Ефавиренз

Инструкция по применению

действующее вещество: 1 таблетка, покрытые оболочкой, содержит ефавирензу 600 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; натрию лаурилсульфат; натрию кроскармелоза; гидроксипропилцеллюлоза, вода очищена; лактоза, моногидрат; магнию стеарат;

пленочное покрытие: Opadry 13B58802 Yellow: гипромелоза, титану диоксид(Е171), полиетиленгликоль, железа оксид желт(Е 172).

Врачебная форма

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые вытянутые таблетки, покрытые оболочкой, желтого цвета, с отпечатком "D" на одной стороне и "37" - на другом.

Фармакотерапевтична группа. Противовирусные средства для системного приложения. Ненуклеозидні ингибиторы обратной транскриптази. Код АТХ J05A G03.

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика.

Фармакодинамічні эффекты

Механизм действия. Ефавіренз являет собой ненуклеозидний ингибитор обратной транскриптази ВІЛ- 1. Ефавіренз является неконкурентным ингибитором ВІЛ- 1 обратной транскриптази и существенно не ингибуе ВІЛ- 2 обратную транскриптазу или клеточные ДНК-полімерази(α, β, γ или δ).

Сердечная электрофизиология

Влияние ефавирензу на интервал QT изучали в открытом перекрестном плацебо-контролируемом исследовании с 3 тремя периодами в 58 здоровых добровольцев, в частности у носителей неблагоприятного алеля гена цитохромоксидази CYP2B6. Среднее значение Cmax ефавирензу у пациентов с генотипом CYP2B6 * 6/ * 6 потом введееня суточной дозы 600 мг в течение 14 дней представляло в 2,25 разы выше, чем среднее значение Cmax у лиц с генотипом CYP2B6 *1/*1. Была выявлена связь между концентрацией ефавирензу и продолжением интервала QT. Была выявлена связь между концентрацией ефавирензу и удлинением интервала QT. Была выявлена связь между концентрацией ефавирензу и удлинением интервала QT. Соотношение между концентрацией ефавиренза, и середной длительностью QT представляет 8,7 мсек и 11,3 мсек(90% -ний доверительный интервал) при наличии генотипа CYP2B6 *6 /*6 после приема дозы 600 мг в течение 14 дней(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Противовирусное действие. Свободная концентрация ефавирензу, необходимая для 90-95 % ингибування дикого типа или стойких к зидовудину лабораторных и клинических изолятов in vitro, находится в пределах диапазона от 0,46 до 6,8 нм на лимфобластоидних клеточных линиях, мононуклеарах периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов.

Стойкость. Эффективность ефавирензу в клеточной культуре против разновидностей вируса с замещением аминокислот в обратной транскриптази на позициях 48, 108, 179, 181 или 236, а также против разновидностей с замещением аминокислот в протеазе была аналогична той, которая наблюдалась против вирусных штаммов дикого типа. Единственными замещениями, которые привели к появлению наивысшей стойкости к ефавирензу в клеточной культуре, является замена лейцина на изолейцин на позиции 100(L100I, с 17 до 22-кратной стойкости) и лизину на аспарагин на позиции 103(ДО103N, с 18 до 33-кратной стойкости). Потеря восприимчивости, которая превышает 100-кратную, наблюдалась против разновидностей ВИЧ, что експресують К103N в дополнение к другим замещениям аминокислот в обратной транскриптази.

К103N являет собой наиболее часто наблюдаемое замещение в обратной транскриптази в вирусных изолятах, полученных от пациентов, в которых отмечалось существенное изменение вирусной нагрузки во время клинического исследования ефавирензу в комбинации из индинавиром или зидовудином + ламивудином. Эта мутация наблюдалась в 90 % пациентов, которые получают ефавиренз без выраженного вирусологического ответа. Также наблюдались замещения в обратной транскриптази на позициях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225, но с низшей частотой и часто только в комбинации из K103N. Модель замещения аминокислот в обратной транскриптази, связанная со стойкостью к ефавирензу, не залежалая от других противовирусных препаратов, которые применяли в комбинации из ефавирензом.

Перекрестная резистентность. Профили перекрестной резистентности ефавирензу, невирапину и делавирдину на клеточных культурах показали, что замещение К103N приводит к потере восприимчивости ко всем трех ненуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази. Два из трех исследуемых делавирдинстийких клинических изолятов имели перекрестную резистентность из ефавирензом и содержали замещение К103N. Третий изолят, который имеет замещение в обратной транскриптази на позиции 236, не имел перекрестной резистентности из ефавирензом.

Вирусные изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включенных в клиническое исследование ефавирензу, в которых наблюдались признаки неэффективности терапии(прыжок вирусной нагрузки), были исследованы относительно чувствительности к ненуклеозидних ингибиторам обратной транскриптази. 13 изоляты, которые предварительно характеризовались стойкостью к ефавирензу, оказались также стойкими к невирапину и делавирдину. Оказалось, что пять из этих стойких к ненуклеозидних ингибиторам обратной транскриптази изолятов содержали замещение K103N или замещение валина на изолейцин в позиции 108(V108I) в обратной транскриптази. Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии ефавирензом три изолята остались чувствительными к ефавирензу на клеточных культурах, а также имели чувствительность к невирапину и делавирдину.

Перекрестная резистентность между ефавирензом и ингибиторами протеазы имеет низкую вероятность в результате разных ферментов-мишеней. Перекрестная резистентность между ефавирензом и NRTIs имеет также низкую вероятность в результате разных участков связывания на мишени и разного механизма действия.

