Пакливиста

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ПакліВіста

(PacliVista)

Состав

действующее вещество: paclitaxel;

1 мл концентрата содержит 6 мг паклитакселу;

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводна, макроголглицерол рицинолеат, этанол безводен.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, слегка вязкий раствор, от бесцветного к бледно-желтому цвету.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты естественного происхождения. Таксани. Паклітаксел. Код АТХ L01C D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Паклітаксел есть антимитогеном растительного происхождения, которое действует на микротрубочковий аппарат клетки. Он стимулирует складывание микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует микротрубочки в результате притеснения деполимеризации, которая вызывает притеснение нормального процесса динамической реорганизации сети микротрубочек, что важно для клеточных функций на этапе митозу и интерфазы клеточного цикла. Кроме того, паклитаксел индуктирует образование аномальных структур или "связок" микротрубочек на протяжении клеточного цикла, а также множественных "звезд" из микротрубочек во время митозу.

Фармакокинетика.

Концентрация паклитакселу в плазме крови после внутривенного введения уменьшается в соответствии с двухфазной кинетикой.

Фармакокинетика паклитакселу определялась после вливания препарата в дозах 135 и 175 мг/м² в течение 3 и 24 часов соответственно. Средний полупериод терминальной фазы представляет от 3 до 52,7 часа, а средние значения общего клиренса варьировали от 11,6 до 24 л/год/м²; общий клиренс имеет тенденцию к снижению при высших концентрациях паклитакселу в плазме крови. Средний объем распределения в равновесном состоянии варьировал от 198 до 688 л/м², что указывает на интенсивное внесосудистое распределение и/или связывание с тканями.

В течение 3-часовых вливаний фармакокинетика паклитакселу с повышением дозы становится нелинейной. При увеличении дозы препарата на 30 % (от 135 до 175 мг/м² поверхности тела) максимальная концентрация в плазме крови(Cmax) повышалась и площадь под кривой "концентрация -час(AUC) увеличивалась соответственно на 75 % и 81 %.

Колебания уровня системной экспозиции паклитакселу для каждого больного были минимальны. При многочисленных курсах лечения кумуляции паклитакселу не наблюдается.

Исследование in vitro показывают, что 89-98 % препарату находятся в связанном состоянии. Присутствие циметидину, ранитидину, дексаметазону или дифенгидрамину не влияет на связывание паклитакселу с белками.

Метаболизм паклитакселу у человека окончательно не исследован. Среднее общее выделение неизмененного препарата с мочой изменяется с 1,3 % до 12,6 % от введенной дозы, которая указывает на интенсивный непочечный клиренс. Основными продуктами метаболизма гидроксилировал метаболити. Основным механизмом метаболизма паклитакселу является метаболизм в печенке и выделение с желчью. Влияние нарушений функции почек или печенки на метаболизм паклитакселу в организме после 3-часового вливания не исследовалось.

Клинические характеристики

Показание

· Рак яичников :

- препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации из цисплатином при распространенной форме рака яичников или при остаточных опухолях после лапаротомии размером больше 1 см;

- препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.

· Рак молочной железы :

- адъювантное лечение пациентов с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами;

- первичная химиотерапия мисцевопоширеного или метастатического рака молочной железы в комбинации из антрациклинами или из трастузумабом в случае выявленной имуногистохимичним методом сверхэкспрессии онкопротеину HER - 2(3+) или же при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;

- монотерапия метастатического рака молочной железы после неэффективной стандартной терапии.

· Распространенный немелкоклеточный рак легких(комбинированная химиотерапия из цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения та/або лучевой терапии).

· Саркома Капоші у больных СПИДОМ (в случае неэффективности

предыдущей терапии липосомальными антрациклинами).

Противопоказание

- Гиперчувствительность к паклитакселу или к любому другому компоненту лекарственного препарата(особенно к маслу рицины полиетоксилеваной).

- Нейтропения(начальное количество нейтрофилов < 1,5 ´ 109/л, в случае саркомы Капоші у больных СПИДОМ количество нейтрофилов < 1´109/л), тромбоцитопения(начальное количество нейтрофилов < 100х109/л).

