Анастрозол - Виста

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

АНАСТРОЗОЛ-ВІСТА

(ANASTROZOLE-VISTA)

Состав

действующее вещество: anastrozole;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 1 мг анастрозолу;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; натрию крохмальгликолят, повидон, магнию стеарат;

макрогол(ПЭГ 400) *, гипромелоза*, титана диоксид(Е 171) *.

* - вспомогательные вещества, которые относятся к пленочной оболочке

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением "ANA" и "1" с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа. Антагонисты гормонов и родственные средства. Ингибиторы ароматази. Код АТХL02B G03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамични эффекты

Анастрозол является мощным и высоковыборочным нестероидным ингибитором ароматази. У женщин в постменопаузальному периоде эстрадиол в основном продуцируется путем превращения в периферийных тканях андростендиону в эстрон с помощью комплекса фермента ароматази. Эстрон дальше превращается в эстрадиол. Снижение уровня циркулирующего эстрадиола обнаруживает терапевтический эффект у женщин, больных раком молочной железы. У женщин в постменопаузальному периоде прием анастрозолу в суточной дозе 1 мг приводил к снижению уровня эстрадиола на 80 %, что было подтверждено высокочувствительным аналитическим тестом.

Анастрозол не имеет прогестагенной, андрогенной или эстрогенной активности.

Анастрозол в суточной дозе до 10 мг не влияет на секрецию кортизола и альдостерону, которую измеряли перед и после стандартного теста на стимуляцию адренокортикотропного гормона(АКТГ). Следовательно, нет потребности в заместительном введении кортикостероидов.

Клиническая эффективность и безопасность

Распространенный рак молочной железы

Терапия первой линии для женщин в постменопаузальному периоде с распространенным раком молочной железы

Два двойных слепых контролируемых клинических исследования с подобным дизайном(исследование 1033IL/0030 и исследование 1033IL/0027) проводились с целью оценки эффективности анастрозолу сравнительно с тамоксифеном как препаратом первой линии для лечения местно-распространенного или метастатического рака молочной железы с позитивными или неизвестными показателями рецепторов гормонов у женщин в постменопаузальному периоде. В целом 1021 пациентка было рандомизировано для применения Анастрозолу в дозе 1 мг 1 раз в сутки или тамоксифену в дозе 20 мг 1 раз в сутки. Главными конечными результатами в обоих исследованиях были время до прогресса опухоли, частота объективного ответа опухоли и безопасность.

Оценка главных конечных показателей исследования 1033IL/0030 продемонстрировала, что анастрозол имел статистически значимое преимущество над тамоксифеном относительно времени до прогресса опухоли(отношение рисков(ВР) 1,42; 95 % доверительный интервал(ДІ) [1,11; 1,82], медиана времени к прогрессу 11,1 и 5,6 месяца для анастрозолу и тамоксифену соответственно, р =3D 0,006); частота объективного ответа опухоли была одинаковой для анастрозолу и тамоксифену. Исследование 1033IL/0027 продемонстрировало, что частота объективного ответа опухоли и время к прогрессу опухоли для анастрозолу и тамоксифену были подобными. Оценка вторичных конечных показателей подтвердила оценку главных конечных показателей эффективности. Достаточно низкий уровень летальных последствий в группах лечения обоих исследований не дал возможность сделать выводы об отличиях показателей общего выживания.

Терапия второй линии для женщин в постменопаузальному периоде с распространенным раком молочной железы

Анастрозол изучался в ходе двух контролируемых клинических исследований(исследование 0004 и 0005) при участии женщин в постменопаузальному периоде с распространенным раком молочной железы, в которых заболевание прогрессировало после лечения тамоксифеном распространенного рака молочной железы или рака молочной железы на ранней стадии. В целом 764 пациентки были рандомизированы для применения анастрозолу в дозе 1 мг или 10 мг 1 раз в сутки или мегестролу ацетату в дозе 40 мг 4 разы на сутки. Время к прогрессу и частота объективного ответа были основными показателями эффективности. Также определяли частоту случаев пролонгированного(больше 24 недель) стабильного заболевания, частоту прогресса и общее выживание. В обоих исследованиях значимых отличий между группами лечения относительно любого из параметров эффективности выявлено не было.

Адъювантное лечение инвазивного рака молочной железы с позитивными показателями рецепторов гормонов на ранних стадиях

В ходе большого исследования ІІІ фазы, что проводилось при участии 9366 женщин в постменопаузальному периоде с операбельным раком молочной железы, которых лечили в течение 5 лет(см. ниже), анастрозол статистически преобладал тамоксифен относительно показателя выживания без болезни. Значительно больше преимуществ относительно показателя выживания без болезни наблюдалось в пользу анастрозолу сравнительно с тамоксифеном в проспективно определенной популяции с позитивными показателями рецепторов гормонов.

