Невирапин

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

НЕВІРАПІН

(NEVIRAPINE)

Состав

действующее вещество: невирапин;

1 таблетка содержит невирапину 200 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрию крохмальгликолят(тип А), повидон К- 30, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого или почти белого цвета двояковипукли, овальной формы, на одной стороне таблетки черточка, на второй стороне черточка, отпечаток "С" по одну сторону черточки и отпечаток "35" по вторую сторону от черточки.

Фармакотерапевтична группа. Противовирусные средства для системного приложения. Ненуклеозидні ингибиторы обратной транскриптази. Невірапін.

Код АТХ J05А G01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Невірапін(NVP) - ненуклеозидний ингибитор обратной транскриптази(NNRTI) ВІЛ- 1. Невірапін связывается непосредственно с обратной транскриптазой и блокирует РНК-залежну и ДНК-залежну активность ДНК-полімерази, вызывая разрушение каталитического участка фермента. Действие невирапину не конкурирует ни с матричными, ни из нуклеозидними трифосфатами. Невірапін не является ингибитором обратной транскриптази ВІЛ- 2 или еукариотной ДНК-полімерази(таких как ДНК-полімерази человека типа α, β, γ или δ).

В клинических исследованиях невирапин ассоциировался с повышением уровня холестерина липопротеидов высокой плотности(ЛПВЩ) и общим улучшением соотношения уровня общего холестерина до холестерина ЛПВЩ; считается, что в общей популяции это ассоциируется с меньшим риском сердечно-сосудистых явлений. Однако в случае отсутствия специальных исследований из невирапином относительно изменения риска сердечно-сосудистых явлений у ВИЧ-инфицированных пациентов клиническое влияние этих наблюдений остается неизвестным. При выборе антиретровирусных препаратов в первую очередь необходимо учитывать их противовирусную эффективность.

Противовирусная активность невирапину in vitro была измерена в разнообразных линиях клеток, включая мононуклеарные клетки периферической крови, макрофаги, производные моноцитов и лимфобластоидни клеточные линии. В недавних исследованиях с использованием лимфоцитов крови спинного мозга человека и 293 клеток почки человеческого эмбриона EC50 значения(концентрация 50 % притеснения) имели диапазон 14-302 нМ относительно лабораторных и клинических изолятов ВІЛ- 1.

Невірапін подавлял противовирусную активность in vitro против изолятов группы M ВІЛ- 1 из монофилетических групп A, B, C, D, F, G и H и циркулирующих рекомбинантных форм(CRF)(среднее EC50 значения - 63 нM). Невірапін не имел противовирусной активности in vitro против изолятов из группы O ВІЛ- 1 и ВІЛ- 2.

Невірапін в комбинации из ефавирензом делал сильное антагонистичное действие против ВІЛ- 1 in vitro и дополнял антагонистичное действие ритонавиру, ингибитора протеазы или енфувиртиду, ингибитора фузии. Невірапін имел дополнительную синергичную против ВІЛ- 1 активность в комбинации с ингибиторами протеазы : ампренавиром, атазанавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, саквинавиром и типранавиром и нуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази(NRТІ) : абакавиром, диданозином, емтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром и зидовудином. Против ВІЛ- 1 активности невирапину противодействовал анти- HBV(вирус гепатита В) препарат адефовир и анти- HCV(вирус гепатита С) препарат рибавирин in vitro.

При выборе новых антиретровирусных препаратов, для назначения их в комбинации из невирапином следует учитывать достоверность перекрестной резистентности. При прекращении курса лечения антиретровирусными препаратами, в которые входит невирапин, следует принимать во внимание длинную длительность полужизни невирапину. При одновременном прекращении приема антиретровирусных препаратов, длительность полужизни которых более коротка, чем в невирапину, низкие концентрации невирапину в плазме крови могут удерживаться в течение недели или больше и, как следствие, может развиться резистентность.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика у взрослых.

Невірапін легко всасывается(> 90 %) после перорального приема у здоровых взрослых добровольцев и взрослых инфицированных ВІЛ- 1. Абсолютная биодоступность у здоровых взрослых добровольцев после приема разовой дозы представляла 93 % (среднее значение) для таблетки 50 мг. Пиковая концентрация невирапину в плазме крови - 2 мкг/мл(7,5 мкМ) - достигается через 4 часы после приема разовой дозы 200 мг. После многократного приема пиковая концентрация невирапину в пределах дозы от 200 до 400 мг/сутки увеличивается линейно. Постоянная концентрация невирапину - 4,5 мкг/мл(17 мкМ) - достигается после приема 400 мг/сутки.

Еда, антацидные лекарственные средства или лекарственные средства на основе щелочного буфера(например диданозин) на всасывание невирапину не влияют.

Невірапін легко проникает сквозь плаценту и в грудное молоко. Невірапін приблизительно на 60 % связывается с белками плазмы крови в диапазоне плазменной концентрации от 1 до 10 мкг/мл. Концентрация невирапину в спинномозговой жидкости представляла 45 % от его концентрации в плазме крови. Это отношение приблизительно равняется части, которая не связывается с белками плазмы крови. Невірапін биотрансформуеться через окиснювальний метаболизм при участии цитохрома P450 до нескольких гидроксильных метаболитив. Исследование іn vitro микросом печенки человека дают основания допускать, что окиснювальний метаболизм невирапину опосредствует изоферментами цитохрома P450 из ряда CYP3A, хотя другие изоферменты могут играть вторичную роль. Препарат выводится преимущественно с мочой(81,3 %), а незначительная часть - с фекалиями(10,1 %). Свыше 80 % препарату в моче представляют глюкоронидни соединения гидроксильных метаболитив. Лишь < 3 % общей дозы выводится в неизмененном состоянии.

Невірапін является индуктором метаболических ферментов цитохрома P450 печенки. При продолжении лечения в дозе 200-400 мг/сутки в течение 2-4 недель фармакокинетика характеризуется приблизительно 1,5-2-разовым увеличением видимого клиренса невирапину сравнительно с одноразовым приемом. Аутоіндукція также приводит к соответствующему сокращению периода полужизни невирапину в плазме крови от приблизительно 45 часов при разовой дозе до приблизительно 25-30 часов после многократных доз 200-400 мг/сутки.

Пациенты-женщины показали на 13,8 % меньший клиренс невирапину, чем мужчины. Эта разница не считалась клинически важной. Поскольку ни масса тела, ни индекс массы тела(BMI) не имели влияния на клиренс невирапину, влияние пола нельзя объяснить размером тела.

Фармакокинетика невирапину у ВІЛ-1-інфікованих взрослых не изменяется в зависимости от возраста(в пределах 18-68 лет) или расы.

Почечная дисфункция. Почечная недостаточность(незначительная, умеренная и тяжелая) не приводит к любым достоверным изменениям в фармакокинетике невирапину. Однако у лиц с терминальной стадией почечной недостаточности, которая требует диализа, в течение недельного периода экспозиции наблюдалось сокращение площади под фармакокинетичной кривой(AUC) невирапину на 43,5 % и накопление в плазме крови метаболитив гидроксиневирапину. Следовательно, для компенсации влияния диализа на клиренс невирапину можно было бы усилить терапию невирапином дополнительной его дозой 200 мг после каждого сеанса диализа. В иных случаях пациенты с клиренсом креатинина ≥ 20 мл/хв не нуждаются коррекции дозы невирапину.

Нарушение функции печенки. Не была изменена фармакокинетична диспозиция многократного дозирования невирапину и пяти окиснених метаболитив.

Однако приблизительно 15 % пациенты с фиброзом печенки имели наименьшие концентрации невирапину - свыше 9000 нг/мл(что вдвое превышает среднюю наименьшую концентрацию). Пациентов с нарушением функции печенки следует тщательным образом проверять относительно проявлений токсичности препарата.

В фармакокинетичному исследовании одноразовой дозы невирапину 200 мг при участии ВІЛ-негативних пациентов с легким и умеренным нарушением функции печенки(Чайлд- Пью, класс A, n=3D6; Чайлд-П'ю, класс B, n=3D4) наблюдалось значительное увеличение AUC невирапину у одного пациента с нарушением функции печенки(за Чайлдом-П'ю, класс B) с асцитом, что вказуюе на то, что пациенты с ухудшением функции печенки и асцитом могут иметь риск накопления невирапину в системном кровообращении.

Поскольку невирапин индуктирует собственный метаболизм при многократном дозировании, то это исследование однократной дозы может не отображать влияния нарушения функции печенки на фармакокинетику многократного дозирования.

Фармакокинетика у детей.

При приеме 4-7 мг/кг и 150 мг/м2 невирапину отмечается добрая переносимость и эффективность в лечении детей, которые никогда не принимали антиретровирусные препараты. Оба режима дозирования эффективные относительно уменьшения вирусной нагрузки. Фармакокінетичні даны у 33 пациентов(вековой диапазон 0,77-13,7 года) в группе интенсивного взятия образцов продемонстрировали, что после перорального приема клиренс невирапину увеличивался с ростом возраста соответственно увеличение площади поверхности тела. Дозирование невирапину 150 мг/м2 дважды на сутки(ВІD) (после двухнедельного приложения при 150 мг/м2 один раз на сутки(QD)) повлекло геометрически средние или средние наименьшие концентрации невирапину 4-6 мкг/мл(у взрослых). Кроме того, наименьшие концентрации невирапину, которые наблюдались, были аналогичными для двух методов.

Объединенный анализ пяти протоколов группы педиатрических клинических исследований из СПИДА(PACTG), в которых сравнивали 245, 356, 366, 377 и 403 пациентов, дал возможность провести оценку детей в возрасте до 3 месяцев(n=3D17), привлеченных к этим исследованиям PACTG.

Клинические характеристики

Показание

В комбинации с другими антиретровирусными препаратами для лечения взрослых и детей любого возраста, инфицированных вирусом иммунодефицита человека типа 1(ВІЛ- 1).

Накопленный большой опыт применения невирапину с нуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази(NRTI). При выборе новых антиретровирусных препаратов для применения их в комбинации из невирапином следует учитывать достоверность перекрестной резистентности.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к действующей и вспомогательных веществ прпарату.

- Тяжелая дисфункция печенки(класс С за классификацией Чайлда-П'ю,) или проведения предыдущего лечения с целью нормализации уровня АСТ или АЛТ, что больше чем в 5 разы реревищуе верхний предел нормы(ВМН).

- Одновременное приложение из невирапином препаратов, которые содержат зверобоя(hypericum perforatum), через риск снижения концентрации невирапину в плазме крови и снижения его эффективности.

Противопоказанное повторное назначение невирапину после его отмены через:

- повышение уровня АСТ или АЛТ в 5 разы, что сопровождается отклонением функции печенки;

- тяжелую форму высыпаний;

- высыпания, которые сопровождались симптомами, которые свидетельствуют о генерализовании процесса или гиперчувствительности;

- клинические проявления гепатита, вызванного невирапином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Доказано, что невирапин является индуктором метаболических ферментов цитохрома печенки P450(CYP3A, CYP2B) и может вызывать снижение плазменной концентрации других сопутствующий назначенных препаратов, которые в значительной степени метаболизуються CYP3A или CYP2B(см. раздел "Фармакокинетика"). Следовательно, может возникнуть потребность в коррекции дозы.

На абсорбцию невирапину не влияет употребление еды, прием антацидных препаратов или лекарственных средств, в состав которых входит щелочной буферный препарат.

Большая часть информации о взаимодействии отмечена в таблице в процентном изменении(геометрически средняя) с интервалом 90 % прогнозирования(90 % PI).

Другая информация: образование невирапингидроксильних метаболитив не нарушается через присутствие дапсона, рифабутину, рифампину и триметоприму/сульфаметоксазолу. Кетоконазол и эритромицин достоверно ингибують образование невирапингидроксильних метаболитив.

Особенности применения

Невірапін следует применять по меньшей мере с двумя другими антиретровирусными препаратами(см. раздел "Фармакологические свойства").

Невірапін не следует применять как единственный антиретровирусный препарат, потому что монотерапия любым антиретровирусным препаратом может привести к развитию резистентности к вирусу.

Первые 18 недели терапии невирапином - критический период, в течение которого пациентов следует тщательным образом контролировать относительно тяжелых и угрожающих для жизни кожных реакций(в том числе синдрома Стівенса-Джонсона и токсичного эпидермального некролиза), а также относительно развития серьезного и угрожающего для жизни гепатита или печеночной недостаточности. Риск развития реакции со стороны печенки и кожных реакций максимален в первые 6 недели терапии. Интенсивный клинический и лабораторный мониторинг, включая мониторинг функции печенки, необходимый в начале терапии и в течение первых 6 недели лечение. Однако риск печеночных реакций может храниться и в дальнейшем, потому мониторинг должен длиться в дальнейшем через определенные промежутки времени. Высший уровень CD4 в начале терапии у женщин повышает риск развития побочных реакций со стороны печенки. Если польза от лечения не превышает риск, лечение невирапином не следует начинать у женщин с уровнем лимфоцитов CD4 свыше 250 клеток/мм3 или у мужчин с уровнем лимфоцитов CD4 свыше 400 клеток/мм3.

Пациенты с признаками развития гепатита, тяжелых кожных реакций или реакций гиперчувствительности должны прекратить лечение невирапином и немедленно обратиться за медицинской помощью. Невірапін нельзя применять во второй раз, если при первобытном лечении были тяжелые печеночные реакции, кожные реакции или определенная гиперчувствительность(см. раздел "Противопоказания"). В некоторых случаях реакции со стороны печенки прогрессировали, невзирая на прекращение лечения.

Не следует возобновлять прием невирапину после проявления тяжелых печеночных, кожных реакций или реакций гиперчувствительности. Дозу следует подбирать очень тщательным образом, особенно в течение 14-дневного начального периода(см. раздел "Способ применения и дозы").

Кожные реакции.

У пациентов, которые получали препарат, наблюдались тяжелые и угрожающие для жизни кожные реакции, которые могут быть летальными. Такие реакции обычно возникают в течение первых 6 недели.

К ним принадлежат синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, реакции гиперчувствительности, что характеризуются высыпаниями с системными симптомами, а также висцеральни поражение. Интенсивный мониторинг нужно проводить в течение первых 18 недели лечение. В случае возникновения даже одиночных высыпаний следует тщательным образом наблюдать по состоянию пациента. Применение препарата нужно прекратить и больше не возобновлять, если у пациента наблюдаются сильные высыпания или высыпания, которые сопровождаются системными симптомами(такими как лихорадка, пузыри, поражения слизистой оболочки полости рта, конъюнктивит, отек лица, боль в мышцах или суставах, общий дискомфорт), включая синдром Стівенса-Джонсона или токсичный эпидермальный некролиз.

При приеме невирапину в дозе, выше рекомендованной, может увеличиться частота и серьезность кожных реакций, таких как синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз.

В редких случаях наблюдался рабдомиолиз у пациентов, у которых были реакции со стороны кожи та/або печенки, связанные с применением невирапину. Сопутствующий прием преднизону не приводит к уменьшению частоты появления высыпаний, связанных из невирапином, и может повлечь увеличение высыпаний в течение первых 6 недели терапии Невірапіном.

К факторам риска развития кожных реакций принадлежит несоблюдение установленного режима приема дозы 200 мг 1 раз в сутки в течение начального периода.

Задержка между появлением начальных симптомов и предоставлением медицинской помощи может увеличить риск более серьезных последствий кожных реакций.

При ВИЧ-терапии женщины имеют больший риск появления высыпаний, чем мужчины, независимо от того, или получают они терапию, в состав которой входит невирапин.

Пациентам следует сообщить, что самым частым проявлением токсичности невирапину является высыпание.

Необходимый начальный период тепарии, поскольку было установлено, что это уменьшает частоту высыпаний(см. раздел "Способ применения и дозы"). Большинство случаев высыпания, связанного с невирапином, возникают в течение первых 6 недели терапии, потому следует обеспечить пристальный надзор по состоянию пациента относительно появления высыпаний в течение этого периода. Пациентов следует поинформировать, что в случае появления высыпаний в течение начального периода дозу не следует повышать, пока высыпания не исчезнут. Режим дозирования 200 мг 1 раз в сутки длится не дольше 28 дни, после чего следует перейти на альтернативный режим.

Если у пациента наблюдаются серьезная сыпь или высыпание, которое сопровождается такими симптомами, как лихорадка, вздутие, поражение полости рта, конъюнктивит, отек лица, боль в мышцах или суставах, общее недомогание, следует немедленно прекратить прием невирапину и обратиться к врачу. Применение невирапину следует полностью прекратить и больше не возобновлять.

Если у пациента есть подозрение на ассоциируемые с применением невирапину высыпания, необходимо проверить функцию печенки. В случае повышения уровней АСТ или АЛТ > 5 ВМН применения невирапину следует прекратить.

Применение невирапину следует прекратить, если у пациента возникают реакции гиперчувствительности, что характеризуются высыпаниями с системными симптомами, такими как лихорадка, боль в суставах, боль в мышцах и лимфаденопатия, а также висцеральни поражение, такие как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и дисфункция почек, или другие признаки висцеральних поражений(см. раздел "Побочные реакции").

Реакции со стороны печенки.

У пациентов, которые получали невирапин, наблюдалась тяжелая и угрожающая для жизни гепатотоксичность, включая летальный фульминантний гепатит. Риск развития печеночных реакций является наибольшим в течение первых 6 недели терапии(критическими является 18 недели). В течение всего периода лечения следует продолжать осуществлять контроль с частыми интервалами. Пациентам следует сообщить о том, что печеночные реакции являются главными проявлениями токсичности невирапину. Пациентам с симптомами гепатита следует отменить препарат и немедленно обратиться за медицинской помощью с обязательным проведением лабораторного обследования печенки. В редких случаях наблюдался рабдомиолиз у пациентов, у которых были реакции со стороны кожи та/або печенки, связанные с применением невирапину. Сообщалось о серьезной гепатотоксичности, включая печеночную недостаточность, которая нуждается трансплантации, у лиц, неинфицированных ВИЧ, которые получали многократные дозы невирапину для профилактики после контакта с ВИЧ, который является неутвержденным показанием. Невірапін нельзя применять за неутвержденными показаниями.

Повышены уровни АСТ и АЛТ > 2,5 ВМН та/або сопутствующее инфицирование гепатитом B и/или C в начале антиретровирусной терапии связаны с повышенным риском развития печеночных побочных реакций во время антиретровирусной терапии в целом, включая схемы лечения, из невирапином.

Женщины и пациенты с увеличенным количеством CD4 принадлежат к группе повышенного риска развития печеночных реакций.

У женщин риск развития реакций со стороны печенки с появлением высыпаний в 3 разы больше(5,8 % сравнительно с 2,2 %), а пациенты с повышенным показателем CD4 в начале приема препарата имеют больший риск развития реакций со стороны печенки, связанных с невирапином. Согласно ретроспективному обзору, женщины с показателем CD4 > 250 клетки/мм3 имеют в 12 разы больший риск побочных реакций со стороны печенки сравнительно с женщинами, в которых показатель CD4 < 250 клетки/мм3(11,0 % сравнительно с 0,9 %). Повышенный риск наблюдался у мужчин с показателем CD4 > 400 клетки/мм3(6,3 % сравнительно с 1,2 % у мужчин с показателем CD4 < 400 клетки/мм3).

Первые 18 недели терапии невирапином - критический период, в течение которого пациентов следует тщательным образом контролировать относительно развития серьезного и угрожающего для жизни гепатита или печеночной недостаточности. В случае возникновения подозрения необходимо немедленно прекратить прием невирапину и обратиться к врачу.

Контроль состояния печенки.

Во время применения невирапину зафиксировано отклонение показателей функции печенки, в некоторых случаях - в первые недели терапии. Часто сообщалось о бессимптомном повышении уровня ферментов печенки, которые не являются обязательным противопоказанием для применения Невірапіну. Бессимптомное повышение уровня гамма-глютамилтрансферази не является противопоказанием для продолжения терапии. Рекомендуется проводить анализы показателей функции печенки с интервалом 2 недели в течение первых двух месяцев терапии, в дальнейшем - один раз на три месяца. Врачам и пациентам необходимо пристально следить за появлением любых продромальных проявлений или данных анализов, которые свидетельствуют о гепатите, таких как анорексия, тошнота, желтуха, билирубинурия, ахоличний кал или увеличение болючести печенки. Пациентов следует предостеречь, что в случае выявления этих признаков следует обратиться за медицинской помощью. Если АСТ или АЛТ представляет > 2,5 ВМН к или во время лечения, анализ функции печенки следует проводить чаще, в течение регулярных клинических визитов. Невірапін противопоказано назначать пациентам, в каких АСТ или АЛТ к лечению представляет > 5 ВМН(см. раздел "Противопоказания").

Если АСТ или АЛТ увеличивается до уровня > 5 ВМН в течение лечения, применения невирапину следует немедленно прекратить. Если АСТ или АЛТ вернулись к своим начальным уровням и у пациента нет никаких клинических признаков гепатита или общих симптомов и если результаты анализов не свидетельствуют о любых нарушениях функций органов, можно обновить прием невирапину, принимая во внимание клинические потребности и оценку или учитывая отдельный случай. Прием Невірапіну следует обновить с усиленным клиническим и лабораторным контролем, начиная с дозы 200 мг/сутки в течение 14 дней, после чего перейти на прием 400 мг/сутки. В случае повторного возникновения отклонений в функции печенки применения невирапину следует прекратить совсем. В случае возникновения клинического гепатита, который характеризуется анорексией, тошнотой, блюет, желтухой и такими результатами лабораторных анализов (как умеренные или значительные отклонения в показателях функции печенки (за исключением гамаглютамилтрансферази), применения невирапину следует прекратить. Невірапін не следует повторно назначать пациентам, которым пришлось прекратить его прием в связи с развитием в результате приема невирапину клинического гепатита.

Заболевание печенки.

Безопасность и эффективность невирапину доказана при лечении пациентов с заболеваниями печенки. Невірапін противопоказанный для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью(класс С за классификацией Чайлда-П'ю(см. раздел "Противопоказания")). Результаты наблюдений свидетельствуют о том, что следует проявлять осторожность при назначении невирапину пациентам с умеренным нарушением функции печенки(класс В за классификацией Чайлда-П'ю). У пациентов с хроническим гепатитом В или С во время комбинированной антиретровирусной терапии наблюдается повышенный риск тяжелых и потенциально летальных побочных реакций. В случае одновременной терапии гепатита В или С необходимо определиться относительно возможных врачебных взаимодействий.

У больных с нарушениями функции печенки, включая хронический активный гепатит, риск дальнейшего нарушения функции печенки во время комбинированной антиретровирусной терапии является существенным. Если есть доказательства дальнейшего ухудшения функции печенки у таких пациентов, необходимо рассмотреть возможность прерывания или полной отмены терапии невирапином.

Другие предостережения.

Профилактика после контакта с вирусом.

О серьезных случаях гепатотоксичности, включая печеночную недостаточность, что требовали трансплантации, сообщалось у лиц, инфицированных ВИЧ, которые получали мультидозы Невірапіну, для профилактики после контакта с вирусом.

У пациентов, которые получают Невірапін или любую другую антиретровирусную терапию, могут и дальше развиваться условно-патогенные инфекции и другие осложнения инфицирования ВИЧ, потому им следует оставаться под пристальным клиническим надзором врачей, которые имеют опыт лечения пациентов с заболеваниями ВИЧ. Терапия Невірапіном не уменьшает риска горизонтальной передачи ВІЛ- 1 другим лицам. Женщинам, которые принимают Невірапін, не следует применять гормональные методы контрацепции(например Депо-медроксипрогестерону ацетат), поскольку невирапин может снизить плазменную концентрацию этих лекарственных средств. Тому, чтобы снизить риск передачи Вич-инфекции, рекомендуется применять барьерные методы контрацепции.

Масса тела и метаболические показатели.

Увеличение массы тела и уровней липидов и глюкозы крови может наблюдаться во время антиретровирусной терапии. Такие изменения могут быть связаны непосредственно с болезнью или образом жизни. Снижение уровня липидов может быть связано с терапией, тогда как, нет никаких убедительных доказательств, которые подтверждают связь увеличения массы тела с любым конкретным лечением. Для того, чтобы контролировать уровень липидов в крови и уровень глюкозы, необходимо проводить соответствующие действия согласно установленным правилам лечения Вич-инфекции. Липидные нарушения следует корегувати соответствующими клиническими мероприятиями.

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной(включая применение кортикостероидов, злоупотребления алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза зафиксированы главным образом у пациентов с запущенной болезнью та/або при долговременном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью в случае появления боли, ригидности суставов или двигательных нарушений.

Синдром иммунного возобновления.

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть воспаление в ответ на асимптоматичную или резидуальну оппортунистичную инфекцию и повлечь тяжелое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают во время первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Соответствующими примерами этого является ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализуемые или фокальные инфекции, вызванные микобактериями или Pneumocystis jiroveci(P. Carinii) pneumonia. Любые зажигательные явления необходимо без задержки исследовать и при необходимости начать их лечение.

Имеются фармакокинетични данные свидетельствуют о том, что одновременное применение рифампицину и невирапину не рекомендуется. Кроме того, не рекомендуется одновременное приложение из невирапином таких лекарственных средств, как ефавиренз, кетоконазол, делавирдин, етравирин, рилпивирин, елвитегравир(в сочетании с кобикастатом), атазанавир(в сочетании с ритонавиром), босепревир; фозампренавир(если он назначен без низкой дозы ритонавиру) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Развитие гранулоцитопении обычно ассоциируется из зидовудином. Поэтому пациенты, которые получают невирапин и зидовудин одновременно, особенно деть, пациенты, которые получают высокие дозы зидовудину, или пациенты с зменншеним запасом костного мозга, в частности с прогрессирующим заболеванием ВИЧ, имеют повышенный риск развития гранулоцитопении. Таким пациентам нужно проверять гематологические показатели.

Данный препарат содержит 340 мг моногидрату лактозы в 1 таблетке. При приеме рекомендованной дозы 2 таблетки на сутки суточная доза лактозы будет представлять 680 мг. Пациентам с наследственной аномалией обмена веществ - галактоземиею - препарат не назначают.

Применение в период беременности или кормления груддю

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста не следует применять пероральные контрацептивы как единственный метод контроля беременности, поскольку невирапин может снижать концентрацию в плазме этих лекарственных средств(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", "Особенности применения").

Адекватных и хорошо контролируемых исследований лечения ВИЧ-инфицированных беременных женщин не проводилось. У беременных повышены гепатотоксичность, индукция ферментов, частота мутаций стойкости к препарату(около 20 % даже при одно- или двукратном приложении). Поэтому применение невирапину в период беременности возможно лишь тогда, когда ожидаемая польза для женщины превышает возможный риск для плода. После перорального применения невирапин легко проникает через плаценту и екскретуеться в грудное молоко. Поскольку невирапин и вирус проникают в грудное молоко, не рекомендуется кормить младенцев груддю, во избежание вертикальной передачи ВИЧ от матери к ребенку.

Способ применения и дозы

Лечение невирапином должен назначать врач с опытом лечения Вич-инфекции. Взрослые и подростки в возрасте от 16 лет

Рекомендованная доза препарата - 1 таблетка 200 мг ежедневно в течение первых 14 дни(следует придерживаться такого начального периода, поскольку было установлено, что это уменьшает частоту появления высыпаний), после чего принимают 1 таблетку 200 мг 2 разы на сутки в сочетании по крайней мере с двумя дополнительными антиретровирусными средствами.

Если прием был пропущен, но со времени пропуска не прошло больше чем 8 часы, дозу нужно принять как можно быстрее. Если прием был пропущен и с того времени прошло больше чем 8 часы, следующую дозу следует принять в обычное время. Корректировка дозы.

Пациентам, в которых в течение 14-дневного начального периода приема суточной дозы 200 мг наблюдалось высыпание, нельзя повышать дозу до исчезновения высыпаний(см. раздел "Особенности применения"). Режим дозирования 200 мг 1 раз в сутки должен длиться не дольше 28 дни, после чего следует перейти на альтернативный режим.

Пациенты, которые прекратили прием препарата больше чем на 7 дни, должны опять начать прием препарата в рекомендованных дозах с двухнедельным начальным периодом применения. Прекращение приема может быть рекомендовано в связи с проявлениями токсичности(см. раздел "Особенности применения").

Пациенты пожилого возраста.

Применение невирапину пациенте возрастом свыше 65 лет не исследовалось.

Почечная недостаточность.

Пациентам с нарушениями функции почек после каждой процедуры диализа рекомендуется принять дозу 200 мг невирапину. Дозу не нужно изменять пациентам с клиренсом креатинина ≥ 20 мл/хв(см. раздел "Фармакологические свойства").