- Тяжелые нарушения функции печенки.

- Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоші.

Особенные меры безопасности

Инструкции медицинскому персоналу.

При работе из ПакліВіста, как и с другими цитостатическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов для инфузий должен заниматься подготовленный персонал в специально отведенной зоне с сдержкой всех правил асептики. Необходимо пользоваться защитными перчатками. Следует избегать попадания растворов паклитакселу на кожу и слизистые оболочки. Если это все же случилось, пораженные участки кожи следует промыть водой с мылом. В этих местах возможное поколювання, жар и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистые оболочки их необходимо тщательным образом промыть водой. При вдыхании растворов паклитакселу возможны одышка, боль в груди, печиння в горле и тошнота.

Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, которые были в контакте из паклитакселом, необходимо уничтожать согласно установленной процедуре утилизации отходов, которые содержат цитотоксические вещества.

Приготовление инфузионных растворов для внутривенного введения.

Перед применением концентрат для приготовления раствора для инфузий ПакліВіста необходимо развести, сдерживаясь правил асептики, 0,9 % раствором хлорида натрия, 5 % раствором глюкозы, 5 % раствором глюкозы в 0,9 % растворе хлорида натрия или 5 % раствором глюкозы в растворе Рінгера к конечной концентрации 0,3-1,2 мг/мл.

Приготовлены растворы для инфузий могут быть мутными, что предопределенно составом основы-носителя. Фильтрация не позволяет ликвидировать мутность. Раствор паклитакселу необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с размером пор < 0,22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Чтобы минимизировать вилужування диетилгексилфталату(ДЕГФ) из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида(ПВХ), разведенные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, которые не содержат ПВХ(бутылках из стекла, полипропилена, мешках из полипропилена, полиолефина), и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из ПВХ, это не вызывает значительного вилужування ДЕГФ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитакселу.

При комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином рака яичника паклитаксел рекомендуется вводить перед цисплатином. В таком случае профиль безопасности таков же, как и при монотерапии паклитакселом. Если же паклитаксел вводить потом цисплатину, наблюдается более тяжелая миелосупресия, а клиренс паклитакселу снижается приблизительно на 20 %. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, которые получают комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицину и его активных метаболитив может снижаться при сокращении интервала между введением паклитакселу и доксорубицину, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 часы потом доксорубицину.

Метаболизм паклитакселу частично катализируется изоферментами СYР2С8 и СYРЗА4 цитохрома Р450. Клинические исследования продемонстрировали, что главной метаболической трансформацией у людей является СYР2С8-опосередковане превращения паклитакселу в

6α-гидроксипаклитаксел. Клинически значимого взаимодействия с другими ферментами, кроме СYР2С8, не ожидается. Параллельный прием кетоконазолу, мощного ингибитора СYРЗА4, не замедляет выведения паклитакселу из организма, потому оба препарата можно применять одновременно, без коррекции доз. Информация о возможном взаимодействии паклитакселу с индукторами и ингибиторами СYРЗА4 ограничена, потому необходимая осторожность при одновременном применении ингибиторов(например, эритромицину, флуоксетину, гемфиброзилу) или индукторов(например, рифампицину, карбамазепину, фенитоину, фенобарбиталу, ефавирензу, невирапину) изоферментов СYР2С8 и СYРЗА4.

Исследование фармакокинетики паклитакселу у больных с саркомой Капоші, которые получали сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитакселу при одновременном применении нелфинавиру и ритонавиру, но не индинавиру. Информации относительно взаимодействия паклитакселу с другими ингибиторами протеазы недостаточно, потому паклитаксел необходимо с осторожностью применять пациентам, которые получают сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

Особенности применения

Лечение ПакліВіста необходимо осуществлять под надзором квалифицированного врача, который имеет опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможные реакции гиперчувствительности, в наличии должно быть соответствующее реанимационное оборудование.

