Винорельбин - Виста

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ВІНОРЕЛЬБІН-ВІСТА

(VINORELBIN-VISTA)

Состав

действующее вещество: винорельбин;

1 мл концентрата содержит 13,85 мг винорельбину тартрату(что эквивалентно 10 мг винорельбину);

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый раствор.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты естественного происхождения. Вінорельбін.

Код АТХ L01С А04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Вінорельбін является цитостатическим антинеопластическим препаратом, алкалоидом барвинка с молекулярным действием, направленным на достижение равновесия тубулина в микротубулярному аппарате клеток. Он ингибуе полимеризацию тубулина и связывает преимущественно митотические микротубули, в высоких дозах влияет на аксональни микротубули. Действие на спирализацию тубулину в винорельбину выше, чем в винкристину. Вінорельбін блокирует митоз на G2- М фазе, в результате чего вызывает гибель клеток в интерфазе или при продолжении митозу.

Фармакокинетика.

После внутривенного применения винорельбину его выведения из плазмы крови имеет трехфазный характер, период полувыведения активного вещества в среднем представляет 40 часы. Препарат связывается с белками на 50-80 %. Клиренс препарата из плазмы крови очень высокий - приблизительно 0,8-1 л/год/кг.

Вінорельбін метаболизуеться преимущественно в печенке за участием изоферменту CYP3A4 и выводится с желчью(в виде метаболитив и неизмененного винорельбину).

Клинические характеристики

Показание

- Немелкоклеточный рак легких(3 или 4 стадия);

- как монотерапия для пациентов с метастазирующим раком молочной железы(4 стадия) после неэффективной химиотерапии, которая включала антрациклини или таксани, или если такая химиотерапия не приемлема.

Противопоказание

Не допускается интратекальне введения препарата.

Повышенная чувствительность к винорельбину или к другим алкалоидам барвинка.

Тяжелые нарушения функции печенки, не связанные с опухолевым процессом.

Применение вакцины от желтой лихорадки в период лечения винорельбином.

Применение в сочетании с другими живыми атенуйованими вакцинами.

Количество нейтрофильных гранулоцитов < 1500/мм3 или серьезные инфекции(имеются или в недавнем прошлом, в последние 2 недели).

Применение в комбинации из фенитоином и итраконазолом.

Количество тромбоцитов < 100 000 мм3.

Препарат не назначают пациенткам репродуктивного возраста, которые не пользуются эффективными контрацептивными средствами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Взаимодействия, общие для всех цитотоксических препаратов.

Вследствие повышенного риска развития тромботичних событий при онкологических заболеваниях пациентам часто назначают антикоагулянты. Учитывая высокую внутрииндивидуальную вариабельнисть коагулирующей способности во время заболевания, а также потенциальную возможность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и антинеопластическими препаратами, необходимо чаще контролировать МЧС(международное нормализованное соотношение).

Одновременное приложение противопоказано.

Вакцина от желтой лихорадки. В период лечения винорельбином противопоказанное применение вакцины от желтой лихорадки через потенциальный риск развития летальной системной вакцинной болезни(см. раздел "Противопоказания").

Живые атенуйовани вакцины. Противопоказано вводить другие живые атенуйовани вакцины(особенно пациентам с иммунодефицитом вследствие имеющегося заболевания) через потенциальный риск развития системного, возможно летального, заболевания. Следует применять инактивированные вакцины, если такие существуют(например, от полиомиелита).

Фенитоин. Противопоказано применять винорельбин в сочетании с фенитоином через риск усиления судорог вследствие снижения желудочно-кишечной абсорбции фенитоину, а также риск усиления токсичных эффектов или снижения эффективности Вінорельбіну вследствие усиления печеночного метаболизма, вызванного фенитоином.

Одновременное приложение, которое нуждается особенного внимания.

Циклоспорин, такролимус. При применении винорельбину в комбинации с циклоспорином или такролимусом следует учитывать возможность чрезмерной иммуносупрессии с риском развития лимфопролиферации.

Взаимодействия, характерные для алкалоидов барвинка.

Одновременное приложение противопоказано.

Ітраконазол. Не рекомендуется назначать винорельбин в сочетании с итраконазолом через потенциальный риск усиления нейротоксичных эффектов.

Одновременное приложение, которое нуждается особенного внимания.

Мітоміцин С. При комбинированном применении алкалоидов барвинка и митомицину С может расти риск развития бронхоспазма.