Таблица 1

Суммарная таблица конечных показателей, полученных во время исследования АТАС, : анализ по завершению лечения, что длилось 5 годы

аПоказник выживание без заболевания включает все случаи рецидивов и определяется как первый эпизод местного регионального рецидива, контрлатеральный рак молочной железы, отдаленный рецидив или летальное следствие(по любой причине).

bВиживання без метастазирования заболевания определяется как первый эпизод рецидива метастазирования или летальное следствие(по любой причине).

сЧас к наступлению рецидива определяется как первый эпизод местного регионального рецидива, контрлатеральный рак молочной железы, отдаленный рецидив или летальное следствие в виду рака молочной железы.

dЧас к наступлению рецидива метастазирования определяется как первый эпизод рецидива метастазирования или летальное следствие в виду рака молочной железы.

еКилькисть(%) пациентов, которые умерли.

Комбинация анастрозолу и тамоксифену не продемонстрировала большую эффективность сравнительно с тамоксифеном у всех пациентов, а также в группе пациентов с позитивными показателями рецептора гормона. Эта группа лечения была выведена из исследования.

Согласно обновленным данным относительно дальнейшего наблюдения с медианой 10 годы, долгосрочные эффекты лечения анастрозолом сравнительно с тамоксифеном согласуются с предыдущим анализом.

Адъювантное лечение инвазивного рака молочной железы с позитивными показателями рецепторов гормона на ранних стадиях у женщин, которым была проведена адъювантная терапия тамоксифеном

В ходе клинического исследования ІІІ фазы(Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8), в котором участвовали 2579 женщины в постменопаузальному периоде, которые страдали на рак молочной железы с позитивными показателями рецептора гормона на ранних стадиях и которым было проведено хирургическое вмешательство с радиотерапией или без нее, но которым не проводили химиотерапию(см. ниже), показатели выживания без заболевания в группе пациентов, которые были переведены на анастрозол после 2 лет адъювантной терапии тамоксифеном, статистически преобладали такие показатели в группе пациентов, которые продолжали применять тамоксифен, после периода дальнейшего наблюдения с медианой 24 месяцы.

Таблица 2

Суммарная таблица конечных показателей и результатов исследования ABCSG 8

Два дальнейших подобных исследования(GABG/ARNO 95 и ITA), в одном из которых пациентки получали хирургическое лечение и химиотерапию, а также комбинированный анализ исследований ABCSG 8 и GABG/ARNO 95 подтверждают эти результаты.

Безопасность анастрозолу в этих трех исследованиях отвечала профилю безопасности, который был установлен у женщин в постменопаузальному периоде с раком молочной железы с позитивными показателями рецептора гормона на ранних стадиях.

Минеральная плотность костей(МЩК)

В исследовании III/IV фазы(Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]) 234 женщины в постменопаузальному периоде с ранним раком молочной железы с позитивными показателями рецепторов гормонов, которым планировалось назначение анастрозолу в дозе 1 мг/сутки, были распределены на группы с низким, средним и высоким риском в соответствии с существующим у них риском возникновения остеопоротичного перелома. Главным параметром эффективности был анализ плотности костной массы поясничного отдела хребта с использованием сканирования DEXA. Все пациентки получали витамин D и кальций. Пациентки в группе с низким риском получали только анастрозол(N =3D 42), пациентки в группе со средним риском были рандомизированы распределенные и получали Анастрозол плюс ризедронат в дозе 35 мг один раз на неделю(N =3D 77) или анастрозол плюс плацебо(N =3D 77), пациентки в группе с высоким риском получали анастрозол плюс ризедронат в дозе 35 мг 1 раз в неделю(N =3D 38). Главным конечным показателем было изменение плотности костной массы поясничного отдела хребта через 12 месяцы сравнительно с исходным уровнем.

Основной анализ через 12 месяцы показал, что у пациенток со средним и высоким риском возникновения остеопоротичного перелома не наблюдалось уменьшение плотности костной массы(оценивалась минеральная плотность костной массы поясничного отдела хребта с использованием сканирования DEXA) при применении анастрозолу в дозе 1 мг/сутки в комбинации из ризедронатом в дозе 35 мг 1 раз в неделю. Кроме того, снижение МЩК, которое не было статистически значимым, наблюдалось в группе с низким риском при применении только анастрозолу в дозе 1 мг/сутки. Эти результаты были отображены в дополнительной переменной эффективности, изменению общей МЩК бедра через 12 месяцы сравнительно с исходным уровнем.