Перед введением паклитакселу пациентам необходимо получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторів. При комбинированном приложении вместе с цисплатином ПакліВіста следует вводить к цисплатину.

Тяжелые реакции гиперчувствительности, которые характеризуются одышкой, артериальной гипотензией(что нуждаются соответствующих терапевтических мероприятий), ангионевротическим отеком и генерализуемой крапивницей, наблюдались менее чем в 1 % больных, которые применяли паклитаксел после адекватной премедикации. Вероятно, эти симптомы являются гистамин-опосередкованими реакциями. В случае появления тяжелых реакций гиперчувствительности вливания препарата паклитаксел необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем не следует повторно вводить препарат.

Подавление функции костного мозга(главным образом нейтропения) является токсичным эффектом, который ограничивает дозу препарата. Во время лечения препаратом необходимо определять содержимое форменных элементов крови не менее два раза на неделю. Больным не следует опять назначать препарат к возобновлению содержимого нейтрофилов до уровня ≥ 1,5*109/л, а тромбоцитов - ≥ 100*109/л.

Тяжелые нарушения проводимости сердца отмечались редко. При появлении тяжелых нарушений проводимости во время лечения отмеченным препаратом необходимо назначить соответствующее лечение, а в случае дальнейшего введения препарата следует проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Рекомендуется присматривать за жизненно важными функциями организма во время первого часа введения паклитакселу. Во время введения паклитакселу возможное развитие артериальной гипотензии, артериальной гипертензии и брадикардии.

Хотя периферическая нейропатия возникает часто, тяжелые симптомы отмечаются редко. В случаях тяжелой периферической нейропатии при дальнейших курсах лечения дозу паклитакселу рекомендуется снизить на 20 % (у больных саркомой Капоші - на 25 %).

Тяжелые нарушения функции печенки

Паклітаксел не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки, поскольку может повыситься риск токсичного влияния препарата, в частности миелосупресия ІІІ- ІV степени.

Поскольку паклитаксел содержит этанол, следует учитывать его возможное влияние на ЦНС, а также другие возможные эффекты.

Паклітаксел содержит масло рицину полиетоксилевану, которая может вызывать тяжелые аллергические реакции.

Псевдомембранозный колит

Редко при лечении паклитакселом сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не лечились антибиотиками.

Тяжелый мукозит

У пациентов с саркомой Капоші редко отмечался тяжелый мукозит. Если такие реакции появляются, дозу паклитакселу следует уменьшить на 25 %.

Интерстициальный пневмонит

Наблюдается у пациентов, которые параллельно проходят курс лучевой терапии.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Исследования на животных показали, что паклитаксел является эмбриотоксическим и фетотоксичним для животных, а также неблагоприятно влияет на их фертильность. Дополнительно, на основании литературных данных возможно утверждать, что паклитаксел является потенциально канцерогенным и генотоксичним препаратом при применении в терапевтических дозах, учитывая его фармакодинамику и механизм действия.

Информация о лечении паклитакселом беременных женщин отсутствует. Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел может вредно влиять на плод, потому его не следует назначать в период беременности. Женщинам следует пользоваться контрацептивными средствами, чтобы предотвратить беременности в период лечения паклитакселом, и немедленно информировать врача, если беременность все же наступила. Женщинам и мужчинам следует пользоваться контрацептивными средствами, чтобы предотвратить беременности в период лечения паклитакселом и принайми 6 месяцы после окончания лечения паклитакселом и немедленно информировать врача, если беременность все же наступила.

Во время лечения паклитакселом кормления груддю следует прекратить.

В случае необходимости провести криоконсервацию спермы к началу лечения паклитакселом через возможное развитие бесплодия у мужчин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В период лечения паклитакселом необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. Необходимо учитывать, что препарат содержит алкоголь, а некоторые побочные эффекты могут негативно влиять на способность руководить автотранспортом или работу с другими механизмами.

Способ применения и дозы

К началу лечения ПакліВіста всем пациентам необходимо получить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторів по такой схеме:

Таблица 1

Раствор паклитакселу необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем со встроенными мембранными фильтрами с размером пор ≤ 0,22 мкм.