Фармакодинамічні эффекты

Контролируемых исследований применения ефавирензу больным выраженной стадией Вич-инфекции, а именно - пациентам с числом CD4- клеток < 50 в мм3, также пациентам, которые получали терапию ингибиторами протеазы или раньше принимали ненуклеозидни ингибиторы обратной транскриптази, не проводили.

Опыт клинического приложения в ходе контролируемых исследований комбинаций, которые включают диданозин или зальцитабин, ограниченный.

Два контролируемых исследования(006 и ACTG 364) длительностью приблизительно в 1 год, во время каких ефавиренз применяли в комбинации с нуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази та/або ингибиторами протеазы, продемонстрировали снижение вирусной нагрузки ниже предела количественного анализа и увеличения числа CD4 лимфоцитов после начальной антиретровирусной терапии и у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые раньше принимали нуклеозидни ингибиторы обратной транскриптази. Исследование 020 выявило аналогичный эффект у пациентов, которые раньше принимали нуклеозидни ингибиторы обратной транскриптази, через 24 недели. В этих исследованиях доза ефавирензу представляла 600 мг 1 раз в сутки; доза индинавиру представляла 1000 мг каждые 8 часы при применении в комбинации из ефавирензом и 800 мг каждые 8 часы при применении без ефавирензу. Доза нелфинавиру представляла 750 мг 3 разы на сутки. В каждом из этих исследований применяли стандартные дозы нуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази каждые 12 часы.

Досідження 006 проводили ради сравнения схем лечение ефавиренз + зидовудин + ламивудин или ефавиренц + индинавир индинавир + зидовудин + ламивудин. Средний начальный уровень CD4 лимфоцитов был 341клітин/мм3 и средний начальный уровень ВИЧ-РНК 60,250 копии/мл. В исследовании принимали участие 1266 пациенты поездом 48 недели, результаты представлены представленные в таблице.

a NC =3D F, не завершенное =3D неудача.

b C.I., доверительный интервал.

c S.E.M., стандартная ошибка среднего значения.

d EFV - ефавиренз; ZDV - зидовудин; 3TC - ламивудин; IDV - индинавир.

Долгосрочные результаты исследования 006 протязгом 168 недели(160 пациенты завершили исследование из лечения по схеме EFV + IDV, 196 пациентов по схеме EFV + ZDV + 3TC и 127 пациенты по схеме IDV + ZDV + 3TC соответственно), результаты свидетельствуют о долговременном клиническом эффекте по показателям РНК ВИЧ < 400 копии/мл, РНК ВИЧ <50 копии/мл и средние изменения от начального количества CD4 лимфоцитов.

Деть. Исследование AI266922 для оценки фармакокинетики, безопасности, переносимости и оценки противовирусной активности ефавирензу вместе с диданозином и емтрицитабином.

37 пациенты, которые к этому не лечились антиретровирусными препаратами, в возрасте от 3 месяцев до 6 лет(средний возраст представлял 0,7 года) принимали ефавиренз протягом132 недель(среднее время лечения), в 27 % пациентов лечения прекращено на 48 неделе.

В начале исследования, средняя плазменная концентрация ВІЛ- 1 РНК представляла 5,88 log10 копий/мл, средний уровень лимфоцитов CD4+ представлял 1144 клетки/мм3, а средний показатель CD4+ в процентах сложил 25 %.

Используя анализ ITT, общие пропорции пациентов из РНК ВИЧ <400 копии/мл и <50 копии/мл на 48-й неделе было 57 % (21/37) и 46 % (17/37) соответственно. Средний прирост сравнительно с начальным количеством CD4 + через 48 недели был 215 клетки/мм 3 и средний прирост CD4 + в процентах представлял 6 %.

Исследование PACTG 1021 для оценки фармакокинетики, безопасности, переносимости и оценки противовирусной активнисти ефавирензу вместе с диданозином и емтрицитабином, которые к этому не лечились антиретровирусными препаратами. 43 пациента в возрасте от 3 месяцев до 21 года(средний возраст представлял 9,6 года) принимали ефавиренз 181 недели, в 16 % пациентов лечения прекращено на 48 неделе.

В начале исследования средняя плазменная концентрация ВІЛ- 1 РНК представляла 4,8 log10 копий/ мл, средний уровень лимфоцитов CD4+ представлял 367 клетки/мм3, а средний процент CD4 + становив18 %.

Используя анализ ITT, общие пропорции пациентов из РНК ВИЧ <400 копии/мл и <50 копии/мл на 48 неделе было 77 % (33/43) и 70 % (30/43) соответственно. Средний прирост сравнительно с количеством CD4 + через 48 недели был 238 клетки/мм3 и средний прирост CD4 + в процентах становив13 %.

Исследование PACTG 382 для оценки фармакокинетики, безопасности, переносимость и оценки противовирусной активности ефавирезу вместе с нелфинавиром и НІЗТ, которые к этому не лечились или лечились антиретровирусными препаратами. 102 пациенты в возрасте от 3 месяцев до 16 лет(средний возраст представлял 5,7 года) принимали ефавиренз. 88 % пациенты раньше получали антиретровирусную терапию. В начале исследования средний плазменный уровень ВІЛ-І РНК представлял 4,57 log10 копий/мл, средний уровень клеток CD4+ был 755 клетки/мм3, а средний процент CD4+ представлял 30 %.

Среднее время исследования было 118 недели, в 25 % пациентов прекращено на 48 неделе. Используя анализ ITT, загальначастка пациентов из РНК ВИЧ <400 копии/мл и <50 копии/мл на 48 неделе была 57 % (58/102) и 43 % (44/102) соответственно. Средний прирост сравнительно с начальным количеством CD4 + через 48 недели терапии был 128 клетки /мм3 и средний прирост CD4 + в процентах представлял 5 %.

Фармакокинетика.