Вінорельбін является субстратом для Р-глікопротеїну, потому при сопутствующем применении ингибиторов(например ритонавиру, кларитромицину, циклоспорину, верапамилу, хинидину) или индукторов этого транспортного белка(например фенитоину, фенобарбиталу, рифампицину, карбамазепину, Hypericum Perforatum) концентрация винорельбину в крови может изменяться.

Взаимодействия, характерные для винорельбину.

При комбинированном применении винорельбину и других препаратов с миелосупрессивным действием подавления функции костного мозга может усиливаться.

Поскольку изофермент CYP3A4 играет главную роль в метаболизме винорельбину, при сопутствующем применении индукторов(например фенитоину, фенобарбиталу, рифампицину, карбамазепину, Hypericum Perforatum) или ингибиторов CYP3A4(например итраконазолу, кетоконазолу, ингибиторов протеазы ВИЧ, эритромицина, кларитромицину, телитромицину, нефазодону) концентрация винорельбину в крови может изменяться.

При полихимиотерапии винорельбином и цисплатином(очень часто применяемая комбинация) фармакологические параметры винорельбину не изменяются. Однако частота развития гранулоцитопении при такой комбинированной терапии более высока, чем при монотерапии винорельбином.

Вінорельбін, возможно, усиливает увлечение клетками метотрексату в случае, когда препараты применяют одновременно. Таким образом, для достижения терапевтического эффекта необходимо меньшее количество метотрексату.

L- аспарагиназа может снижать клиренс винорельбину в печенке, повышая его токсичность. Для уменьшения проявлений данного взаимодействия винорельбин следует назначать за
12-24 часы к применению L- аспарагинази.

Особенности применения

Допускается лишь внутривенное введение препарата.

Перед началом введения очень важно убедиться, что игла находится в вене. При попадании винорельбину в окружающие ткани возможно значительное раздражение, целлюлит и даже некроз тканей. Если это случилось, следует немедленно прекратить введение винорельбину, промыть вену 0,9 % раствором натрия хлорида и продолжить введение в другую вену. В случае екстравазации внутривенное введение кортикостероидов дает возможность снизить риск развития флебита.

Инфузионные флаконы, мешки и системы из поливинилхлорида и прозрачного нейтрального стекла не абсорбируют винорельбин и не взаимодействуют с ним.

Лечение следует проводить под надзором врача, который имеет опыт работы с противоопухолевыми препаратами. Лечение препаратом проводят под тщательным гематологическим контролем, определяя число лейкоцитов, гранулоцитов и уровень гемоглобина перед каждым дежурным введением.

Главным дозолимитуючим побочным эффектом при лечении винорельбином является нейтропения. Она имеет некумулятивный характер. Минимальное количество нейтрофилов наблюдается через 7-14 дни после введения препарата, после чего показатели быстро нормализуются(в течение 5-7 дней). При снижении количества нейтрофилов до уровня < 1500/мм3 и количества тромбоцитов до уровня < 100 000/мм3 введения винорельбину отсрочивают к нормализации гематологических показателей.

При появлении симптомов развития инфекции пациента необходимо немедленно обследовать и назначить соответствующее лечение.

Особенная осторожность необходима при лечении пациентов с ишемической болезнью сердца в анамнезе. Интерстициальную болезнь легких регистрировали чаще у японцев. Особенное внимание следует уделять этой группе пациентов.

Клиническая значимость снижения печеночной элиминации винорельбину у пациентов с нарушениями функции печенки точно не установлена. Поэтому рекомендации относительно коррекции доз в таких случаях доныне не разработаны. Однако известно, что во время фармакокинетичних исследований винорельбин назначали больным с тяжелыми нарушениями функции печенки в максимальной дозе 20 мг/м2 поверхности тела. Необходимо с осторожностью назначать винорельбин пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки и регулярно контролировать у них гематологические показатели.

Вінорельбін не следует назначать в комбинации с лучевой терапией на участок печенки.

Следует принимать все меры для предотвращения попадания винорельбину в глаза, поскольку это может повлечь тяжелое раздражение и даже язвы на роговице. Если это все же случилось, глаза необходимо немедленно промыть 0,9 % раствором натрия хлорида и обратиться за помощью к врачу-офтальмологу.

Мощные ингибиторы или индукторы изоферменту CYP3A4 могут снижать концентрацию винорельбину, потому при сопутствующем применении этих препаратов необходимая осторожность.

В период лечения винорельбином, как правило, противопоказано вводить живые атенуйовани вакцины(см. г. "Противопоказание").