Как препарат первой линии рака яичников.

В соответствии с длительностью инфузии рекомендуются две дозы ПакліВіста :

- паклитаксел в дозе 175 мг/м2 поверхности тела вводить путем внутривенного вливания длительностью 3 часы, потом вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2. Интервал между курсами лечения - 3 недели;

- паклитаксел в дозе 135 мг/м2 поверхности тела вводить в виде 24-часовой внутривенной инфузии, потом вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2. Интервал между курсами лечения - 3 недели.

Как препарат второй линии рака яичников.

ПакліВіста рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем

3-часовых внутривенных инфузий. Обычно следует назначать не больше 4-ые курсы с интервалами 3 недели.

Адъювантная химиотерапия рака молочной железы.

ПакліВіста следует назначать после терапии антрациклинами или циклофосфамидами. ПакліВіста рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий. Проводить 4 курсы с интервалами 3 недели.

Химиотерапия первой линии рака молочной железы.

При применении в комбинации из доксорубицином(50 мг/м2 поверхности тела) паклитаксел вводить через 24 часы потом доксорубицину.

Рекомендованная доза паклитакселу 175 мг/м2 поверхности тела, вводить путем 3-часовых внутривенных инфузий. Интервал между курсами лечения - 3 недели.

При комбинированном применении паклитаксел вводить по предыдущей схеме.

ПакліВіста можно вводить через день после введения первой дозы трастузумабу или сразу после введения следующих доз трастузумабу, если предыдущее введение переносилось хорошо.

Химиотерапия второй линии рака молочной железы.

ПакліВіста рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем

3-часовых внутривенных инфузий. Интервал между курсами лечения - 3 недели.

Химиотерапия распространенного немелкоклеточного рака легких.

Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. ПакліВіста вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий, потом применять цисплатин в дозе 80 мг/м2 поверхности тела. Интервал между курсами лечения - 3 недели.

Химиотерапия саркомы Капоші у больных СПИДОМ.

Рекомендованная доза препарата представляет 135 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий через каждые 3 недели или 100 мг/м2 поверхности тела путем

3-часовых внутривенных инфузий через каждые 2 недели.

Лечение пациентов с нарушениями функции печенки.

Недостаточно данных относительно коррекции дозирования для больных с нарушениями функции печенки легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки не следует назначать паклитаксел.

Следующие дозы паклитакселу необходимо корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью пациента. Повторные введения возможны лишь после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×109/л, а тромбоцитов - до уровня ≥ 100×109/л. Больным, в которых наблюдалась тяжелая нейтропения(количество нейтрофилов были ниже 0,5×109/л в течение 7 дней и больше) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы следует уменьшать на 20 % (для больных саркомой Капошіна 25 %).

Лечение пациентов с нарушениями функции почек.

Недостаточно данных относительно коррекции дозирования для больных с нарушениями функции почек. Приготовление раствора для внутривенных инфузий.

Перед применением концентрат для раствора для инфузий ПакліВіста необходимо развести, сдерживаясь правил асептики, 0,9 % раствором хлорида натрия, 5 % раствором глюкозы или 5 % раствором глюкозы в 0,9 % растворе хлорида натрия или 5% раствором глюкозы в растворе Рінгера к конечной концентрации паклитакселу 0,3-1,2 мг/мл.

Готовы к применению растворы для инфузий могут быть мутными, что предопределенно составом основы-носителя. Фильтрация не ликвидирует мутность. Раствор паклитакселу необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с размером пор ≤ 0,22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Чтобы минимизировать вилужування ДЕГФ из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного ПВХ, разведенные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, которые не содержат ПВХ(бутылках из стекла, полипропилена, мешках из полипропилена, полиолефина), и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из ПВХ, это не вызывает значительного вилужування ДЕГФ.