Печеночная недостаточность.

Невірапін не следует назначать пациентам с тяжелой дисфункцией печенки(класс С за классификацией Чайлда-П'ю см. раздел "Противопоказания"). Регулировать дозу не нужно пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью(см. разделы "Фармакологические свойства", "Особенности применения").

Деть.

Применяют детям в возрасте до 16 лет в которых масса тела больше 50 кг или в которых площадь поверхности тела за формулой Мостелера представляет 1,25 м2, в дозе 200 мг 2 разы на сутки. В случае, когда масса тела менее 50 кг или площадь поверхности тела менее 1,25 м2, применяют раствор для перорального приложения.

Деть в возрасте до 3 лет.

Применяют раствор для перорального приложения.

Общие рекомендации.

Таблетки Невірапіну принимают независимо от употребления еды, их глотают целыми, запивая водой. Таблетку не нужно разжевывать или измельчать.

Деть

Решение о применении таблеток невирапину детям принимает врач.

Передозировка

Антидот при передозировке невирапину неизвестен. Сообщалось о случаях передозировки невирапину в пределах от 800 до 6 000 мг/сутки в течение 15 суток приема. У пациентов наблюдались отеки, узелковая эритема, повышенная утомляемость, лихорадка, головная боль, бессонница, тошнота, инфильтрат в легких, короткодлительное головокружение, блюет, повышение уровня трансаминаз и уменьшения массы тела. После прекращения приема Невірапіну все явления исчезали.

Деть. Сообщали об одном случае значительной случайной передозировки у новорожденного ребенка. Введенная доза в 40 разы превышала рекомендованную дозу 2 мг/кг на сутки. При этом наблюдалась слабо выраженная нейтропения и гиперлактатемия, которые спонтанно исчезли в пределах одной недели без любых клинических осложнений. Через 1 год развитие этого ребенка оставалось нормальным.

Побочные реакции

Кроме высыпаний и нарушений функции печенки, наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с терапией невирапином, были тошнота, повышенная утомляемость, лихорадка, головная боль, блюет, диарея, боль в животе и миалгия.

Изредка терапия Невірапіном может повлечь анемию или нейтропению. В одиночных случаях сообщалось об артралгии как об автономном заболевании у пациентов, которые получали терапию, в схему которой входит Невірапін.

Наибольшими серьезными побочными реакциями были: синдром Стівенса-Джонсона; токсичный эпидермальный некролиз; тяжелая форма гепатита; серьезная дисфункция печенки; синдром гиперчувствительности, который сопровождался высыпаниями с повышением температуры тела, артралгией, миалгией, увеличением лимфатических узлов; висцеральни поражение, такие как гепатит; эозинофилия, гранулоцитопения и почечная дисфункция. Первые 18 недели лечение является критическим периодом, который нуждается пристального надзора.

Сообщалось о нижеозначенных побочных реакциях, что, возможно, связанные с применением Невірапіну. Отмеченная частота основывается на данных клинических испытаний.

Критерии оценки частоты развития побочных реакций лекарственного средства :

свыше 10 % - очень часто;

1-10 % - часто;

0,1-1 % - нечасто;

0,01-0,1 % - одиночные;

менее 0,01 % - редкие.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

часто: гранулоцитопения;

нечасто: анемия.

Со стороны иммунной системы

Часто: реакции гиперчувствительности(включая анафилактические реакции, ангионевричний отек, крапивницу);

нечасто: анафилактические реакции;

редкие: врачебная реакция с эозинофилией и системными симптомами.

Неврологические расстройства

Часто: головная боль.

Желудочно-кишечные расстройства

Часто: тошнота, блюет, боль в животе, диарея.

Расстройства гепатобилиарной системы

Часто: гепатит(1,9 %) (включая угрожающую и опасную для жизни гепатотоксичность);

нечасто: желтуха;

редкие: печеночная недостаточность/фульминантний гепатит(см. информацию ниже).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: высыпание(12,5 %);

нечасто: синдром Стівенса-Джонсона / токсичный эпидермальный некролиз(какой может быть летальным) (0,2 %), ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Нечасто: боль в суставах(артралгия), боль в мышцах(миалгия).

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Нечасто: повышенная утомляемость, лихорадка.

Лабораторные показатели

Часто: изменения показателей общего теста функции печенки(увеличение аланин-аминотрансферази(АЛТ), увеличенные трансаминазы, увеличения аспартат-аминотрансферази(АСТ), увеличения гамма-глютамилтрансферази, повышения уровня печеночных ферментов, гипертранзиминаземия);

нечасто: снижение уровня фосфора у крови, повышения артериального давления.

Описание побочных реакций со стороны лабораторных показателей

В исследовании 1100.1090, в результате которого было получено большинство информации о побочных реакциях(n =3D 28), пациенты, которые принимали плацебо, имели высшую частоту гранулоцитопении(3,3%), чем пациенты, которые принимали невирапин(2,5%).

