Ламивудин

Инструкция по применению

для медицинского применения препарата

ЛАМІВУДИН

LAMIVUDINE

Состав

действующее вещество: 1 мл раствора содержит ламивудину 10 мг;

вспомогательные вещества: цукроза, пропиленгликоль, метилпарабен(Е 218), пропилпарабен(Е 216), кислота лимонная, натрию цитрат, ароматизаторы клубничный и банановый, вода очищена.

Врачебная форма. Раствор оральный.

Основные физико-химические свойства: прозрачная, бесцветная или бледно-желтого цвета жидкость с клубнично-банановым запахом.

Фармакотерапевтична группа. Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозидні и ингибиторы нуклеотидов обратной транскриптази. Код АТХ J05A F05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Основной механизм действия ламивудину - притеснение обратной транскриптази ВИЧ. Трифосфат ламивудину является селективным ингибитором репликации ВІЛ- 1 и ВІЛ- 2 in vitro, он также активный относительно зидовудинстийких штаммов ВИЧ. Ламівудин в комбинации из зидовудином уменьшает количество ВІЛ- 1 и увеличивает CD4- клеток, а также значительно снижает риск прогресса заболевания и летальности от него.

Продемонстрирован синергизм ламивудину и зидовудину относительно притеснения репликации ВИЧ в культуре клеток. Выявлено, что при возникновении резистентности к Ламівудину в стойких к зидовудину штаммам вируса может возобновиться чувствительность к зидовудину. In virto препарат обнаруживает слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и клетки костного мозга, который свидетельствует о его широком терапевтическом индексе.

Фармакокинетика.

Всасывание. Биодоступность ламивудину представляет 80-85 %. Максимальная концентрация в плазме достигается в среднем через 1 час и при применении в средней терапевтической дозе(4мг/кг на сутки в 2 приемы с интервалом 12 часы) представляет 1-1,9 мкг/мл. Максимальная концентрация снижается при одновременном приеме с едой, но биодоступность его не зависит от употребления еды.

Распределение. Средний объем распределения представляет 1,3 л/кг, средний период полувыведения представляет 5-7 часы. Ламівудин имеет линейный фармакокинетичний профиль в терапевтических дозах и низкое связывание с белками плазмы. Ограниченные данные свидетельствуют о проникновении ламивудину в центральную нервную систему и цереброспинальную жидкость. Через 2-4 часы после перорального применения соотношения концентрации ламивудину в спинномозговой жидкости и плазме представляет 0,12. Клиническое значение этого явления не известно.

Выведение. Средний системный клиренс ламивудину - приблизительно 0,32 л/кг на час, выводится он главным образом почками(>70 %) путем активной тубулярной секреции, незначительной мерой(<10 %) - путем печеночного метаболизма. Активный метаболит, внутриклеточный ламивудину трифосфат, имеет продленное время полувыведения из клеток(от 16 до 19 часов) сравнительно с периодом полувыведения ламивудину(5-7 часы). Элиминация ламивудину нарушается при снижении функции почек независимо от того, или есть это следствием болезни почек или вековым явлением. В таких случаях необходимая коррекция дозы(см. "Способ применения и дозы").

Вероятность неблагоприятного взаимодействия ламивудину с другими препаратами низкая через ограниченный метаболизм, незначительное связывание с белками и почти полное выведение препарата в неизмененном состоянии.

Фармакокинетика ламивудину у детей в целом подобна такой у взрослых, однако абсолютная биодоступность раствора для перорального приложения(55-65 %) была ниже и более вариабельная у детей в возрасте до 12 лет. Системный клиренс у детей в возрасте до 12 лет был более высок и снижался, достигая уровня как у взрослых, около 12 лет(см. "Способ применения и дозы"). Исследования показали, что одноразовое применение рекомендованной суточной дозы как таблеток Ламівудину, так и раствору для перорального приложения имеет такие же показатели как и двукратное приложение(является эквивалентным к двукратному приложению относительно ). При рекомендованных режимах дозирования средние показатели представляют приблизительно 7,1-13,7, что можно сравнить с показателями при одноразовом режиме дозирования у взрослых пациентов.