Готовы к применению растворы следует вводить немедленно после приготовления, растворы стабильны в течение 27 часов в случае хранения при комнатной температуре(приблизительно 25 °С). Их не следует охлаждать, поскольку при этом может образовываться осадок.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам в возрасте от 65 лет не рекомендуются никакие дополнительные снижения режима дозирования, кроме тех, которые являются характерными для всех пациентов. Из 229 пациентов, которые получали монотерапию паклитакселом при рака молочной железы, 13 % имели возраст минимум 65 годы, а 2 % − 75 годы и больше. У пациентов в возрасте от 65 лет не было более частых случаев токсичности. Однако дальнейший анализ в 981 пациента, которым вводили паклитаксел в качестве монотерапии при метастатическом раку молочной железы, 15 % из которых имели возраст до 65 лет, а 2 % были ≥75 годы, выявили высшую частоту носового кровотечения, диареи, дегидратации, недомогания и периферического отека, чем у пациентов возрастом ≥ 65 годы. Из 421 пациента с аденокарциномой поджелудочной железы, которым вводили паклитаксел и гемцитабин в рандомизированном исследовании, 41 % имели возраст от 65 лет, а 10 % − от 75 лет. У пациентов в возрасте от 75 лет, которым вводили паклитаксел и гемцитабин, наблюдали высшую частоту серьезных побочных реакций и побочных реакций, которые приводили к прекращению лечения. Пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы в возрасте от 75 лет необходимо тщательным образом обследовать перед принятием решение относительно назначения терапии. Среди 514 пациентов с немелкоклеточным раком, которым вводили паклитаксел в комбинации из карбоплатином, 31 % имели возраст от 65 лет, 3,5 % − от 75 лет. Случаи миелосупресии, периферической нейропатии и артралгии были чаще у пациентов в возрасте от 65 лет сравнительно с пациентами в возрасте до 65 лет. Существует ограниченный опыт применения паклитакселу/карбоплатину у пациентов в возрасте от 75 лет. Фармакокінетичне/фармакодинамичне моделирования с применением данных 125 пациенты с распространенными солидными опухолями выявило, что пациенты возрастом ≥65 годы могут быть чувствительнее к развитию нейтропении на протяжении первого цикла терапии.

Метастазы в ЦНС

Эффективность и безопасность от применения препарата для больных с метастазами в ЦНС не было установлено. Лечение метастазов в ЦНС, как правило, не очень хорошо контролируется системной химиотерапией.

Деть.

Безопасность и эффективность применения паклитакселу детям не установлены, потому паклитаксел не рекомендуется для применения этой категории пациентов.

Передозировка

Симптомы: основными ожидаемыми осложнениями передозировки являются подавление функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек.

Лечение: в случае передозировки следует немедленно прекратить применение препарата и провести симптоматическое лечение с контролем содержимого форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитакселу неизвестен.

Побочные реакции

Частота и интенсивность побочных эффектов у больных раком яичника, раком молочной железы и немелкоклеточным раком легких существенно не отличаются.

Побочные реакции при монотерапии паклитакселом.

Самым распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является подавление функции костного мозга : тромбоцитопения; анемия(частота эпизодов и тяжесть анемии зависят от начальных уровней гемоглобина).

Периферическая нейропатия может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после следующих введений паклитакселу. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабляется или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Имеющаяся нейропатия в результате предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможными летальными последствиями: артериальная гипотензия, которая требует терапевтического вмешательства; ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, которые требуют применение бронходилататорив, генерализуемая крапивница; незначительные реакции гиперчувствительности, главным образом приливы и высыпания, которые не требуют терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

Местные реакции - в местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная екстравазация может повлечь целлюлит. Возможные изменения пигментации кожи. Есть одиночные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущего введения паклитакселу после следующих введений препарата.

Наблюдались также реакции со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, кардиомиопатия, асимптоматичная вентрикулярная тахикардия, артериальная гипотензия, тромбоз, тромбофлебит.

Косвенное действие паклитакселу на желудочно-кишечный тракт было слабым или умеренным. Отмечались тошнота, блюет, диарея, мукозити, редко - непроходимость кишечнику, перфорация, ишемический колит, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, панкреатит.

Значительное повышение(в 5 разы и больше сравнительно с нормой) уровня аспартатаминотрансферази(ACT), щелочной фосфатазы и билирубина.

Также были сообщения о некрозе печенки и печеночной энцефалопатии у пациентов, которые лечились паклитакселом.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Ниже приведенный перечень побочных реакций, которые возникали у пациентов при монотерапии паклитакселом путем 3-часовых инфузий.

Инфекции и инвазия : инфекции(преимущественно мочевого тракта и верхних отделов дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в одиночных случаях - с летальным следствием; простуда; синусы;тяжелые инфекции; назофарингит; вирусные инфекции; катетер-асоцийована инфекция; грибковая инфекция; оперизувальний герпес; инфекции в месте инъекции; септический шок; пневмония; перитонит; сепсис.

Новообразования доброкачественны, злокачественны и неопределенны(включая кисты и полипы) : метастазы(могут проявляться симптомами боли), некроз опухоли.

Со стороны системы крови : миелосупресия, тяжелая нейтропения, анемия, тромбоцитопения, тяжелая лейкопения, кровотечения, лимфопения, нейтропеническая лихорадка, тяжелая анемия, фебрильна нейтропения, панцитопения, острый миелоидний лейкоз, миелодиспластичний синдром.

Со стороны иммунной системы: незначительные реакции гиперчувствительности(преимущественно приливы и высыпания), реакции гиперчувствительности замедленного типа; серьезные реакции гиперчувствительности, которые требуют принятия терапевтических мер(артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистрес, генерализуемая крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конечностях, профузне потовыделение, артериальная гипертензия); анафилактические реакции; анафилактический шок(включая реакции гиперчувствительности с летальным следствием).

Со стороны метаболизма: анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия, потеря/увеличения массы тела, гипофосфатемия, задержка жидкости, гипоальбуминемия, полидипсия, гипергликемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипонатриемия, синдром лизиса опухоли.

Со стороны психики: бессонница, депрессия, тревожность, обеспокоенность, спутывание сознания.

Со стороны нервной системы: нейротоксичные эффекты(преимущественно периферическая нейропатия), парестезия, сонливость, депрессия, тяжелая нейропатия(преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушение мышления, гипокинезия, нарушение поступи, гипестезия, искажение вкуса, сенсорные нарушения, сонливость, проворная нейропатия(что оказывается в умеренно выраженной слабости дистальных мышц), полинейропатия, арефлексия, дискинезия, гипорефлексия, невралгия, потеря чувствительности, поступательное головокружение, невропатическая боль, тремор, вегетативная нейропатия(что приводит к паралитической непроходимости кишечнику и ортостатической гипотензии), большие эпилептические нападения("grand mal"), судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

Со стороны органов зрения : повышенная слезоточивость, выпадение волос бровей или ресниц; сухой кератоконъюнктивит; сухость глаз; послабление зрения; дефект поля зрения; раздражение глаз; боль в глазах; снижение остроты зрения; конъюнктивит; зуд глаз; кератит; поражение зрительного нерва та/або нарушение зрения(мигающая скотома), особенно у пациентов, которые получали дозы выше рекомендованных; макулярный отек; фотопсия; плавающие помутнения в склистому теле.

Со стороны органов слуха : боль в ушах, ототоксичные поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, тахикардия, повышенное сердцебиение, обморок, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминиею, аритмия, экстрасистолия, сердечная недостаточность, остановка сердца, дисфункция левого желудочка, фибрилляция передсердь, наджелудочковая тахикардия, артериальная гипотензия, вазодилатация(приливы), лимфедема, артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит, холодные конечности, ортостатическая гипотензия, шок, флебиты.

Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение, боль в участке глотки-стравоходу, ринит, ринорея, производительный кашель, одышка напряжения, заложенность пазух, снижения дыхательных шумов, аллергический ринит, охрипший голоса, заложенность носа, сухость слизистой оболочки носа, свистящее дыхание, легочная эмболия, тромбоэмболия легочной артерии, интерстициальная пневмония, дыхательная недостаточность, эмболия легочной артерии, фиброз легких, интерстициальный пневмонит, одышка, плевральное потовыделение, кашель, легочная гипертензия.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, блюет, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе, боль в верхней части живота, боль внизу живота, сухость в рту, язвы в рту, мелена, диспепсия, вздутие живота, диспепсия, гастроезофагеальна рефлюксна болезнь, оральная гипестезия, дисфагия, метеоризм, глоссалгия, сухость в рту, боль в деснах, жидкие стулья, боль в полости рта, ректальное кровотечение, обструкция кишечнику, перфорация кишечнику, ишемический колит, острый панкреатит, мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асциты, нейтропенический колит, гипогидратация.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатомегалия, некроз печенки, печеночная энцефалопатия(зафиксированы случаи с летальным следствием).

Со стороны кожи: аллопеция; транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи; сухость кожи; акнет;

изменение цвета ногтей; болючисть ногтевого ложе; болючисть кожи; реакции фоточувствительности; нарушение пигментации; заболевание кожи; повышенная потливость; онихомадезис; генерализуемые высыпания; дерматит; чрезмерное ночное потовыделение; витилиго; гипотрихоз; ощущение дискомфорта, связанное с ногтями; макулопапулезни высыпание; повреждение кожи; отечность лица; зуд; высыпание; эритема; отек; синдром Стівенса-Джонсона; эпидермальный некролиз; мультиформна эритема; ексфолиативний дерматит; крапивница; онихолизис(пациентам, которые получают паклитаксел, необходимо носить одежду с длинными рукавами и длинные штаны для защиты от солнца рук и ног), фолликулит; склеродермия.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, боль в конечностях, боль в костях, судороги в ногах, миастения, боль в спине, боль в грудной клетке, витилиго, мʼязова слабость, боль в шее, в паху, спазмы мышц, костно-мышечная боль, дискомфорт в конечностях, системная красная волчанка.

Со стороны сечевидильной системы: дизурия, частое мочеиспускание, гематурия, никтурия, полиурия, недержание мочи, почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: боль в груди.

Общие расстройства и нарушения в месте введения : утомляемость; гипертермия; астения, боль; отек, включая периферический отек и отек лица; реакции в месте инъекций(включая локализованный отек, боль, эритему, индурацию, слабость, потерю цвета и отек кожи; случайная екстравазация может повлечь целлюлит, фиброз кожи и некроз кожи); воспаление слизистой оболочки; озноб; снижение работоспособности; боль в груди; гриппоподобные заболевания; общее недомогание; заторможенность; гиперпирексия; дискомфорт в грудной клетке; нарушение поступи; припухлость; астения; повышение температуры тела; дегидратация; отек; недомогание; екстравазация.

Лабораторные показатели: значительное повышение уровней ферментов печенки - АСТ, аланинаминотрансфераив(АЛТ) и щелочной фосфатазы; снижение массы тела, снижения гематокрита, уменьшения количеству эритроцитов, повышения температуры тела, увеличения гама-глутамилтрансферази, значительное повышение уровня билирубина, значительное повышение артериального давления, увеличения массы тела, значительное повышение лактатдегидрогенази крови, значительное повышение глюкозы крови, значительное повышение фосфора крови, снижения калия крови, повышения уровня креатинина крови.

Травмы, отравления и осложнения процедур : гематома, местная зажигательная реакция в раньше облученному участку тела, радиационный пневмонит.

Побочные реакции при комбинированной химиотерапии.

При комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином частота и тяжесть нейротоксичных эффектов, преимущественно периферической нейропатии, были больше при введении паклитакселу в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий(нейротоксичные эффекты были отмечены в 85 % пациентов, в 15 % - тяжелые), чем при введении паклитакселу в дозе 135 мг/м2 поверхности тела путем 24-часовых внутривенных инфузий(нейротоксичные эффекты были отмечены в 25 % пациентов, в 3 % - тяжелые).

