивать из 5-фторурацилом, поскольку может иметь место распад. Следует избегать длительного контакта с любым раствором щелочной рН, поскольку это приведет к гидролизу препарата.

При отсутствии исследований совместимости это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка

По 5 мл, 10 мл, 25 мл, 50 мл, 75 мл, 100 мл концентрата в стеклянных флаконах(тип I), закупоренных резиновыми пробками, которые обжаты алюминиевыми колпачками с дисками полипропилена. По 1 флакону концентрата в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производители.

1. Актавіс Италия С.п.А.

2. Сіндан Фарма С.Р.Л.

Местонахождение производителей и адреса мест осуществления их деятельности

1. Віа Пастер, 10, 20014 Нервіано, Милан, Италия.

2. Бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.