Клинические характеристики

Показание. Ламівудин в комбинации с другими антиретровирусными препаратами предназначен для лечения ВІЛ- инфекции.

Противопоказание.

Препарат противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к ламивудину или к другому компоненту препарата в анамнезе.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Вероятность метаболического взаимодействия низкая, учитывая ограниченный метаболизм препарата и низкий уровень его связывания с белками, а также практически полное выведение его почками в неизмененном состоянии.

Ламівудин выводится по большей части путем активной органической катионной секреции. Необходимо учитывать возможность взаимодействия с препаратами, которые применяются одновременно с ламивудином, особенно тогда, когда основным путем выведения является активная почечная секреция при участии органической катионной транспортной системы(например триметоприм). Другие активные вещества(например ранитидин, циметидин) только частично выделяются таким путем, потому они не взаимодействуют из ламивудином. Активные вещества, которые выводятся преимущественно способом активной органической анионной секреции или гломерулярной фильтрации, очевидно, не приводят к клинически значимому взаимодействию из ламивудином.

Наблюдается умеренное увеличение максимального уровня зидовудину(28 %) при одновременном назначении зидовудину и ламивудину, хотя в целом концентрация существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудину(см. раздел "Фармакологические свойства", "Фармакокинетика").

Назначение триметоприму/сульфаметоксазолу 160 мг/ 800 мг(ко-тримаксозол) приводит к увеличению концентрации ламивудину на 40 % в связи с наличием триметоприму в его составе. Однако если у пациента нет почечной недостаточности, концентрация дозы ламивудину не нужна(см. раздел "Способ применения и дозы"). Ламівудин не влияет на фармакокинетику триметоприму или сульфаметоксазолу.

Результаты одновременного применения Ламівудину и высоких доз ко-тримоксазолу для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, а также токсоплазмозу не изучались.

Ламівудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование залцитабину при одновременном приложении этих двух препаратов. Поэтому Ламівудин не рекомендуется применять в сочетании из залцитабином.

Іn vitrо ламивудин подавляет фосфорилирование кладрибину и может привести к снижению эффективности в случае одновременного приложения. Некоторые клинические исследования также подтверждают вероятность взаимодействия между ламивудином и кладрибином. Поэтому одновременное приложение не рекомендуется(см. раздел "Особенности применения").

Особенности применения

Ламівудин не рекомендуется применять в виде монотерапии.

Пациенты должны осознавать, что лечение современными антиретровирусными препаратами, включая Ламівудин, не уменьшает риск передаче Вич-инфекции половым путем или с инфицированной кровью, потому они должны применять соответствующие меры предосторожностей.

У пациентов, которые лечатся Ламівудином или любым другим антиретровирусным препаратом, существует риск развития оппортунистичных инфекций и других осложнений Вич-инфекции. Поэтому нужен пристальный надзор врача, который имеет опыт лечения пациентов с инфекциями, связанными с ВИЧ.

Почечная недостаточность: у пациентов с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности увеличивается концентрация ламивудину в плазме крови в результате снижения клиренса. Поэтому дозы для них следует уменьшить(см. раздел "Способ применения и дозы").

Тройная терапия аналогами нуклеозидив : сообщалось о высоком уровне вирусологической недостаточности и появлении резистентности на ранней стадии при совместимом назначении ламивудину, тенофовиру дизопроксилу фумарата и абакавиру, равно как и тенофовиру дизопроксилу фумаратом и дидоназином в режиме дозирования 1 раз в день.

Панкреатит: описаны одиночные случаи панкреатита у пациентов, которые принимали Ламівудин. Однако не до конца установлено, связанные они с применением препарата или является следствием Вич-инфекции. При появлении первых клинических(боль в животе, тошнота, блюет) или лабораторных симптомов, которые указывают на развитие панкреатита, лечения Ламівудином следует прекратить, пока не будет исключен диагноз панкреатита .

Лактоацидоз/тяжелая гепатомегалия из стеатозом: при лечении Вич-инфекции на фоне применения отдельных антиретровирусных аналогов нуклеозидив или их комбинации, включая ламивудин, сообщалось о случаях лактоацидозу и тяжелой гепатомегалии из стеатозом, иногда с летальным следствием. В основном эти случаи наблюдались у женщин. Клиническими признаками, которые могут быть свидетельствами развития лактоацидозу, является общая слабость, анорексия и внезапное неожиданное уменьшение массы тела, гастроэнтерологические симптомы, симптомы со стороны дыхательной системы(диспноэ и тахипноэ). Поэтому необходимо быть осторожным при назначении Ламівудину всем пациентам, особенно тем, у кого имеющиеся факторы риска заболевания печенки. Если у пациента возникают клинические или лабораторные признаки лактат ацидоза или гепатотоксичности(что могут включать гепатомегалию и стеатоз, даже при отсутствии заметного увеличения трансаминаз), лечения Ламівудином необходимо прекратить.

Митохондриальная дисфункция: было продемонстрировано, что нуклеотиды и нуклеозидни аналоги in vitro и in vivo вызывают митохондриальные нарушения разной степени. Были сообщения о митохондриальных дисфункциях в ВІЛ-негативних младенцев, которые испытали влияние нуклеозидних аналогов внутришнеутробно или в постнатальном периоде. Среди косвенных действий главным образом сообщалось о гематологических нарушениях(анемия, нейтропения), метаболических нарушениях(гиперлактатемия, гиперлипидемия). Эти явления часто носили транзиторный характер. Часто сообщалось о поздних неврологических нарушениях(гипертония, конвульсии, аномальное поведение). Являются ли неврологические нарушения транзиторными или постоянными, теперь неизвестно. Любой ребенок, даже из ВІЛ-негативним статусом, которая испытала влияние нуклеозидних или аналоги нуклеотидов внутришнеутробно, должен находиться под клиническим и лабораторным надзором, а в случае появления соответствующих симптомов ребенка следует полностью обследовать на наличие митохондриальных дисфункций.

Перераспределение жировых отложений : перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле, включая ожирение центрального генеза, увеличения жировых отложений в дорсоцервикальний участке(горб буйволицы) и их уменьшения на конечностях и лице, увеличение молочных желез, повышенный уровень липидов в сыворотке крови и уровень глюкозы в крови наблюдаются у некоторых пациентов, которые получают комбинированную антиретровирусную терапию.

Как и при применении всех препаратов класса ингибиторов протеаз и ингибиторов обратной транскриптази, существует возможность возникновения одного или больше специфические побочные симптомы, которые в целом могут принадлежать к явлениям липодистрофии. Существуют данные, что риск их возникновения при применении разных препаратов этой группы разный.

Кроме того, липодистрофичний синдром имеет полиетиологичний характер, где имеет значение, например, состояние ВИЧ-больного, век пациента, длительность антиретровирусной терапии, что играют важную роль и могут обнаруживать синергичный эффект.

Дальнейшие последствия последствия вышеупомянутых косвенных действий на это время не известны.

При клиническом обследовании следует обращать внимание на физические признаки перераспределения жировых отложений, определять уровень липидов в сыворотке и глюкозы в крови. Лечение нарушения в распределении липидов проводится в соответствии с клиническим состоянием.

Синдром иммунного возобновления : у ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть зажигательная реакция на асимптоматичную или резидуальну оппортунистичную инфекцию и повлечь тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают во время первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Примерами этого является ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализуемые или фокальные инфекции, вызванные микобактериями или Pneumocystis jiroveci(P. Carinii) pneumonia. Любые зажигательные явления необходимо без задержки исследовать и при необходимости начать их лечение. В становлении иммунного возобновления также сообщалось о возникновениях аутоимунних нарушений(таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гійена-Барре), которые могут возникать через много месяцев после начала лечения и иногда иметь нетипичную картину.

Болезни печенки : пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые лечатся комбинированной антиретровирусной терапией, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных эффектов со стороны печенки. В случае совместимого приложения с другими антиретровирусными препаратами для лечения гепатита В и Со следует обратиться к соответствующим инструкциям из медицинского применения этих препаратов.

Больные с печеночными дисфункциями, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печенки во время комбинированной антиретровирусной терапии и должны находиться под медицинским надзором. В случае появления признаков усиления болезни печенки у таких пациентов следует рассмотреть возможность перерыва или прекращения лечения(см. раздел "Побочные реакции").

Пациенты, коинфиковани вирусом гепатита В: клинические данные свидетельствуют, что у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В, возможное обострение гепатита в случае отмены лечения Ламівудином, которое может иметь более тяжелые последствия у больных с декомпенсацией заболевания печенки. Поэтому у пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В, необходимо периодически определять показатели функции печенки и маркеры репликации вируса гепатита В.

Раствор Ламівудину нельзя назначать пациентам из исключительно наследственной интолерантнистю к глюкозе, поскольку он содержит в 15 мл(150 мг) раствора приблизительно 3 г цукрози.

Раствор для перорального приложения содержит в своем составе метилпарабен(Е 218) и пропилпарабен(Е 216), которые могут повлечь появление аллергической реакции(она может быть отсроченной).

1 мл раствора содержит 50 мг пропиленгликоля, который может повлечь симптомы, как при употреблении алкоголя.

Остеонекроз: хотя этиология остеонекроза считается многофакторной(включая лечение кортикостероидами, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались главным образом у пациентов с запущенной болезнью та/або при долговременном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью в случае появления боли, ригидности в суставах или двигательных нарушений.

Ламівудин нельзя применять с другими препаратами, которые содержат ламивудин или емприцитабин.

Одновременное применение ламивудину и кладрибину не рекомендуется(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение в период беременности или кормления груддю

Данные о безопасности применения ламивудину в период беременности у человека ограничены. Исследования на людях показали, что ламивудин проникает сквозь плаценту. Применение препарата в период беременности оправдано лишь в случае, когда ожидаемая польза для матери преобладает риск для плода. Хотя результаты исследований на животных не являются полностью показательными для человека, данные, полученные в исследовании на кролях, свидетельствуют о риске ранней гибели эмбриона.

Сообщалось о легком преходящем повышении уровня лактата в сыворотке крови, которая может быть следствием нарушения функции митохондрий, в новорожденных и младенцев, на которых имели влияние нуклеозидни ингибиторы обратной транскриптази во время беременности или родов. Есть также одиночные сообщения о задержке развития, судороги и других неврологических заболеваниях. Однако причинная связь этих проявлений с влиянием нуклеозидних ингибиторов транскриптази в период беременности или родов не установлена. Эти данные не касаются рекомендаций относительно применения антиретровирусных препаратов для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ у беременных.

Эксперты системы здравоохранения рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам отказываться от кормления груддю своих младенцев с целью избежания передачи им Вич-инфекции. После перорального применения ламивудин екскретуеться в грудное молоко человека в тех же концентрациях, в которых он был в плазме(1- 8 мкг/мл). Поскольку ламивудин и вирус проникают в грудное молоко, матерям, которые применяют ламивудин, не рекомендуется кормить груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Данные клинических исследований, относительно такого влияния отсутствующие, фармакология ламивудину не дает оснований ожидать какого-то негативного влияния. Однако, оценивая способность пациента руководить автомобилем и другими механизмами, следует учитывать его клиническое состояние и профиль побочных эффектов ламивудину.

Способ применения и дозы

Лечение должен назначать специалист, который имеет опыт лечения Вич-инфекции.

Препарат можно применять независимо от приема еды.

Для некоторых пациентов может быть приемлемой таблетированная форма препарата.

Взрослые и подростки с массой тела не менее 30 кг: рекомендованная доза - 300 мг(30 мл) на сутки. Эту дозу можно назначать по 150 мг(15 мл) дважды на день или по 300 мг(30 мл) один раз на день.

Деть в возрасте от 3 месяцев и с массой тела до 30 кг: рекомендованная доза представляет 4 мг/кг массы тела, разделенных на два приема, но не больше 300 мг на сутки.

Младенцы до 3 месяцев: даны относительно применения ограничены.

Пациенты с почечной недостаточностью.

У больных с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности концентрация ламивудину повышается в результате снижения его клиренса. Поэтому для лечения пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/хв дозы нужно уменьшить. Для детей с почечной недостаточностью дозу уменьшают в том же процентном соотношении.