У больных раком яичников, которые получали химиотерапию первой линии паклитакселом путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксичных эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были больше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупресии были ниже в группе, которая получала паклитаксел путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, сравнительно с группой, которая получала циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитакселу в дозе 220 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий через 24 часы после введения доксорубицину в дозе 50 мг/м2 поверхности тела сравнительно со стандартной терапией 5-фторурацилом(500 мг/м2), доксорубицином(50 мг/м2) и циклофосфамидом(500 мг/м2) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и блюет при терапии паклитакселом(220 мг/м2) и доксорубицином(50 мг/м2) были меньше, чем при лечении по схеме FAC. Частично это может объясняться применением кортикостероидов.

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота перечисленных ниже нежелательных эффектов(независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом : сердечная недостаточность, инфекции, озноб, лихорадка, кашель, высыпание, артралгия, тахикардия, диарея, артериальная гипертензия, носовые кровотечения, угри, простой герпес, случайные травмы, бессонница, ринит, синусит, реакции в месте инъекции. Расхождения в частоте некоторых нежелательных эффектов могут объясняться большим количеством и длительностью курсов лечения паклитакселом и трастузумабом сравнительно с монотерапией паклитакселом. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сравнимой.

Нарушения сократительной способности сердца(снижение фракции выбросов левого желудочка больше чем на 20 %) наблюдались у больных метастатическим раком молочной железы, которые получали доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у больных, которые получали стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом(схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности представляла < 1 % как при лечении паклитакселом в сочетании с доксорубицином, так и при стандартной терапии по схеме FAC. В случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, которые раньше получали антрациклини, были выше, чем при монотерапии паклитакселом(сердечная недостаточность I - II функционального класса за классификацией NYHA в 10 % пациентов сравнительно с 0 %, сердечная недостаточность III - IV функционального класса у 2 % пациентов сравнительно с 1 %). В одиночных случаях эти нарушения ассоциировались с летальным следствием. Во всех случаях, кроме упомянутых одиночных случаев с летальным следствием, пациенты отвечали на адекватную терапию.

Побочные эффекты у больных СПИДОМ с саркомой Капоші.

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печенки, частота и тяжесть нежелательных эффектов у пациентов с саркомой Капоші и у больных с другими солидными опухолями, которые получали монотерапию паклитакселом, были сравнимыми.

Подавление функции костного мозга было главным дозолимитуючим токсичным эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. Во время первого курса терапии наблюдалась тяжелая нейтропения(< 0,5×109/л) . За весь период лечения была отмечена тяжелая нейтропения. Длительность нейтропении представляла больше 7 суток в 41 % больных и 30-35 сутки - в 8 % больных. У всех пациентов, которые находились под надзором, гематологические показатели нормализовались в течение 35 суток. Частота нейтропении IV степени тяжести длительностью больше 7 суток представляла 22 %.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у пациентов во время 1,3 % курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом были отмечены три септических эпизода, которые привели к летальному следствию.

Тромбоцитопения наблюдалась в 50 % пациентов, а тяжелая тромбоцитопения(< 50×109/л) - в 9 %. Лишь в 14 % больных количество тромбоцитов снижались ниже уровня 75×109/л по меньшей мере 1 раз в процессе лечения. Эпизоды кровотечений, связанные с терапией паклитакселом, были отмечены менее чем у 3 % пациентов, но они были локализованы.

Анемия(Hb < 11 г/дл) была отмечена у 61 % пациента, а тяжелая анемия(Hb < 8 г/дл) - в 10 %. Трансфузій эритроцитарной массы требовал 21 % пациента.

Повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазы и АСТ было отмечено у пациентов с нормальными начальными показателями функции печенки(больше половины этих пациентов получало ингибиторы протеазы). Значительное повышение отмеченных показателей наблюдалось у 1 % случая.

Срок пригодности. 36 месяцы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка

По 5 мл(30 мг), 16,7 мл(100 мг), 25 мл(150 мг) или 50 мл(300 мг) в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Хаупт Фарма Вольфратсхаузен ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Пфаффенрідер Штрассе 5, 82515 Вольфратсхаузен, Германия.