При комбинированном применении винорельбину и митомицину С возможное появление одышки, боли в груди, бронхоспазму. Необходимо оценивать целесообразность проведения терапии с целью профилактики бронхоспазма(особенно при комбинированной терапии винорельбином и митомицином С). Амбулаторных пациентов следует предостерегать, что при появлении одышки необходимо информировать об этом врача.

Учитывая низкую почечную экскрецию винорельбину, нет фармакокинетичних оснований для снижения доз при лечении пациентов с нарушениями функции почек. В начале лечения таких пациентов необходимая осторожность.

Принимая во внимание возможную генотоксичну действую винорельбину, мужчинам рекомендуется пользоваться надежными средствами контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев(минимум 3 месяцев) после окончания терапии препаратом.

Поскольку лечение винорельбином может повлечь необоротную бесплодность, мужчинам, которые желают стать родителями в будущем, рекомендуется прибегнуть к криоконсервации сперме к началу терапии.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Препарат противопоказан в период беременности через высокую токсичность и тератогенность.

Пациенткам репродуктивного возраста необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время лечения препаратом и немедленно информировать врача, если наступила беременность. Если пациентка беременеет в период лечения винорельбином, ее следует предупредить о риске для плода и она должна находиться под пристальным надзором. В таких случаях целесообразно проконсультироваться со специалистом-генетиком.

Неизвестно, или проникает винорельбин в грудное молоко, потому кормление груддю следует прекратить к началу терапии препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния винорельбину на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами не проводились. Но необходимо соблюдать осторожность, принимая во внимание возможные побочные реакции.

Способ применения и дозы.

Препарат можно вводить лишь внутривенно.

Інтратекальне введения не допускается, поскольку может быть опасным для жизни.

Вінорельбін можно вводить медленно болюсно(в течение 5-10 минут) после разведения в 20-50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы или короткой инфузией(в течение 20-30 минут) после разведения в 125 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. После окончания введения препарата необходимо провести инфузию как минимум 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида с целью очистки вены от остатков препарата.

Перед введением раствора для инфузий его проверяют визуально. Позволяется вводить лишь прозрачные, бесцветные или свитло-жовти растворы без механических включений.

Дозы для взрослых

Немелкоклеточный рак легких

При монотерапии винорельбин обычно вводят в дозе 25-30 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю. При полихимиотерапии схема введения зависит от протокола лечения. Обычно препарат вводят в такой же дозе(25-30 мг/м2 поверхности тела), но через большие промежутки времени, например, в 1-й и 5-й дни или 1-й и 8-й дни курсу длительностью 3 недели.

Метастазирующий рак молочной железы

Обычно винорельбин вводят в дозе 25-30 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю.

Максимальная разовая доза винорельбину - 35,4 мг/м2 поверхности тела.

Лечение особенных групп пациентов

Пациенты с нарушениями функции печенки

Фармакокинетика винорельбину не изменяется у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печенки. Однако как предостерегающее мероприятие рекомендуется уменьшение дозы до 20 мг/м2 и тщательный мониторинг гематологических показателей у пациентов с тяжелым нарушением функции печенки.

Пациенты с нарушениями функции почек

При лечении пациентов с нарушениями функции почек корректировать дозы не нужно.

Деть.

Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены.

Передозировка

При передозировке в результате применения препарата в дозах, которые значительно превышают терапевтические, возможное притеснение системы кроветворения, которое сопровождается лихорадкой, инфекциями и паралитической кишечной непроходимостью.

В случае передозировки показана пидтримуюча терапия и мониторинг количества форменных элементов крови. В случае инфекции рекомендуется лечение антибиотиками широкого спектра действия. Принять меры для профилактики или лечения паралитической непроходимости кишечнику. Контролировать состояние сердечно-сосудистой системы и функции печенки. При необходимости назначать переливание гранулоцитарной массы и введение препаратов, которые стимулируют гранулоцитопоез. Специфический антидот винорельбину неизвестен.

Побочные реакции

Критерии оценки частоты развития побочных реакций : очень распространены(≥ 1/10), распространенные(≥ 1/100, < 1/10), нераспространенные(≥ 1/1000, < 1/100), редко распространенные(≥ 1/10000, < 1/1000), одиночные(< 1/10000), неизвестно(частота не может быть установлена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазия.

Распространены: бактериальные, вирусные или грибковые инфекции разной локализации(дыхательной системы, сечевидильной системы, пищеварительного тракта) от легкого к умеренной степени и обычно оборотному характеру при соответствующем лечении.