Взрослые и подростки с массой тела больше 30 кг.

Деть в возрасте от 3 месяцев и с массой тела до 30 кг.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Даны, полученные при лечении пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, показывают, что ламивудин не имеет существенного влияния на функцию печенки. Поэтому необходимости в коррекции дозы в этом случае не имеет.

Пациенты пожилого возраста.

Специальных данных нет, однако рекомендуется уделять особенное внимание этой группе больных в связи с вековыми изменениями(например снижение функции почек и нарушения гематологических показателей).

Деть. Применять для лечения детей в возрасте от 3 месяцев.

Передозировка.

Даны о случаях острой передозировки у людей ограничены. Летальных случаев не было, все пациенты выздоровели. Специфических явлений или симптомов, характерных для передозировки, не выявлено.

В случае передозировки за пациентом нужно наблюдать и при необходимости осуществлять комплекс стандартной поддерживающей терапии. Поскольку ламивудин диализуеться, можно применять гемодиализ, хотя этот способ лечения недостаточно изучен.

Побочные реакции

Сообщалось об определены косвенные действия во время лечения Вич-инфекции с применением ламивудину как отдельно, так и в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. Во многих случаях осталось незъясованим, или связанное косвенное действие с применением препарата, или она является следствием самого заболевания.

Гематологические показатели.

Анемия, нейтропения, тромбоцитопения, истинная эритроцитарная аплазия.

Метаболизм и расстройства пищеварения.

Гіперлактатемія, лактоацидоз(см. раздел "Особенности применения").

Перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле(см. раздел "Особенности применения"). Частота возникновения этого явления зависит от многих факторов, включая конкретную комбинацию антиретровирусных препаратов.

Со стороны нервной системы.

Головная боль, бессонница, парестезии, периферическая нейропатия.

Со стороны дыхательной системы.

Кашель, симптомы простуды.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Тошнота, блюет, боль в верхних отделах живота, диарея, панкреатит, повышение уровня амилазы сыворотки.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Преходящее повышение уровня печеночных ферментов(АСТ, АЛТ), гепатит.

Со стороны кожи.

Сыпь, аллопеция, ангионевротический отек.

Со стороны опорно-двигательного аппарата.

Артралгия, мышечные расстройства, рабдомиолиз.

Другие.

Утомляемость, плохое самочувствие, лихорадка.

При применении нуклеозидних аналогов сообщалось о случаях лактоацидозу, иногда летальные, ассоциируемые с тяжелой гепатомегалией и печеночным стеатозом(см. раздел "Особенности применения").

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциирует с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия(см. раздел "Особенности применения").

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать зажигательные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистичные инфекции(см. раздел "Особенности применения").

Сообщалось о случаях остеонекроза, главным образом у пациентов с подтвержденными рисковыми факторами, запущенной ВИЧ-болезнью или при долговременной антиретровирусной терапии. Частота этого явления не известна(см. раздел "Особенности применения").

Раствор для перорального приложения содержит в своем составе метилпарабен(Е 218) и пропилпарабен(Е 216), которые могут повлечь появление аллергической реакции(она может быть отсроченной) (см. раздел "Особенности применения").

1 мл раствора содержит 50 мг пропиленгликоля, который может повлечь симптомы, как при употреблении алкоголя(см. раздел "Особенности применения").

Срок пригодности. 18 месяцы. Раствор пригоден к применению в течение 45 дней после первого раскрытия флакона.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30˚С, в оригинальной упаковке.

Упаковка. Флакон из полиэтилена высокой плотности, которая содержит 240 мл раствора, с пластиковой крышкой с контролем первого раскрытия и мерным стаканчиком на 20 мл, обтащенный полиэтиленовой пленкой; по одному полиэтиленовому флакону в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Ауробіндо Фарма Лімітед/Aurobindo Pharma Limited.

Местонахождение. Юніт III, Сарвей № 313, Бачупалі Віладж, Кутубуллапур Мандал, Ранджа Реді Дістрікт(А.Р.), Индия/ Unit III, Survey № 313, Bachupally Village, Quthubullapur Mandal, Ranga Reddy District(A.P.), India.