Абсорбция. У неинфицированных добровольцев пиковая концентрация ефавирензу в плазме крови l, 6-9,1 мкМ достигалась через 5 часы после одноразового перорального приема препарата в дозе от 100 мг до 1600 мг. Связано с приемом препарата увеличения Сmах и площади под кривой "концентрация-время" отмечалось при дозировании до 1600 мг; пропорциональной зависимости степени увеличения от дозы не наблюдалось: результат оказался меньшим, потому можно допустить, что при высших дозах всасывание уменьшается. Время достижения пиковых концентраций в плазме крови(3 - 5 часы) не изменилось после многократного приема препарата, и стойкие концентрации в плазме крови достигались через 6 - 7 дни.

У ВИЧ-инфицированных пациентов в период стойкого состояния фармакокинетики средние показатели Cmax, Cmin и площади под кривой "концентрация-время" имели линейную зависимость от суточных дозирований 200 мг, 400 мг и 600 мг. В 35 пациентов, которые получали ефавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки, стойка Cmax представляла 12,9 ± 3,7 мкМ(29 %) [среднее ± стандартное отклонение(% коэффициент переменчивости(C.V.))], стойка Cmin представляла 5,6 ± 3,2 мкМ(57 %), а площадь под кривой "концентрация-время" представляла 184 ± 73 мкМ/час(40 %).

Влияние продуктов питания. Площадь под кривой "концентрация-время" и Cmax после однократного приема ефавирензу в дозе 600 мг в таблетках, покрытых оболочкой, увеличились у неинфицированных добровольцев на 28 % (90 % ДІ: 22 - 33 %) и 79 % (90 % ДІ: 58 - 102 %) соответственно, когда таблетки принимали вместе с едой с высоким содержанием жиров сравнительно с приемом таблеток натощак.

Распределение. Ефавіренз имеет высокую способность связываться с белками плазмы, особенно с альбумином(приблизительно 99,5-99,75 %). У ВИЧ-инфицированных пациентов(N=3D9), которые получали ефавиренз в дозе от 200 до 600 мг 1 раз в сутки в течение по меньшей мере одного месяца, показатели концентрации в спинномозговой жидкости имели значение от 0,26 до 1,19 % (в среднем 0,69 %) соответствующей концентрации в плазме крови. Этот показатель приблизительно в 3 разы превышает концентрацию не связанных с белками(свободных) фракций ефавирензу в плазме крови.

Биотрансформация. В исследованиях с участием пациентов и исследованиях in vitro с использованием микросом печенки человека наблюдалось, что ефавиренз превращается в гидроксилировал производные, которые образовались из гидроксилировал метаболитив преимущественно с участием системы цитохрома Р450 со следующей глюкуронизациею. Эти метаболити является неактивными относительно ВІЛ- 1. На основании исследований in vitro было сделано предположение о том, что CYP3А4 и CYP2В6 являются основными изоферментами, ответственными за метаболизм ефавирензу, и что он ингибуе изоферменты 2С9, 2С19 и 3А4 системы цитохрома Р450. В ходе исследований in vitro ефавиренз не ингибував CYP2Е1 и ингибував СYР206 и CYP1А2 только при концентрациях, которые намного превышали концентрации, которые достигаются в клинических условиях.

Метаболизм ефавирензу в плазме крови может вырасти у пациентов, гомозиготных за G516Т вариантом изоферменту CYP2В6. Клиническое значение этого эффекта неизвестно; по крайней мере не исключено потенциальное увеличение частоты и тяжести нежелательных явлений, связанных с приемом ефавирензу.

Было выявлено, что ефавиренз индуктирует ферменты системы цитохрома Р450, а следовательно, приводит к индукции его собственного метаболизма. У неинфицированных добровольцев при многократном приеме 200 - 400 мг на сутки в течение 10 дней наблюдалась меньшая степень кумуляции препарата, чем предусматривалось(на 22 - 42 % ниже), и более короткий предельный период полувыведения - 40 - 55 часы(период полувыведения одноразовой дозы представляет 52 - 76 часы).

Выведение. Ефавіренз имеет относительно большой предельный период полувыведения, которое представляет от 52 до 76 часов после одноразовой дозы и 40 - 55 часы после многократных доз. В моче оказывается приблизительно 14 - 34 % меченой изотопом дозы ефавирензу и менее 1 % дозы ефавирензу выделяется с мочой в неизмененном состоянии.

Только у одного пациента с тяжелым нарушением функции печенки(стадия C за шкалой Чайлда-П'ю) отмечалось больше в 2 разы периода полувыведения, которое свидетельствует о возможности намного большей степени кумуляции.

Фармакокинетика у детей. В 49 детей, которые получают дозу, эквивалентную 600 мг ефавирензу(доза рассчитана в соответствии с возрастом и массой тела), стойка Cmax представляла 14,1 мкМ, стойка Cmin представляла 5,6 мкМ и площадь под кривой "концентрация-время" представляла 216 мкМ/часами Фармакокинетика ефавирензу у детей была такой же, как у взрослых.

Пол, расовая принадлежность и возраст. У мужчин и женщин, а также у пациентов разной расовой принадлежности наблюдалась подобная фармакокинетика ефавирензу. Ограничены данные о том, что уроженцы Азии и Тихоокеанских островов могут иметь повышенную восприимчивость к ефавирензу, однако никакой сниженной переносимости ефавирензу у таких пациентов не наблюдалось. Для пациентов пожилого возраста фармакокинетичних исследований не проводили.

Клинические характеристики

Показание

В составе комбинированной противовирусной терапии для лечения заболеваний, вызванных вирусом иммунодефицита людини- 1(ВІЛ- 1) у взрослых, с весом не менее 40 кг.

