Ламівудин

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування препарату

ЛАМІВУДИН

LAMIVUDINE

Склад

діюча речовина: 1 мл розчину містить ламівудину 10 мг;

допоміжні речовини: цукроза, пропіленгліколь, метилпарабен (Е 218), пропілпарабен (Е 216), кислота лимонна, натрію цитрат, ароматизатори полуничний та банановий, вода очищена.

Лікарська форма. Розчин оральний.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора, безбарвна або блідо-жовтого кольору рідина з полунично-банановим запахом.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТХ J05A F05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Основний механізм дії ламівудину - пригнічення зворотної транскриптази ВІЛ. Трифосфат ламівудину є селективним інгібітором реплікації ВІЛ-1 та ВІЛ-2 in vitro, він також активний відносно зидовудинстійких штамів ВІЛ. Ламівудин у комбінації із зидовудином зменшує кількість ВІЛ-1 та збільшує CD4-клітин, а також значно знижує ризик прогресування захворювання та летальності від нього.

Продемонстровано синергізм ламівудину і зидовудину щодо пригнічення реплікації ВІЛ у культурі клітин. Виявлено, що при виникненні резистентності до Ламівудину у стійких до зидовудину штамів вірусу може відновитися чутливість до зидовудину. In virto препарат виявляє слабку цитотоксичну дію на лімфоцити периферичної крові, лімфоцитарні та моноцитарно-макрофагальні клітинні лінії і клітини кісткового мозку, що свідчить про його широкий терапевтичний індекс.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Біодоступність ламівудину становить 80-85 %. Максимальна концентрація у плазмі досягається в середньому через 1 годину і при застосуванні в середній терапевтичній дозі (4мг/кг на добу у 2 прийоми з інтервалом 12 годин) становить 1-1,9 мкг/мл. Максимальна концентрація знижується при одночасному прийомі з їжею, але біодоступність його не залежить від вживання їжі.

Розподіл. Середній об'єм розподілу становить 1,3 л/кг, середній період напіввиведення становить 5-7 годин. Ламівудин має лінійний фармакокінетичний профіль у терапевтичних дозах і низьке зв'язування з білками плазми. Обмежені дані свідчать про проникнення ламівудину у центральну нервову систему і цереброспінальну рідину. Через 2-4 години після перорального застосування співвідношення концентрації ламівудину в спинномозковій рідині та плазмі становить 0,12. Клінічне значення цього явища не відоме.

Виведення. Середній системний кліренс ламівудину - приблизно 0,32 л/кг на годину, виводиться він головним чином нирками (>70 %) шляхом активної тубулярної секреції, незначною мірою (<10 %) - шляхом печінкового метаболізму. Активний метаболіт, внутрішньоклітинний ламівудину трифосфат, має подовжений час напіввиведення з клітин (від 16 до 19 годин) порівняно з періодом напіввиведення ламівудину (5-7 годин). Елімінація ламівудину порушується при зниженні функції нирок незалежно від того, чи є це наслідком хвороби нирок чи віковим явищем. У таких випадках необхідна корекція дози (див. «Спосіб застосування та дози»).

Імовірність несприятливої взаємодії ламівудину з іншими препаратами низька через обмежений метаболізм, незначне зв'язування з білками та майже повне виведення препарату в незміненому стані.

Фармакокінетика ламівудину у дітей в цілому подібна до такої у дорослих, однак абсолютна біодоступність розчину для перорального застосування (55-65 %) була нижча та більш варіабельна у дітей віком до 12 років. Системний кліренс у дітей віком до 12 років був вищий і знижувався, досягаючи рівня як у дорослих, близько 12 років (див. «Спосіб застосування та дози»). Дослідження показали, що одноразове застосування рекомендованої добової дози як таблеток Ламівудину , так і розчину для перорального застосування має такі ж показники як і дворазове застосування (є еквівалентним до дворазового застосування відносно ). При рекомендованих режимах дозування середні показники становлять приблизно 7,1-13,7, що можна порівняти з показниками при одноразовому режимі дозування у дорослих пацієнтів.