Анафилактическая побочная реакция была выявлена в постмаркетинговых наблюдениях, но не наблюдалась в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях. Частота оценивалась статистическим вычислением, на основе общего количества пациентов, которые получали невирапин в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях(n =3D 2718). Снижения фосфора у крови и повышения артериального давления наблюдались в клинических исследованиях при одновременном применении тенофовиру/емтрицитабину.

Метаболические показатели.

Во время антиретровирусной терапии масса тела и уровни липидов крови и глюкозы могут увеличиваться(см. раздел "Особенности применения").

Зафиксированы такие побочные реакции, если невирапин применяют в комбинации с другими антиретровирусными препаратами: панкреатит, периферическая нейропатия, тромбоцитопения. Эти побочные реакции обычно связаны с применением других антиретровирусных препаратов. Маловероятно, что эти побочные реакции могут быть связаны с применением невирапину. О синдромах печеночной или почечной недостаточности сообщалось редко.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой стадией ВИЧ в начале комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть зажигательная реакция и бессимптомные оппортунистичные инфекции. Зафиксировано аутоимунни нарушение(такие как заболевание Грейвса). Однако, поставленное в известность время начала этой побочной реакции очень вариабельное, Такие нарушения могут появиться через много месяцев после начала лечения(см. раздел "Особенности применения").

Зафиксированные случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, с развитой болезнью ВИЧ или длительной экспозицией комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения побочных реакций неизвестна(см. раздел "Особенности применения").

Кожа и подкожные ткани.

Самым типичным клиническим проявлением токсичности Невірапіну является высыпание. Тяжелые кожные реакции или такие, которые угрожают жизни, возникают с частотой приблизительно 2 %. К ним принадлежат синдром Стівенса-Джонсона(приблизительно 0,3 %) или реже - токсичный эпидермальный некролиз, который возникает только в течение первых 6 недели терапии. Высыпания бывают или самостоятельными, или составляющими синдрома гиперчувствительности, которая характеризуется как высыпаниями и общими симптомами, такими как лихорадка, артралгия, миалгия и лимфаденопатия, так и висцеральними повреждениями, такими как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и почечная дисфункция. Сообщалось о летальных последствиях синдрома Стівенса-Джонсона, токсичного эпидермального некролиза и синдрома гиперчувствительности.

Высыпания обычно незначительны или умеренны, в виде пятнисто-папулезных эритематозных элементов, с зудом или без него, на туловище, лице и конечностях. Зафиксировано об аллергических реакциях, включая анафилаксию, ангионевротический отек и крапивницу. Подавляющее большинство случаев высыпаний любой тяжести наблюдаются в течение первых 6 недели терапии.

Гепатобіліарні явления. Чаще всего в лабораторных анализах наблюдаются такие отклонения от нормы: повышение уровня лабораторных показателей функции печенки, включая АЛТ, АСТ, гамма-глютамилтрансферазу, общий билирубин и щелочную фосфатазу. Чаще всего случаются бессимптомные повышения уровня гамма-глютамилтрансферази. Есть сообщение о желтухе. У пациентов, которые принимали невирапин, наблюдались случаи гепатита, серьезной и жизненно опасной гепатотоксичности и летального фульминантного гепатита. Риск развития гепатита среди пациентов, которые принимали Невірапін на протяжении года, был в два раза более высоким сравнительно с плацебо. Риск развития печеночных побочных явлений в течение 1 года терапии Невірапіном был менее 2 % у пациентов с негативной пробой на гепатит В и/или С. Первые 18 недели является критическим периодом, который нуждается пристального надзора. Риск развития побочных явлений со стороны печенки является наибольшим в течение первых 6 недели терапии. Риск остается и после этого периода, потому в течение всего лечения следует продолжать часто контролировать состояние пациента(см. раздел "Особенности применения"). Клинические проявления гепатита могут быть самостоятельными или сочетать с высыпанием та/або другими общими симптомами. Относительно надзора по результатам лабораторных показателей функции печенки см. раздел "Особенности применения".

Деть. Побочные реакции, связанные с невирапином, которые чаще всего наблюдаются у детей, подобные тем, что и у взрослых, за исключением гранулоцитопении, которая чаще всего наблюдается у детей. В постмаркетинговых наблюдениях анемия чаще возникала у детей.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Упаковка

По 60 таблетки в контейнере с крышечкой и с контролем первого раскрытия, по 1 контейнеру в пачке из картона.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Ауробіндо Фарма Лімітед - Юніт III / Aurobindo Pharma Limited - Unit III

Адрес места осуществления деятельности. Capвей № 313, 314 - Блоки I, II, III, IV, Бачупалі Віладж, Кутубуллапур Мандал, Mедчал Дістрікт, Телангана, 500090, Iндія / Survey no: 313, 314 - Block I, II, III, IV, Bachupally Village, Quаthubullapur Mandal, Medchal District, Telangana, 500090, India