На данное время нет адекватных данных относительно лечения ефавирензом пациентов с прогрессирующим заболеванием ВИЧ, а именно - у пациентов с количеством CD4 <50 клетки/мм3, или потом отмены лечением ингибитором протеазы(IП). Невзирая на то, что случаи перекрестной резистентности между ефавиренезом и ІП не были зарегистрированы, на данное время нет достатной килькисти данных об эффективности лечения ІП вместе с ефавирензом.

Противопоказание

· Повышенная чувствительность к активному веществу или к другим компонентам, которые входят в состав препарата.

· Тяжелые нарушения функции печенки(стадия C за шкалой Чайлда-П'ю).

· Одновременный прием из терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами рожков(например ерготамином, дигидроэрготамином, ергоновином и метилергоновином), поскольку конкурирование ефавирензу за CYP3A4 может привести к притеснению метаболизма этих препаратов и появления предпосылок для возникновения серьезных та/або угрожающих для жизни нежелательных явлений(таких как сердечные аритмии, длительный седативный эффект или притеснение дыхания).

· Одновременный прием с препаратами растительного происхождения, которые содержат зверобоя(Hypericum perforatum), через возможное снижение концентраций в плазме крови и уменьшения клинической эффективности ефавирензу.

· Пациенты из:

- случаями внезапного летального случая в семье, врожденная длительность интервала QT или любой другое клиническое состояние, которое, может продлевать интервал QT;

- история симптоматических сердечных аритмий, клинически значимая брадикардия, застойная сердечная недостаточность, которая сопровождается уменьшением выбросам левого желудочка.

- тяжелые нарушения электролитного баланса, например гипокалиемия или гипомагниемия.

· Применения лекарств, которые продолжают интервал QT(проаритмични лекарственные средства), такие как:

- антиаритмичные препараты классов IA и III;

- нейролептики, антидепрессанты;

- определенные антибиотики, включая следующие классы: макролиды, фторхинолони, имидазолу и триазольни противогрибковые средства;

- определены антигистаминные препараты(терфенадин, астемизол);

- а также: цизаприд, флекайнид, некоторые противомикробные препараты, метадон.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ефавіренз есть in - vivo индуктором CYP3A4, CYP2B6 и UGT1A1. При одновременном применении ефавирензу с другими препаратами, которые являются субстратами для этих энзимов, может наблюдаться снижение их концентраций в плазме крови.

Ефавіренз может быть индуктором CYP2С19 и CYP2С9; однако ингибування наблюдалось in vitro и общий эффект совместимого приложения с субстратами этих энзимов не определен.

Действие ефавирензу может повыситься с одновременным применением медицинских препаратов(например ритонавиру) или с едой(например грейпфрутовым соком), который ингибуе активность CYP3A4 и CYP2B6. Составляющие, которые индуктируют эти энзимы, могут привести к уменьшению концентрации ефавирензу в плазме крови.

Удлинение интервала QT

Ефавіренз противопоказанный при одновременном приложении с лекарственными средствами, которые могут вызывать удлинение интервала QT и повлечь развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии, такие как: антиаритмичные препараты классов IA и III, нейролептики и антидепрессанты, определенные антибиотики, включая вещества следующих классов : макролиды, фторхинолони, имидазол, триазольни противогрибковые препараты, определены антигистаминные препараты(терфенадин, астемизол), цизаприд, флекаинид, некоторые противомикробные препараты и метадон(см. раздел "Противопоказания").

Педиатрическая популяция. Исследования взаимодействия проводили только у взрослых пациентов.

Противопоказание к совместимому приложению.

Ефавіренз не следует применять одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами рожков(например ерготамином, дигидроэрготамином, ергоновином и метилергоновином), потому что ингибування их метаболизма может привести к серьезным, опасным для жизни последствиям.

Зверобой(St. John's wort) -(Hypericum perforatum)

Cупутнє применения ефавирензу и зверобоя или препаратов, которые содержат зверобоя, противопоказанное. Возможное уменьшение концентрации ефавирензу в плазме крови при одновременном приложении со зверобоем, что связано с индукцией метаболизуючих энзимов препарата та/або транспортировкой протеинов зверобоем. Если пациент уже принимает зверобоя, применение его следует прекратить, проверить уровень вируса и, в случае возможности, уровень ефавирензу. Уровень ефавирензу может увеличиться после прекращения применения зверобоя и, возможно, понадобится коррекция дозы ефавирензу.

Индуктирующий эффект зверобоя может продолжаться менее всего 2 недели после прекращения его приложения.

Другие взаимодействия

Взаимодействия ефавирензу с ингибиторами протеазы, с другими антиретровирусными агентами, отличающимися от ингибиторов протеазы, и другими неантиретровирусными медицинскими препаратами приведено в таблице(усиление отмечено как "", уменьшение как "↓", без изменений как """ та один раз каждые 8 или 12 часы как "через каждые 8 часы" или "через каждые 12 часы"). В круглых скобках приводятся 90-процентные или 95-процентные доверительные интервалы, если они были определены. Если не указано иначе, исследования проводили с участием здоровых добровольцев.

Взаимодействие между ефавирензом и другими лекарственными средствами у взрослых людей

Если не отмечено иначе, то приводятся 90 % доверительные интервалы.

95 % доверительные интервалы.

Особенности применения.

Нет достаточных клинических данных о применении Ефавірензу больным с выраженной стадией Вич-инфекции, а именно - пациентам с количеством CD 4-клитин < 50 в 1 мм3, а также в случае неэффективности терапии ингибитором протеазы. Перекрестная резистентность между ефавирензом и ингибиторами протеазы не отмечалась, однако на данное время нет достаточных данных об эффективности комбинированной терапии на основе ингибитора протеазы, если нет клинического эффекта от применения комбинированной терапии, которая содержит Ефавіренз.

Ефавіренз не следует применять как единственное средство для лечения Вич-инфекции, а также не следует добавлять как единственное средство к неэффективной терапии. Как и в случае других ненуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази, резистентный вирус проявляется очень быстро, когда ефавиренз применять как монотерапию. При выборе нового антиретровирусного средства для применения в комбинации из ефавирензом необходимо учитывать возможность перекрестной резистентности вируса.

При назначении препаратов одновременно с Ефавірензом врачам следует обратиться к инструкции для применения этих препаратов.

Одновременное применение ефавирензу с фиксированной комбинацией ефавирензу, емтрицитабину и тенофовиру дизопроксилу фумарата не рекомендованное.

Пациентов необходимо предупредить о том, что получаемая ими антиретровирусная терапия, которая включает ефавиренз, не предотвращает риска передачи ВИЧ через половые контакты или через кровь. Пациенты должны продолжать принимать соответствующие меры предосторожностей.

В случае, если прием любого антиретровирусного препарата в составе комбинированной терапии отменяется в связи с подозрением на непереносимость, необходимо серьезно рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных препаратов. Прием всех отмененных антиретровирусных препаратов нужно возобновить сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Иммунотерапия с частыми перерывами и дальнейшими повторными приемами антиретровирусных препаратов не рекомендуется через повышенную вероятность возникновения мутантных вирусов, стойких к терапии.

Высыпание.В ходе клинических исследований ефавирензу сообщали о случаях легкого или умеренного высыпания, который обычно проходит по мере продолжения терапии. Соответствующие антигистаминные средства та/або кортикостероиды могут улучшить переносимость и ускорить лечение высыпания. В меньше, чем 1 % пациента, который получал ефавиренз, сообщал о случаях тяжелого высыпания с образованием пузырей, влажным лущением кожи или появлением язв. Случаи полиморфной эритемы или синдрома Стівенса-Джонсона наблюдались приблизительно в 0,1 % пациентов. Ефавіренз следует отменить при возникновении тяжелого высыпания с образованием пузырей, лущением кожи, поражением слизистой оболочки или с появлением лихорадки. Если лечение ефавирензом прекращено, также следует принять решение относительно прекращения лечения другими антиретровирусными препаратами для предотвращения возникновения вирусов, стойких к терапии.

Опыт применения ефавирензу пациентам, которые прекратили лечение другими ненуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази, ограничен. Прием ефавирензу не рекомендуется для пациентов, которые раньше имели кожную реакцию, которая представляла угрозу для жизни(например, синдром Стівенса-Джонсона), во время лечения другими ненуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази.

Психиатрические симптомы.

Психиатрические побочные эффекты наблюдали у больных, которые получали ефавиренз. Пациенты с психиатрическими расстройствами в анамнезе, скорее всего, имеют больший риск развития этих серьезных психиатрических побочных явлений.

В частности, тяжелая депрессия возникала чаще у пациентов с депрессией в анамнезе.

Также имеются отдельные сообщения на этапе пострегистрационного приложения о летальном суициде, бреду, психозоподибну поведении и кататоническом синдроме. Пациентов необходимо предупреждать о том, что при возникновении тяжелой депрессии, психоза или суицидальних мыслей необходимо немедленно обратиться к врачу для оценки вероятной связи этих симптомов с применением ефавирензу и, если эта связь будет установлена, для определения, или преобладают риски продолжения терапии ее пользу.

Симптомы со стороны нервной системы.

В ходе клинических исследований сообщали о побочных реакциях, которые включали, однако не ограничивались такими симптомами как головокружение, бессонница, сонливость, нарушение концентрации и атипичные сновидения, которые возникали у пациентов, которые получают ефавиренз 600 мг на сутки. Симптомы со стороны нервной системы обычно начинают проявляться в первые 1-2 дни лечения и, как правило, проходят после первых 2-4 недель. Пациентов следует поинформировать о том, что эти распространенные симптомы со стороны нервной системы, скорее всего, уменьшатся по мере продолжения терапии и не являются предвестниками развития любых менее распространенных психиатрических симптомов.

Судороги. У пациентов, которые получают ефавиренз, судороги наблюдались крайне редко, причем в большинстве случаев при наличии судорог в анамнезе. У пациентов, которые получают сопутствующие противосудорожные препараты с подавляющим метаболизмом в печенке, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, необходимо осуществлять периодический контроль их концентраций в плазме крови. В ходе исследования врачебного взаимодействия концентрация карбамазепину в плазме крови снижалась при одновременном назначении из ефавирензом. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с судорогами в анамнезе.

Заболевание печенки.

Существует небольшое количество сообщений на этапе пострегистрационного применения препарата о случаях печеночной недостаточности у пациентов без заболевания печенки в анамнезе или других идентифицированных факторов риска. Необходимость контроля ферментов печенки также следует рассмотреть у пациентов без нарушения функции печенки в анамнезе или других факторов риска.

Удлинение интервала QT.

Удлинение QT наблюдалось при применении ефавирензу(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакологические свойства").

Необходимо розглядать альтернативу ефариензу, разе необходимости применять препараты с известным риском развития пароксизмальной желудочковой тахикардии или когда его назначают пациентам с повышенным риском развития пароксизмальной желудочковой тахикардии в анамнезе.

Прием еды.

Назначение Ефавірензу во время приема еды может привести к увеличению времени выведения препарата, что, в свою очередь, может привести к увеличению частоты возникновения нежелательных эффектов. Рекомендуется принимать Ефавіренз натощак, преимущественно перед сном.

Синдром возобновления иммунитета.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ) может возникать зажигательная реакция на хронический или остаточный оппортунистичный патоген и серьезные клинические состояния или обострения симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев инициации КАРТ. Соответствующими примерами является цитомегаловирусный ретинит, генерализуемые та/або вогнищеви микобактериальни инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci(обычно известна как Pneumocystis carinii). Любые зажигательные симптомы требуют оценки; в случае необходимости следует назначить лечение.

Масса тела и метаболические показатели : Увеличение массы тела и уровней липидов и глюкозы крови может наблюдаться во время антиретровирусной терапии. Такие изменения могут быть частично связаны с непосредственно с болезнью или образом жизни. Снижение уровня липидов, в некоторых случаях наблюдался лечебный эффект, в то время как для увеличения массы тела нет никаких убедительных доказательств, которые касаются любой конкретного лечения. Для контроля уровня липидов у крови и уровня глюкозы необходимо проводить согласно установленным правилам лечение Вич-инфекции. Липидные нарушения следует корегувати соответствующими клиническими мероприятиями.

Остеонекроз.

Невзирая на то, что этиология должна считаться мультифакторной(включая применение кортикостероидов, употребления алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высший индекс массы тела), о случаях остеонекроза было поставлено в известность преимущественно у пациентов с давней Вич-инфекцией та/або долговременным применением КАРТ. Пациентов следует поинформировать о необходимости обращения за медицинской помощью, если в них жалобы на суставную боль, скованность в суставах или сложности при ходьбе.

Специальные группы пациентов.

Заболевание печенки. Поскольку метаболизм ефавирензу происходит преимущественно с участием системы цитохрома P450, а также в связи с тем, что только ограничен клинический опыт применения препарата пациентам с хроническим заболеванием печенки, следует из обережностю назначать ефавиренз пациентам с заболеваниями печенки легкой и средней степени тяжести. За пациентами нужно тщательным образом наблюдать относительно выявления нежелательных явлений, связанных с препаратом, особенно симптомов со стороны нервной системы. Необходимо периодически проводить лабораторные исследования для оценки состояния печенки.

Безопасность и эффективность ефавирензу для пациентов с серьезными нарушениями функции печенки не установлены. Ефавіренз противопоказанный пациентам с тяжелым нарушением функции печенки. Пациенты с хроническим гепатитом B или C, которые получают комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе повышенного риска относительно развития серьезных и потенциально опасных для жизни нежелательных явлений со стороны печенки. У пациентов из нарушения функции печенки в анамнезе, в том числе с хроническим активным гепатитом, частота возникновения нарушений функции печенки во время получения комбинированной антиретровирусной терапии существенно повышается. За такими пациентами нужно наблюдать в соответствии с существующей практикой. Если наблюдаются признаки ухудшения заболевания печенки или активность сывороточных трансаминаз постоянно превышает верхний предел нормы больше чем в 5 разы, необходимо взвесить возможную пользу от продолжения терапии ефавирензом и потенциальный риск серьезного токсичного поражения печенки. Для таких пациентов необходимо рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Для пациентов, которые получают другие препараты, которые делают токсичное действие на печенку, также рекомендуется контролировать уровень активности печеночных ферментов. В случае сопутствующей антивирусной терапии по поводу гепатита В или С необходимо обратиться к соответствующей информации об этих препаратах.

Почечная недостаточность. Фармакокинетику ефавирензу у пациентов с почечной недостаточностью не изучали, однако в связи с тем, что в неизмененном состоянии в мочу выделяется менее 1 % дозы, нарушение функции почек не должно существенно влиять на процесс элиминации ефавирензу. Опыт применения препарата пациентам с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует, потому для таких пациентов рекомендуется проводить тщательную оценку безопасности.

Пациенты пожилого возраста. Определить отличия реакции пациентов пожилого возраста на препарат от реакции молодых пациентов невозможно, поскольку исследований с достаточным количеством пациентов соответствующего возраста не проводили.

Ефавіренз в таблетках, покрытых оболочкой, содержит лактозу, потому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять препарат. Пациенты с такими заболеваниями могут принимать раствор ефавирензу для перорального приложения, которое не содержит лактозу. Деть. Опыт применения ефавирензу у детей с массой тела менее 40 кг во врачебной форме - таблетки, покрытые оболочкой, отсутствующий. Поэтому ефавиренз не следует применять для лечения эту группу пациентов.

Сообщения о сыпи в 59 из 182 детей(32 %) были зафиксированы во время лечения ефавирензом, в шести случаях ход был тяжелым. Возможно есть необходимость применять соответствующие антигистаминные препараты перед началом лечения.

Применение в период беременности или кормления груддю

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста должны пройти тест на беременность перед началом приема ефавирензу. Ефавіренз нельзя назначать в период беременности, за исключением случаев, когда нет других методов лечения.

Контрацепция у женщин и мужчин

Женщинам, которые принимают ефавиренз, следует предотвращать беременности. Всегда следует использовать барьерную контрацепцию вместе с другими методами контрацепции(например пероральными или гормональными контрацептивами). В связи с тем, что период полувыведения ефавирензу длителен следует применять адекватные методы контрацепции еще в течение 12 недель по завершению приема ефавирензу.

Беременность

Было получено семь ретроспективных сообщений относительно дефектов развития нервной трубки, включая менингомиелоцеле, при применении ефавирензу(за исключением таблеток в формах фиксированной комбинации, которые содержат ефавиренз) в 1 триместре беременности. Также были два сообщения(1 перспективный и 1 ретроспективный), о дефектах развития нервной трубки, при применение таблеток, которое содержит ефавиренз, емтрицитабин и тенофовир, в фиксированной комбинации. Причинная связь с использованием ефавирензу не была установлена. Поскольку дефекты развития нервной трубки возникают в течение первых 4 недель беременности(в это время нервные трубки герметизируются), потенциальный риск будет касаться женщин, которые получают ефавиренз в 1 триместре беременности.

Состоянием на июль в 2013 г. были получены 904 сообщения о рождении 766 дитей от матерей, которые применяли в И триместре беременности ефавиренз. У одного ребенка был зафиксирован врожденный дефект развития нервной трубки, частота и структура других врожденных пороков были подобными тем, которые наблюдались у детей, которые родились у матерей, которые принимали антиретровирусные лекарственные средства, которые не содержат ефавирензу. Частота дефекта развития нервной трубки в общей популяции колеблется от 0,5 до 1 случая на 1000 нонароджених.

Исследования на животных установили, что ефавиренз вызывает тератогенный и эмбриотоксический эффект.

Применение в период кормления груддю

Исследование на крысах показало, что ефавиренз проникает в грудное молоко, достигая концентраций, которые намного превышают концентрации в плазме крови матери. Неизвестно, или проникает ефавиренз в грудное молоко человека. Данные исследований на животных свидетельствуют о том, что вещество может проникать в грудное молоко, потому женщинам, которые принимают ефавиренз в период лактации, рекомендуется прекратить кормление груддю. ВИЧ-инфицированные матери в любом случае не должны кормить груддю, во избежание передачи ВИЧ.

Рождаемость

Эффект влияния от применения ефавирензу на фертильность самцов и самок крыс была оценена лишь для доз, которые вызывают системное влияние препарата. Не исследовали влияние доз, эквивалентных или более низких таким, которые влияли на пациентов, учитывая рекомендованные дозы применения ефавирензу. В этих исследованиях ефавиренз не уменьшал поезд к спариванию или фертильность у самцов или самок(в дозах до 100 мг/кг на сутки) и не влиял на подвижную спермы или потомство самцов крыс(дозы до 200 мг/кг). Репродуктивная производительность потомства, которое родилось у самок, которым давали ефавиренз, не испытала влияния.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Специальных исследований относительно оценки возможного влияния ефавирензу на способность руководить автомобилем и другими сложными механизмами не проводили. Ефавіренз может вызывать головокружение, снижение концентрации та/або сонливость. Пациентов нужно проинструктировать о том, что в случае появления подобных симптомов они должны избегать потенциально опасных видов деятельности, таких как управление автотранспортом и робота со сложными механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение должен проводить врач, который имеет опыт терапии Вич-инфекции.

Сопутствующая антиретровирусная терапия. Ефавіренз следует применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Рекомендовано принимать Ефавіренз натощак. Установлен рост концентрации препарата в плазме крови при приеме с едой, которая может привести к увеличению частоты возникновения побочных эффектов.

Для улучшения переносимости нежелательных явлений со стороны нервной системы рекомендуется принимать препарат перед сном.

Взрослые и дети с массой тела больше 40 кг. Рекомендованные дозы Ефавірензу в комбинации с нуклеозидами-інгібіторами обратной транскриптази вместе, или без них, представляет 600 мг перорально 1 раз в сутки.

Коррекция дозирования. Если Ефавіренз назначать вместе с вориконазолом, пидтримуючу дозу последнего нужно увеличить до 400 мг каждые 12 часы; дозу Ефавірензу нужно уменьшить на 50 %, например до 300 мг 1 раз в сутки. При прекращении терапии вориконазолом начальное дозирование Ефавірензу следует возобновить.

При сопутствующем введении Ефавірензу из рифампицином пациентам с массой тела от 50 кг рекомендуется повышение дозы Ефавірензу до 800 мг 1 раз в сутки.

Почечная недостаточность. Фармакокинетику ефавирензу у пациентов с почечной недостаточностью не изучали, однако в связи с тем, что в неизменном состоянии с мочой выделяется менее 1 % дозы ефавирензу, нарушение функции почек не должно существенно влиять на процесс элиминации ефавирензу.

Заболевание печенки. Пациенты с заболеваниями печенки легкой и средней степени тяжести могут получать стандартную рекомендованную дозу ефавирензу. Пациентов следует тщательным образом обследовать относительно нежелательных явлений, связанных с препаратом, особенно симптомов со стороны нервной системы.

Деть. Препарат застосуватим детям с массой тела менее 40 кг не рекомендованное.

Передозировка.

У некоторых пациентов, которые случайно приняли 600 мг 2 разы на сутки, отмечалось усиление симптоматики со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдались непроизвольные мышечные сокращения.

В случае передозировки ефавирензу лечение должно состоять из общих пидтримуючих мероприятий, которые включают контроль основных показателей жизнедеятельности организма и наблюдения за клиническим состоянием пациента. Для выведения неабсорбированного препарата можно применять активированный уголь. Специфического антидота нет. Поскольку ефавиренз активно связывается с белками, маловероятно, что диализ может удалить из крови существенное количество препарата.

Побочные реакции

Общая оценка профиля безопасности.

Наиболее распространенными побочными реакциями при применении ефавирензу были расстройства со стороны нервной системы и со стороны кожи.

Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдаются в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезают после первых 2-4 недель. Тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стівенса-Джонсона и мультиформна эритема; реакции со стороны психики, в том числе тяжелая депрессия, летальное следствие от самоубийства, психоз и нападения были зарегистрированы во время применения препарата.

Симптомы возникать чаще, если ефавиренз принимать вместе с едой, в результате повышенных концентраций ефавирензу в плазме крови(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны нервной системы.

Нарушение баланса моговой координации†, расстройство внимания(3,6 %), головокружения(8,5 %), головная боль(5,7 %), сонливость(2,0 %) *, возбуждения, амнезия, атаксия, нарушение координации, судороги, патологическое мышление*, тремор†.

Со стороны органов зрения.

Расплывчатое виденье.

Со стороны органов слуха и лабиринта.

Шум в ушах, головокружение.

Со стороны сосудов.

Приливы.

Метаболизм и расстройства пищеварения

Тригліцеридемія, холестерінемія*.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Боль в животе, диарея, тошнота, блюет, острый панкреатит.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки.

Высыпание(11,6 %) *, зуд, эритема, синдром Стівенса-Джонсона, фотоаллергический дерматит†.

Общие нарушения.

Повышенная утомляемость.

Со стороны иммунной системы.

Аллергия.

Гепатобіліарні нарушения.

Повышение уровня аспартатаминотрансферази(АСТ) *, аланинаминотрансферази(АЛТ) *, гамма-глутамилтрансферази(ГГТ) *, острый гепатит, печеночная недостаточность‡, ‡.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Гинекомастия.

Со стороны психики.

Обеспокоенность, депрессия, бессонница*, эмоциональная лабильность, склонность к аффекту, агрессия, спутывание сознания, эйфорическое настроение, галлюцинации, мания, паранойя, психоз, попытки самоубийства, суицидальне мышления, кататонический синдром, обман ‡, ‡, невроз‡, ‡, завершенные самоубийства ‡ *.

Общие расстройства.

Усталость.

*,†,‡ - см. описание отдельных побочных реакций.

† Даны об этих побочных реакциях пришли от постмаркетинговго наблюдения. Частота определялась согласно данных 16 клинические испытания(п =3D 3,969).

‡ Даны об этих побочных реакциях пришли от постмаркетинговго наблюдения, но связь с применением ефавирензу не установлена.

Кожа

Обычно наблюдаются макулопапулезни кожные высыпания легкой и средней степени тяжести, что возникают в течение первых двух недель после начала терапии ефавирензом. В большинстве пациентов высыпание исчезает при продолжении приема ефавирензу в течение одного месяца. Возможное повторное назначение ефавирензу пациентам, которые прекратили его прием через появление высыпания. При повторном назначении ефавирензу рекомендуется также назначать и соответствующие антигистаминные та/або кортикостероидные препараты.

Со стороны психики

Пациенты, которые имеют в анамнезе психиатрические расстройства, находятся в группе повышенного риска относительно развития данных серьезных нежелательных явлений со стороны психики с частотой возникновения каждого из отмеченных выше явлений от 0,3 % для маниакальных реакций до 2 % для тяжелой депрессии и суицидального мышления. Также есть постмаркетинговые данные о самоубийствах, маниакальных идеях и психозоподибну поведении и кататоническом синдроме.

Симптомы со стороны нервной системы

Обычно наблюдаются в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезают после первых 2-4 недель. Симптомы со стороны нервной системы можутьвиникати чаще, если ефавиренз принимать вместе с едой, возможно, в результате повышенных концентраций ефавирензу в плазме крови. Для того, чтобы улучшить переносимость этих симптомов, в течение первых недель терапии рекомендуется принимать препарат перед сном. Этот режим приема рекомендуют и тем пациентам, в которых продолжают наблюдаться подобные симптомы. Снижение дозы или дробний прием суточной дозы обычно не дают благоприятного эффекта.

Печеночная недостаточность.

Данные получены из постмаркетинговых исследований от пациентов, которые не имели в анамнезе печеночных расстройств. Редко быстрое развитие болезни может приводить к необходимости трансплантации или летальных случаев.

Синдром реактивации иммунной системы. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время назначения комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ) зажигательные реакции на бессимптомный и остаточный оппортунистичный патоген могут участиться.

Остеонекроз. В ходе клинических исследований сообщали о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общеизвестными факторами риска, СПИДОМ или в тех, кто длительное время находится на КАРТ. Частота возникновения этих случаев неизвестна.

Отклонение лабораторных показателей.

Печеночные ферменты. Повышение активности АСТ и АЛТ, повышения гамма-глютамилтрансферази(ГГТ). Изолированное повышение ГГТ у пациентов, которые принимают ефавиренз, может быть признаком индукции ферментов.

Амилаза. Бессимптомное повышение концентрации амилазы в сыворотке крови.

Клиническое значение асимптоматичного повышения концентрации амилазы в сыворотке крови неизвестно.

Метаболические показатели.

Увеличение массы тела и уровней липидов и глюкозы крови может наблюдаться во время антиретровирусной терапии(см. раздел "Особенности применения").

Деть. Сообщения о сыпи в 59 из 182 детей(32 %) были зафиксированы во время лечения ефавирензом, в шести из 183(3,3 %) случаях ход был тяжелым. Возможно есть необходимость применять соответствующие антигистаминные препараты перед началом лечения.

Другие специальные группы пациентов

Пациенты, ко-інфіковані гепатититом В или С

Среди ко-інфікованих пациентов наблюдалось повышение уровней АСТ и АЛТ больше чем в пять раз. 3 % пациентов, которые получали ефавиренц и 2 % в контрольной группе лечения было прекращено через розвинення печеночной недостаточности.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Упаковка

По 30 таблетки в пластиковом контейнере, по 1 пластиковому контейнеру в картоний пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Ауробіндо Фарма Лімітед - Юніт III / Aurobindo Pharma Limited - Unit III

Местонахождение. Capвей №313, 314 - Блоки I, II, III, IV, Бачупалі Віладж, Кутубуллапур Мандал, Mедчал Дістрікт, Телангана, 500090, Iндія / Survey no: 313, 314 - Block I, II, III, IV, Bachupally Village, Quathubullapur Mandal, Medchal District, Telangana, 500090, India.