Это исследование доказывает, что целесообразно рассматривать применение бисфосфонатив при возможной потере костной ткани у женщин в постменопаузальному периоде с раком молочной железы на ранних стадиях, которым планируется назначение анастрозолу.

Фармакокинетика.

Всасывание

Всасывание анастрозолу есть скорым, максимальная концентрация в плазме крови обычно достигается в течение 2 часов(натощак). Еда кое-что замедляет скорость, но не степень всасывания. Незначительные изменения скорости всасывания не приводят к клинически значимому влиянию на равновесные концентрации в плазме крови при применении таблеток анастрозолу 1 раз в сутки. Приблизительно 90-95 % равновесные концентрации анастрозолу в плазме крови достигаются после 7 дней приема препарата, накопления является 3-4-кратным. Нет сведений о зависимости фармакокинетичних параметров анастрозолу от времени или дозы.

Фармакокинетика анастрозолу не зависит от возраста женщин в постменопаузальному периоде.

Распределение

Только 40 % анастрозолу связывается с белками плазмы.

Выведение

Анастрозол выводится медленно, период полувыведения из плазмы представляет 40-50 часы. Еда немного замедляет скорость всасывания, но не его степень. Анастрозол экстенсивно метаболизуеться у женщин в постменопаузальному периоде, менее 10 % дозы выводится с мочой в неизмененном виде в течение 72 часов после введения дозы препарата. Метаболизм анастрозолу осуществляется путем N- деалкилирования, гидроксилирования и глюкуронизации. Метаболіти выводятся преимущественно с мочой. Триазол, основной метаболит в плазме крови, не подавляет ароматазу.

Нарушение функции почек или печенки

Концентрации анастрозолу в плазме крови добровольцев с циррозом печенки были в пределах диапазона концентраций, которые наблюдались у здоровых добровольцев.

Концентрации анастрозолу в плазме крови, что наблюдались во время долгосрочных исследований эффективности у пациентов с нарушениями функции почек, находились в пределах диапазона концентраций анастрозолу в плазме крови, что наблюдались у пациентов без нарушений функции почек. Применение анастрозолу пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек нуждается осторожности.

Клинические характеристики

Показание

- Адъювантное лечение инвазивного рака молочной железы с позитивными показателями рецепторов гормонов на ранних стадиях у женщин в постменопаузальному периоде.

- Адъювантное лечение инвазивного рака молочной железы с позитивными показателями рецепторов гормонов на ранних стадиях у женщин в постменопаузальному периоде, которым была проведена адъювантная терапия тамоксифеном в течение 2-3 лет.

- Лечение распространенного рака молочной железы с позитивными показателями рецепторов гормонов у женщин в постменопаузальному периоде.

Противопоказание

- Период беременности и кормления груддю.

- Известна повышенная чувствительность к анастрозолу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Особенные меры безопасности

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы должны быть утилизируемыми в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Анастрозол in vitro подавляет ферменты CYP 1A2, 2C8/9 и 3A4. Клинические исследования с применением антипирина и варфарину продемонстрировали, что анастрозол в дозе 1 мг существенно не подавляет метаболизм антипирина и R - и S- варфарину. Такие данные свидетельствуют, что одновременное применение анастрозолу с другими лекарственными средствами вряд ли приведет к клинически значимым взаимодействиям лекарственных средств, опосредствованных ферментами CYP.

Ферменты, которые опосредствуют метаболизм анастрозолу, не были идентифицированы. Циметидин, слабый неспецифический ингибитор ферментов CYP, не влияет на плазматические концентрации анастрозолу. Даны о влиянии мощных ингибиторов CYP отсутствуют.

Изучение базы данных относительно безопасности препарата, накопленной в ходе клинических исследований, не выявило сведений о клинически значимом врачебном взаимодействии у пациенток, которые принимали одновременно анастрозол и другие препараты, которые часто назначаются. О клинически значимых взаимодействиях из бисфосфонатами не сообщалось.

Следует избегать одновременного применения тамоксифену или средств, которые содержат естрогени, из анастрозолом, поскольку это может ослабить фармакологическую последнего.