Клінічні характеристики

Показання. Ламівудин у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами призначений для лікування ВІЛ- інфекції.

Протипоказання.

Препарат протипоказаний пацієнтам із гіперчутливістю до ламівудину або до іншого компонента препарату в анамнезі.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Імовірність метаболічної взаємодії низька, враховуючи обмежений метаболізм препарату і низький рівень його зв'язування з білками, а також практично повне виведення його нирками у незміненому стані.

Ламівудин виводиться здебільшого шляхом активної органічної катіонної секреції. Необхідно враховувати можливість взаємодії з препаратами, що застосовуються одночасно з ламівудином, особливо тоді, коли основним шляхом виведення є активна ниркова секреція за участю органічної катіонної транспортної системи (наприклад триметоприм). Інші активні речовини (наприклад ранітидин, циметидин) тільки частково виділяються таким шляхом, тому вони не взаємодіють з ламівудином. Активні речовини, що виводяться переважно способом активної органічної аніонної секреції або гломерулярної фільтрації, очевидно, не призводять до клінічно значимої взаємодії з ламівудином.

Спостерігається помірне збільшення максимального рівня зидовудину (28 %) при одночасному призначенні зидовудину та ламівудину, хоча загалом концентрація суттєво не змінюється. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину (див. розділ «Фармакологічні властивості», «Фармакокінетика»).

Призначення триметоприму/сульфаметоксазолу 160 мг/ 800 мг (ко-тримаксозол) призводить до збільшення концентрації ламівудину на 40 % у зв'язку з наявністю триметоприму в його складі. Однак якщо у пацієнта немає ниркової недостатності, концентрація дози ламівудину не потрібна (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Ламівудин не впливає на фармакокінетику триметоприму або сульфаметоксазолу.

Результати одночасного застосування Ламівудину і високих доз ко-тримоксазолу для лікування пневмонії, спричиненої Pneumocystis carinii, а також токсоплазмозу не вивчалися.

Ламівудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання залцитабіну при одночасному застосуванні цих двох препаратів. Тому Ламівудин не рекомендується застосовувати у поєднанні із залцитабіном.

Іn vitrо ламівудин пригнічує фосфорилювання кладрибіну та може призвести до зниження ефективності у разі одночасного застосування. Деякі клінічні дослідження також підтверджують імовірність взаємодії між ламівудином та кладрибіном. Тому одночасне застосування не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування

Ламівудин не рекомендується застосовувати у вигляді монотерапії.

Пацієнти повинні усвідомлювати, що лікування сучасними антиретровірусними препаратами, включаючи Ламівудин, не зменшує ризик передачі ВІЛ-інфекції статевим шляхом або з інфікованою кров'ю, тому вони мусять застосовувати відповідні запобіжні заходи.

У пацієнтів, які лікуються Ламівудином або будь-яким іншим антиретровірусним препаратом, існує ризик розвитку опортуністичних інфекцій та інших ускладнень ВІЛ-інфекції. Тому потрібен пильний нагляд лікаря, який має досвід лікування пацієнтів з інфекціями, пов'язаними з ВІЛ.

Ниркова недостатність: у пацієнтів із помірним і тяжким ступенем ниркової недостатності збільшується концентрація ламівудину у плазмі крові внаслідок зниження кліренсу. Тому дози для них слід зменшити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Потрійна терапія аналогами нуклеозидів: повідомлялося про високий рівень вірусологічної недостатності та появу резистентності на ранній стадії при сумісному призначенні ламівудину, тенофовіру дизопроксилу фумарату та абакавіру, так само як і тенофовіру дизопроксилу фумаратом та дидоназином у режимі дозування 1 раз на день.

Панкреатит: описані поодинокі випадки панкреатиту у пацієнтів, які приймали Ламівудин. Однак не до кінця встановлено, пов'язані вони із застосуванням препарату чи є наслідком ВІЛ-інфекції. При появі перших клінічних (біль у животі, нудота, блювання) або лабораторних симптомів, що вказують на розвиток панкреатиту, лікування Ламівудином слід припинити, доки не буде виключено діагноз панкреатиту .

Лактоацидоз/тяжка гепатомегалія зі стеатозом: при лікуванні ВІЛ-інфекції на тлі застосування окремих антиретровірусних аналогів нуклеозидів або їх комбінації, включаючи ламівудин, повідомлялося про випадки лактоацидозу і тяжкої гепатомегалії зі стеатозом, інколи з летальним наслідком. В основному ці випадки спостерігались у жінок. Клінічними ознаками, що можуть бути свідченнями розвитку лактоацидозу, є загальна слабкість, анорексія та раптове несподіване зменшення маси тіла, гастроентерологічні симптоми, симптоми з боку дихальної системи (диспное та тахіпное). Тому необхідно бути обережним при призначенні Ламівудину всім пацієнтам, особливо тим, у кого наявні фактори ризику захворювання печінки. Якщо у пацієнта виникають клінічні або лабораторні ознаки лактат ацидозу або гепатотоксичності (що можуть включати гепатомегалію та стеатоз, навіть при відсутності помітного збільшення трансаміназ), лікування Ламівудином необхідно припинити.

Мітохондріальна дисфункція: було продемонстровано, що нуклеотидні та нуклеозидні аналоги in vitro та in vivo спричиняють мітохондріальні порушення різного ступеня. Були повідомлення про мітохондріальні дисфункції у ВІЛ-негативних немовлят, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів внутрішньоутробно або у постнатальному періоді. Серед побічних дій головним чином повідомлялося про гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпідемія). Ці явища часто носили транзиторний характер. Часто повідомлялося про пізні неврологічні порушення (гіпертонія, конвульсії, аномальна поведінка). Чи є неврологічні порушення транзиторними чи постійними, наразі невідомо. Будь-яка дитина, навіть з ВІЛ-негативним статусом, яка зазнала впливу нуклеозидних або нуклеотидних аналогів внутрішньоутробно, має знаходитись під клінічним та лабораторним наглядом, а у разі появи відповідних симптомів дитину слід повністю обстежити на наявність мітохондріальних дисфункцій.

Перерозподіл жирових відкладень: перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, збільшення жирових відкладень у дорсоцервікальній ділянці (горб буйвола) та їх зменшення на кінцівках та обличчі, збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та рівень глюкози в крові спостерігаються у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію.

Як і при застосуванні всіх препаратів класу інгібіторів протеаз та інгібіторів зворотної транскриптази, існує можливість виникнення одного або більше специфічних побічних симптомів, що загалом можуть належати до явищ ліподистрофії. Існують дані, що ризик їх виникнення при застосуванні різних препаратів цієї групи різний.

Крім того, ліподистрофічний синдром має поліетіологічний характер, де має значення, наприклад, стан ВІЛ-хворого, вік пацієнта, тривалість антиретровірусної терапії, що відіграють важливу роль і можуть виявляти синергічний ефект.

Подальші наслідки наслідки вищезазначених побічних дій на цей час не відомі.

При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів у сироватці та глюкози в крові. Лікування порушення у розподілі ліпідів проводиться відповідно до клінічного стану.

Синдром імунного відновлення: у ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають під час перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища необхідно без затримки дослідити та при необхідності розпочати їх лікування. У становленні імунного відновлення також повідомлялося про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса, поліміозит та синдром Гійена-Барре), які можуть виникати через багато місяців після початку лікування та інколи мати нетипову картину.

Хвороби печінки: пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які лікуються комбінованою антиретровірусною терапією, мають підвищений ризик розвитку тяжких та потенційно летальних побічних ефектів з боку печінки. У разі сумісного застосування з іншими антиретровірусними препаратами для лікування гепатиту В і С слід звернутися до відповідних інструкцій з медичного застосування цих препаратів.

Хворі з печінковими дисфункціями, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищений ризик порушення функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії та мають знаходитися під медичним наглядом. У разі появи ознак посилення хвороби печінки у таких пацієнтів слід розглянути можливість перерви або припинення лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти, коінфіковані вірусом гепатиту В: клінічні дані свідчать, що у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В, можливе загострення гепатиту у разі відміни лікування Ламівудином, яке може мати більш тяжкі наслідки у хворих з декомпенсацією захворювання печінки. Тому в пацієнтів, інфікованих одночасно ВІЛ і вірусом гепатиту В, необхідно періодично визначати показники функції печінки і маркери реплікації вірусу гепатиту В.