Нераспространены: тяжелый сепсис с другими висцеральними нарушениями; септицемия.

Одиночные: усложненная септицемия, иногда с летальным следствием.

Неизвестно: нейтропенический сепсис.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень распространены: подавление функции костного мозга, который оказывается преимущественно нейтропенией, оборотная в течение 5-7 дней и не кумулюеться с течением времени; лейкопения, анемия.

Распространены: тромбоцитопения может проявляться, но редко бывает тяжелой.

Неизвестно: фебрильна нейтропения.

Со стороны иммунной системы.

Неизвестно: системные аллергические реакции, включая анафилаксию, анафилактический шок или анафилактоидни реакции, ангионевротический отек.

Эндокринные нарушения.

Неизвестно: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона(СНСАДГ).

Со стороны метаболизма.

Редко распространены: тяжелая гипонатриемия.

Неизвестно: анорексия.

Со стороны нервной системы(как правило оборотные).

Очень распространены: неврологические нарушения, включая снижение глубоких сухожильных рефлексов. О слабости нижних конечностей сообщалось после длительной химиотерапии.

Нераспространены: тяжелые парестезии с сенсорными и проворными симптомами.

Одиночные: синдром Гійєна-Барре.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Нераспространены: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, ощущение приливов и похолодниння конечностей.

Редко распространены: ишемическая болезнь сердца(стенокардия, инфаркт миокарда), транзиторные изменения ЭКГ, тяжелая артериальная гипотензия, коллапс.

Одиночные: тахикардия, ощущение сердцебиения, нарушения сердечного ритма.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Распространены: одышка, бронхоспазм. Эти реакции могут возникать как через несколько минут после введения препарата, так и через несколько часов.

Редко распространены: интерстициальные заболевания легких (сообщалось, в частности, у пациентов, которые получали винорельбин в сочетании с митомицином.

Со стороны пищеварительного тракта.

Очень распространены: парез кишечнику, запор является основными симптомами, которые редко прогрессируют и приводят к кишечной непроходимости как при монотерапии винорельбином, так и в случае комбинации винорельбину с другими химиотерапевтическими средствами; тошнота и блюет(противорвотная терапия может уменьшить эти эффекты), стоматит(при монотерапии винорельбином), эзофагит, анорексия.

Распространены: диарея, обычно слабой или умеренной степени.

Редко распространены: панкреатит, паралитическая непроходимость кишечнику(лечение может быть возобновлено после возобновления нормальной моторики кишечнику).

Со стороны гепатобилиарной системы.

Очень распространены: отклонение от нормы результатов печеночных тестов без клинических симптомов(транзиторное повышение уровней общего билирубина, щелочной фосфатазы, АЛТ, АСТ).

Со стороны кожи и ее производных.

Очень распространены: аллопеция, как правило, легкого характера может возникать при монотерапии винорельбином.

Редко распространены: генерализованы кожные реакции(высыпание, зуд, крапивница).

Неизвестно: эритема ладоней и подошв.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Распространены: артралгия, включая боль в челюсти, и миалгия.

Со стороны почек и сечевидильной системы.

Распространены: повышение уровня креатинина.

Эффекты общего характера и местные реакции.

Очень распространены: реакции в месте введения(эритема, печиння, боль, изменения цвета вены и кожи в месте введения, местный флебит) при монотерапии винорельбином.

Распространены: астения, повышенная утомляемость, лихорадка, боль разной локализации(в частности боль в груди и боль в месте опухоли).

Редко распространены: целлюлит, некроз мягких тканей в месте введения(правильное позиционирование иглы или внутривенного катетера и болюсне введения с дальнейшим промыванием вены может ограничить такой эффект).

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 °С до 8 °С. Хранить в местах, недоступных для детей. Содержимое флакону использовать немедленно после раскрытия флакону.

Упаковка.

По 10 мг/1 мл или 50 мг/5 мл в стеклянных флаконах, закрытых резиновыми пробками и металлическими колпачками, сверху которых находится диск полипропилена. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производители.

1. Актавіс Италия С.п.А./Actavis Italy S.p.A.

2. Сіндан Фарма С.Р.Л/ S.C.Sindan - Pharma S.R.L.

Местонахождение производителей и адреса места осуществления их деятельности.

1. Віа Пастер, 10, 20014, Нервіано, Милан, Италия/

Via Pasteur, 10 - 20014 Nerviano (Milan), Italy.

2. бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния/

B-dul Ion Mihalache nr. 11, sector 1, Bucuresti, cod 011171, Romania.