Особенности применения

Общие

Анастрозол-Віста не следует применять женщинам в пременопаузи. Менопауза должна быть подтверждена результатами биохимических исследований(уровни лютеинизирующего гормона [ЛГ], фоликулостимулюючего гормону [ФСГ] та/або эстрадиолу) в случае сомнений в менопаузальному статусе пациентки. Отсутствуют данные относительно обоснования применения анастрозолу с аналогами рилізинг-фактора лютеинизирующего гормона(РФЛГ).

Следует избегать одновременного применения тамоксифену или средств, которые содержат эстроген, из анастрозолом, поскольку это может снизить фармакологическую последнего.

У женщин с имеющейся ишемической болезнью сердца в ходе исследования ATAC наблюдался рост частоты ишемических сердечно-сосудистых событий при применении анастрозолу(в 17 % больных, которые принимали анастрозол, и в 10 % больных, которые принимали тамоксифен). Необходимо взвесить риски и преимущества лечения анастрозолом пациентов с имеющейся ишемической болезнью сердца(см. раздел "Побочные реакции").

Влияние на минеральную плотность костей

Поскольку анастрозол снижает уровни циркулирующего эстрогена, это может привести к снижению минеральной плотности костей с возможным увеличением риска перелома.

У женщин, больных остеопорозом или с риском остеопороза, следует оценивать минеральную плотность костей с помощью денситометрии костей, например, используя двоенергетичну рентгеновскую абсорбциометрию(ДЕХА), в начале лечения и с регулярными интервалами после лечения. При необходимости следует назначать препарат для лечения или профилактики остеопороза и тщательным образом наблюдать по состоянию пациентки. Применение специфических средств, например бисфосфонатив, может прекратить дальнейшую потерю минеральной плотности костей, вызванную анастрозолом у женщин в постменопаузе, потому следует оценить целесообразность такого приложения.

Нарушение функции печенки

Анастрозол не исследовался у пациенток, больных раком молочной железы и с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печенки. У пациенток с нарушениями функции печенки экспозиция анастрозолу может быть увеличенной; применение анастрозолу пациенткам с умеренными и тяжелыми нарушением функции печенки нуждается осторожности. Лечение должно базироваться на оценке соотношения пользы и риска для каждой отдельной пациентки.

Нарушение функции почек

Анастрозол не исследовался у пациенток, больных раком молочной железы и с тяжелыми нарушениями функции почек. Экспозиция анастрозолу не увеличивалась у пациенток с тяжелыми нарушениями функции почек(скорость клубочковой фильтрации [ШКФ] <30 мл/хв); применение анастрозолу пациенткам с тяжелыми нарушениями функции почек нуждается осторожности.

Деть

Анастрозол-Віста не показан для применения детям, поскольку для этой группы пациентов безопасность и эффективность установлены не были.

Повышенная чувствительность к лактозе

Препарат содержит лактозу. Пациенткам с жидкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, лактазна недостаточность Лаппа или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, не следует принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Даны о применении анастрозолу беременным женщинам отсутствуют. Анастрозол-Віста противопоказанный во время беременности.

Даны о применении анастрозолу в период кормления груддю отсутствуют, потому препарат противопоказан в этот период.

Фертильность

Влияние анастрозолу на фертильность человека не изучено.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Анастрозол не влияет или имеет незначительное влияние на способность руководить транспортными средствами и работать с другими механизмами. Однако были полученные сообщения о случаях астении и сонливости, связанных с приемом анастрозолу. Поэтому следует соблюдать осторожность во время управления транспортными средствами или работы с другими механизмами, если наблюдаются такие симптомы.

Способ применения и дозы

Анастрозол-Віста принимают перорально.

Рекомендованная доза для взрослых, включая женщин пожилого возраста, представляет 1 таблетку(1 мг) 1 раз в сутки.

При инвазивном раку молочной железы с позитивными показателями рецепторов гормонов на ранних стадиях у женщин в постменопаузальному периоде рекомендованная длительность адъювантного эндокринного лечения представляет 5 годы.

Нарушение функции почек

Пациенткам с легкими или умеренными нарушениями функции почек корректировать дозу не нужно. Применение препарата Анастрозол-Віста пациенткам с тяжелыми нарушениями функции почек нуждается осторожности.

Нарушение функции печенки

Пациенткам с заболеваниями печенки легкой степени тяжести корректировать дозу не нужно. Пациенткам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печенки препарат следует применять с осторожностью.

Деть.

Анастрозол-Віста не рекомендуется назначать детям через недостаточность данных о безопасности и эффективности.