Розчин Ламівудину не можна призначати пацієнтам з виключно спадковою інтолерантністю до глюкози, оскільки він містить у 15 мл (150 мг) розчину приблизно 3 г цукрози.

Розчин для перорального застосування містить у своєму складі метилпарабен (Е 218) та пропілпарабен (Е 216), які можуть спричинити появу алергічної реакції (вона може бути відстроченою).

1 мл розчину містить 50 мг пропіленгліколю, який може спричинити симптоми, як при вживанні алкоголю.

Остеонекроз: хоча етіологія остеонекрозу вважається багатофакторною (включаючи лікування кортикостероїдами, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігалися головним чином у пацієнтів із запущеною хворобою та/або при довготривалому застосуванні комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнтів слід попередити про необхідність звертатися за медичною допомогою у разі появи болю, ригідності у суглобах або рухових порушень.

Ламівудин не можна застосовувати з іншими препаратами, що містять ламівудин або емприцитабін.

Одночасне застосування ламівудину і кладрибіну не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування у період вагітності або годування груддю

Дані про безпеку застосування ламівудину у період вагітності у людини обмежені. Дослідження на людях показали, що ламівудин проникає крізь плаценту. Застосування препарату у період вагітності виправдане лише у випадку, коли очікувана користь для матері переважає ризик для плода. Хоча результати досліджень на тваринах не є цілком показовими для людини, дані, отримані в дослідженні на кролях, свідчать про ризик ранньої загибелі ембріона.

Повідомлялось про легке минуще підвищення рівня лактату в сироватці крові, що може бути наслідком порушення функції мітохондрій, у новонароджених та немовлят, на яких мали вплив нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази під час вагітності або пологів. Є також поодинокі повідомлення про затримку розвитку, судоми та інші неврологічні захворювання. Проте причинний зв'язок цих проявів із впливом нуклеозидних інгібіторів транскриптази у період вагітності або пологів не встановлений. Ці дані не стосуються рекомендацій щодо застосування антиретровірусних препаратів для попередження вертикальної передачі ВІЛ у вагітних.

Експерти системи охорони здоров'я рекомендують ВІЛ-інфікованим жінкам відмовлятися від годування груддю своїх немовлят з метою уникнення передачі їм ВІЛ-інфекції. Після перорального застосування ламівудин екскретується в грудне молоко людини в тих же концентраціях, у яких він був у плазмі (1- 8 мкг/мл). Оскільки ламівудин і вірус проникають в грудне молоко, матерям, які застосовують ламівудин, не рекомендується годувати груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Дані клінічних досліджень, щодо такого впливу відсутні, фармакологія ламівудину не дає підстав очікувати якогось негативного впливу. Проте, оцінюючи здатність пацієнта керувати автомобілем та іншими механізмами, слід враховувати його клінічний стан і профіль побічних ефектів ламівудину.

Спосіб застосування та дози

Лікування повинен призначати спеціаліст, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Препарат можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Для деяких пацієнтів може бути прийнятною таблетована форма препарату.

Дорослі та підлітки з масою тіла не менше 30 кг: рекомендована доза - 300 мг (30 мл) на добу. Цю дозу можна призначати по 150 мг (15 мл) двічі на день або по 300 мг (30 мл) один раз на день.

Діти віком від 3 місяців та з масою тіла до 30 кг: рекомендована доза становить 4 мг/кг маси тіла, розділених на два прийоми, але не більше 300 мг на добу.

Немовлята до 3 місяців: дані щодо застосування обмежені.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

У хворих із помірним і тяжким ступенем ниркової недостатності концентрація ламівудину підвищується внаслідок зниження його кліренсу. Тому для лікування пацієнтів із кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв дози потрібно зменшити. Для дітей з нирковою недостатністю дозу зменшують у тому ж процентному співвідношенні.

Дорослі та підлітки з масою тіла більше 30 кг.

Діти віком від 3 місяців та з масою тіла до 30 кг.

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Дані, отримані при лікуванні пацієнтів з помірною і тяжкою печінковою недостатністю, показують, що ламівудин не має істотного впливу на функцію печінки. Тому необхідності у корекції дози у цьому випадку не має.

Пацієнти літнього віку.

Спеціальних даних немає, однак рекомендується приділяти особливу увагу цій групі хворих у зв'язку з віковими змінами (наприклад зниження функції нирок і порушення гематологічних показників).

Діти. Застосовувати для лікування дітей віком від 3 місяців.

Передозування.

Дані про випадки гострого передозування у людей обмежені. Летальних випадків не було, всі пацієнти одужали. Специфічних явищ або симптомів, характерних для передозування, не виявлено.

У разі передозування за пацієнтом потрібно спостерігати і при необхідності здійснювати комплекс стандартної підтримувальної терапії. Оскільки ламівудин діалізується, можна застосовувати гемодіаліз, хоча цей спосіб лікування недостатньо вивчений.

Побічні реакції

Повідомлялося про певні побічні дії під час лікування ВІЛ-інфекції із застосуванням ламівудину як окремо, так і в поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами. У багатьох випадках залишилося нез'ясованим, чи пов'язана побічна дія із застосуванням препарату, чи вона є наслідком самого захворювання.

Гематологічні показники.

Анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, істинна еритроцитарна аплазія.

Метаболізм та розлади травлення.

Гіперлактатемія, лактоацидоз (див. розділ «Особливості застосування»).

Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі (див. розділ «Особливості застосування»). Частота виникнення цього явища залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну комбінацію антиретровірусних препаратів.

З боку нервової системи.

Головний біль, безсоння, парестезії, периферична нейропатія.

З боку дихальної системи.

Кашель, симптоми застуди.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Нудота, блювання, біль у верхніх відділах живота, діарея, панкреатит, підвищення рівня амілази сироватки.

З боку гепатобіліарної системи.

Минуще підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ), гепатит.

З боку шкіри.

Висип, алопеція, ангіоневротичний набряк.

З боку опорно-рухового апарату.

Артралгія, м'язові розлади, рабдоміоліз.

Інші.

Втомлюваність, погане самопочуття, гарячка.

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялось про випадки лактоацидозу, інколи летальні, асоційовані з тяжкою гепатомегалією та печінковим стеатозом (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінована антиретровірусна терапія асоційована з метаболічними порушеннями, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія (див. розділ «Особливості застосування»).

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникати запальні реакції на безсимптомні та залишкові опортуністичні інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, головним чином у пацієнтів з підтвердженими ризик-факторами, запущеною ВІЛ-хворобою або при довготривалій антиретровірусній терапії. Частота цього явища не відома (див. розділ «Особливості застосування»).

Розчин для перорального застосування містить у своєму складі метилпарабен (Е 218) та пропілпарабен (Е 216), які можуть спричинити появу алергічної реакції (вона може бути відстроченою) (див. розділ «Особливості застосування»).

1 мл розчину містить 50 мг пропіленгліколю, який може спричинити симптоми, як при вживанні алкоголю (див. розділ «Особливості застосування»).

Термін придатності. 18 місяців. Розчин придатний до застосування протягом 45 днів після першого розкриття флакона.

Умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці, при температурі не вище 30˚С, в оригінальній упаковці.

Упаковка. Флакон із поліетилену високої щільності, що містить 240 мл розчину, з пластиковою кришкою з контролем першого розкриття і мірним стаканчиком на 20 мл, обтягнутий поліетиленовою плівкою; по одному поліетиленовому флакону в картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Ауробіндо Фарма Лімітед/Aurobindo Pharma Limited.

Місцезнаходження. Юніт III, Сарвей № 313, Бачупалі Віладж, Кутубуллапур Мандал, Ранджа Реді Дістрікт (А.Р.), Індія/ Unit III, Survey № 313, Bachupally Village, Quthubullapur Mandal, Ranga Reddy District (A.P.), India.