Передозировка

Клинический опыт случайной передозировки ограничен. В ходе исследований на животных анастрозол продемонстрировал низкую острую токсичность. Во время клинических исследований применяли разные дозирования анастрозолу : до 60 мг одноразово здоровым мужчинам-добровольцам и до 10 мг на сутки женщинам в постменопаузальному периоде с распространенным раком молочной железы; эти дозы хорошо переносились. Одноразовую дозу анастрозолу, что приводит к симптомам, которые угрожают жизни, установлено не было. Специфического антидота при передозировке не существует, лечение должно быть симптоматическим.

При лечении передозировки следует учитывать возможность того, что несколько веществ были приняты. Если пациент не потерял сознание, можно вызывать блюет. Может быть полезным диализ, поскольку анастрозол не имеет значительного связывания с протеинами. Рекомендуется общее пидтримуюче лечение, включая частый мониторинг жизненных функций, и тщательное наблюдение за пациентом.

Побочные реакции

В таблице 3 представлены нежелательные реакции, которые наблюдались в ходе клинических и писляреестрацийних исследований или были получены в виде спонтанных сообщений. Если не указано иначе, категории частоты были рассчитаны на основе количества нежелательных явлений, которые наблюдались в большом исследовании III фазы при участии 9366 женщин в постменопаузальному периоде с операбельным раком молочной железы, которые получали адъювантную терапию в течение пяти лет(исследование Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination [ATAC]).

Нижеприведены нежелательные реакции распределены за частотой и системно-органными классами(СОК). Распределение за частотой проводилось по таким критериям: очень часто( ≥1/10), часто(≥1/100, <1/10), нечасто(≥1/1000, <1/100), редко(≥1/10000, <1/1000) и очень редко(<1/10000). Чаще всего сообщали о таких нежелательных реакциях: головная боль, приливы, тошнота, высыпание, артралгия, нарушение подвижности в суставах, артрит и астения.

Таблица 3

Нежелательные реакции за классами СОК и частотой

* Частота возникновения запястного тоннельного синдрома была больше у пациенток, которые получали анастрозол в ходе клинических исследований, сравнительно с такой у пациенток, которые получали тамоксифен. Однако большинство этих случаев возникали у пациенток с определенными факторами риска развития этого состояния.

** Поскольку в исследовании ATAC случаи кожного васкулита и пурпури Шенлейна‒Геноха не наблюдались, частота этих явлений может считаться жидкой(≥0,01 %,<0,1 %) на основе наихудшего значения точечной оценки.

*** Влагалищные кровотечения возникали часто, в основном у пациенток с распространенным раком молочной железы во время первых нескольких недель потом замены гормональной терапии на лечение анастрозолом. Если кровотечения продолжаются, следует провести дальнейшее обследование.

Во время большого исследования ІІІ фазы, проведенного при участии 9366 женщин в постменопаузальному периоде с операбельным раком молочной железы, которые получали лечение в течение 5 лет, ишемические явления со стороны сердечно-сосудистой системы наблюдались чаще у пациенток, которые принимали анастрозол, сравнительно с теми, кто получал лечение тамоксифеном, хотя отличие не было статистически значимым. Наблюдаемая разница была предопределена преимущественно сообщениями о стенокардии и ассоциировалась с подгруппой пациенток, которые и раньше страдали на ишемическую болезнь сердца.

В таблице 4 представленная частота предварительно заданных нежелательных явлений в ходе исследования АТАС(период наблюдения с медианой 68 месяцы) независимо от причин их возникновения, которые наблюдались у пациенток, которые получали исследуемую терапию, и в течение периода до 14 суток после прекращения лечения.

Таблица 4

Предварительно заданы нежелательные явления в исследовании АТАС

В группах анастрозолу и тамоксифену наблюдались такое количество переломов : 22 на 1000 пациенток-годы и 15 на 1000 пациенток-годы соответственно(период наблюдения с медианой 68 месяцы). Частота переломов в группе анастрозолу была подобна такой, которая наблюдалась у пациенток соответствующего возраста в постменопаузальному периоде. Частота случаев остеопороза представляла 10,5 % у пациенток, которых лечили анастрозолом, и 7,3 % у пациенток, которых лечили тамоксифеном.

Не было установлено, или отображает частота переломов и частота остеопороза, что наблюдались в исследовании АТАС в пациенток, которые принимали анастрозол, протекторный эффект тамоксифену, специфический эффект анастрозолу или оба эффекта.

Срок пригодности. 4 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблетки в блистере, по 2 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Производитель, ответственный за упаковку и выпуск серии, :

Сінтон Хіспанія, С.Л.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Пол. Лесс Салінес, ул. К/Кастелло, 1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания