Клацид®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КЛАЦИД®

(KLACID®)

Состав

действующее вещество: кларитромицин;

5 мл готовой суспензии содержат кларитромицину 125 или 250 мг;

вспомогательные вещества: карбомери(карбопол 974P), повидон К- 90, гипромелози фталат, масло рицина, кремнию диоксид, мальтодекстрин, сахароза, титану диоксид(Е 171), ксантановая камедь, ароматизатор фруктовый комбинированный, калию сорбат, кислота лимонная безводна.

Врачебная форма. Гранулы для оральной суспензии.

Основные физико-химические свойства: гранулы - легкосипучи гранулы от белого к почти белому цвету с фруктовым ароматом; готовая суспензия - непрозрачная суспензия от белого к почти белому цвету с фруктовым ароматом.

Фармакотерапевтична группа. Противомикробные средства для системного приложения. Макролиды. Код АТХ J01F A09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кларитроміцин - полусинтетический антибиотик группы макролидов.

Микробиология

Антибактериальное действие кларитромицину определяется его связыванием с 50S-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и притеснением биосинтеза белка. Препарат обнаруживает высокую активность in vitro относительно широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе госпитальных штаммов. Минимальные пригничувальни концентрации(МПК) кларитромицину обычно в два раза ниже, чем МПК эритромицина.

Кларитроміцин in vitro имеет высокую активность относительно Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumonie. Действует бактерицидно против H. Pylori, активность кларитромицину более высока при нейтральном pH, чем при кислом pH. In vitro и in vivo данные свидетельствуют о высокой активности кларитромицину против клинически значимых штаммов микобактерий. Исследование in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и другие грамотрицательные бактерии, которые не продуцируют лактозу, нечувствительные к кларитромицину.

Кларитроміцин активный in vitro и в клинической практике относительно большинства штаммов нижеозначенных микроорганизмов.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhаlis, Neisseria gonorrhоeae, Legionella pneumophila.

Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae(TWAR).

Мікобактерії: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium сomplex (MAC), які включають Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Бета-лактамази микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицину.

Большинство метицилин- и оксацилинрезистентних штаммов стафилококков нечувствительные к кларитромицину.

Helicobacter: H. Pylori.

Кларитроміцин активный in vitro относительно большинства штаммов нижеозначенных микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его приложения не установлены.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci(группы C, F, G), Viridans group streptococci.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteriodes melaninogenicus.

Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Кампілобактерії: Campylobacter jejuni.

Кларитроміцин делает бактерицидное действие против нескольких штаммов бактерий : Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella(Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori и Campylobacter spp.

Основным метаболитом кларитромицину в организме человека есть микробиологически активный 14-гидроксикларитромицин(14-ОН-кларитромицин). Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболиту равняется или в 1-2 разы более слабая исходного вещества, за исключением H. influenzae, против которого эффективность метаболиту в 2 разы более высока. В условиях in vitro и in vivo исходное вещество и ее основные метаболит обнаруживают или адитивний, или синергичный эффект против H. іnfluenzae, в зависимости от штамма микроорганизма.

Тесты на чувствительность

Количественные методы, которые требуют измерения диаметра зоны, дают наиболее точные оценки чувствительности бактерий к противомикробным препаратам. В одной из рекомендованных процедур для тестирования чувствительности используют диски, импрегновани 15 мкг кларитромицину(диффузионный тест Кірбі - Бауера); при интерпретации соотносят диаметр зоны притеснения для этого диска со значениями МПК для кларитромицину. МПК определяется методом разведения в бульоне или агаре.

При проведении этих процедур вывод лаборатории "чувствительность" указывает на то, что инфицирующий микроорганизм, вероятнее всего, ответит на терапию. Вывод "резистентный" указывает на то, что инфицирующий микроорганизм, вероятнее всего, не ответит на терапию. Вывод "промежуточная чувствительность" говорит о том, что терапевтический эффект данного препарата может быть сомнительным или же микроорганизм будет чувствительным, если использовать высшие дозы(о промежуточной чувствительности говорят также как об умеренной чувствительности).

Необходимо принимать во внимание специфические для страны или региона ведомости относительно абсолютных пределов диапазона чувствительности, резистентности и промежуточной чувствительности.

Фармакокинетика.

Кларитроміцин быстро и хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Микробиологически активный 14-ОН-кларитромицин образуется при первом прохождении через печенку. При приеме препарата с едой начало всасывания и образования 14-ОН-кларитромицину несколько задерживается, но общая биодоступность не изменяется. Хотя фармакокинетика кларитромицину нелинейна, стабильные концентрации устанавливаются в течение 2 последовательных дней приема препарата.

Фармакокінетичні параметры после приема пятой дозы(суспензии кларитромицину 250 мг) представляли: Сmax - 1,98 мкг/мл, АUС - 11,5 мкг·год/мл, Тmax - 2,8 часы и Т ½ - 3,2 часы для кларитромицину и 0,67 мкг/мл, 5,33 мкг·год/мл, 2,9 часы и 4,9 часы - для 14-ОН-кларитромицину соответственно.

Концентрации кларитромицину в тканях организма в несколько раз выше, чем в сыворотке крови. В тонзиллярной и легочной тканях наблюдаются повышенные концентрации кларитромицину. Концентрации кларитромицину в жидкости среднего уха превышают концентрации в сыворотке крови. Согласно данным in vitro кларитромицин связывается с белками плазмы крови человека в среднем приблизительно на 70 % при клинически соответствующих концентрациях от 0,45 до 4,5 мкг/мл. 14-ОН-кларитромицин есть основным метаболитом, что выделяется почками, и представляет приблизительно 10-15 % принятой дозы. Большая часть остатка дозы выделяется с фекалиями, в основном с желчью. 5-10 % исходного вещества выделяется с фекалиями.

Равновесные концентрации кларитромицину у пациентов с нарушением функции печенки и у здоровых добровольцев не отличаются, кроме низших концентраций 14-ОН-кларитромицину при печеночной дисфункции.

У пациентов с нарушенной функцией почек, которые принимали 500 мг кларитромицину, значения фармакокинетичних параметров росли в соответствии со степенью тяжести почечной недостаточности.

Возраст пациентов не влияет на фармакокинетични параметры кларитромицину.

У ВИЧ-инфицированных детей при приеме кларитромицину в дозах 15-30 мг/кг/день(доза разделена на два приема) были высшие концентрации кларитромицину в плазме крови и более длинный период полувыведения.

Клинические характеристики

Показание

Инфекции, вызванные чувствительными к кларитромицину микроорганизмами, :

• Инфекции нижних дыхательных путей(например бронхит, острая крупозная пневмония, первичная атипичная пневмония) (см. "Особенности применения" и "Фармакологические свойства. Фармакодинамика" относительно тестирования на чувствительность).
• Инфекции верхних дыхательных путей, то есть носоглотки(тонзиллит, фарингит), и инфекции придаточных пазух носа.
• Острый средний отит.
• Инфекции кожи и мягких тканей(такие как импетиго, бешиха, фолликулит, фурункулез, инфицированные раны) (см. "Особенности применения" и "Фармакологические свойства. Фармакодинамика" относительно тестирования на чувствительность).
• Дисеміновані или локализованы микобактериальни инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare. Локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum или Mycobacterium kansasii.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к макролидних антибиотикам и к другим компонентам препарата.

Одновременное применение астемизолу, цизаприду, пимозиду, терфенадину(поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и torsades de pointes), алкалоидов рожков, например ерготамину, дигидроэрготамина(поскольку это может привести к ерготоксичности), ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази(статинив), что в значительной степени метаболизуються CYP3A4(ловастатину или симвастатину), через повышенный риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз(см. "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Одновременное применение кларитромицину и перорального мидазоламу(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Врожденное или установленное приобретенное удлинение интервала QT или желудочковые сердечные аритмии в анамнезе, включая torsades de pointes(см. "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Гипокалиемия(риск удлинения интервала QT).

Тяжелая печеночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность.

Одновременное применение кларитромицину(но других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином(см. "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Одновременное применение кларитромицину из тикагрелором или ранолазином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Применение нижеозначенных препаратов сурово противопоказано через возможное развитие тяжелых последствий взаимодействия.

Цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин

О повышении уровней цизаприду в сыворотке крови сообщалось у пациентов, которые получали кларитромицин и цизаприд одновременно. Это может привести к удлинению интервала QT и появления аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsades de pointes. Подобные эффекты отмечались у пациентов, которые принимали кларитромицин и пимозид одновременно(см. "Противопоказание"). Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадину, приводя к повышению уровней терфенадину в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsades de pointes(см. "Противопоказание"). В ходе исследования в 14 добровольцев при одновременном применении кларитромицину и терфенадину наблюдалось повышение уровня кислотного метаболиту терфенадину в 2-3 разы и удлинения интервала QT, что не привело ни к какому клинически видимому эффекту. Подобные эффекты отмечались и при одновременном применении астемизолу и других макролидов.

Алкалоиды рожков

Постмаркетинговые сообщения свидетельствуют, что одновременное применение кларитромицину и ерготамину или дигидроэрготамину ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, что характеризовалось вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное назначение кларитромицину и алкалоидов рожков противопоказанное(см. "Противопоказание").

Пероральный мидазолам

При применении мидазоламу с таблетками кларитромицину(500 мг 2 разы на сутки) AUC мидазоламу увеличивалась в 7 разы после перорального применения мидазоламу. Одновременное применение перорального мидазоламу и кларитромицину противопоказано(см. "Противопоказание").

Ингибиторы Гмг-КоА-редуктази(статини)

Одновременное применение кларитромицину из ловастатином или симвастатином противопоказано(см. "Противопоказание"), поскольку эти статини в значительной степени метаболизуються CYP3A4 и одновременное приложение из кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолизу у пациентов при одновременном применении кларитромицину и этих статинив. Если лечения кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить во время курса лечение.

Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. В случае когда одновременного применения кларитромицину из статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статину. Возможное применение статину, который не зависит от метаболизма CYP3A(например флувастатину). Необходимый мониторинг состояния пациентов относительно выявления симптомов миопатии.

Влияние других лекарственных средств на кларитромицин.

Лекарственные средства, которые являются индукторами CYP3A(например рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуктировать метаболизм кларитромицину. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицину и снижение его эффективности. Кроме того, может быть необходимым мониторирования плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены через ингибування CYP3A кларитромицином(см. также инструкцию для медицинского применения соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутину и кларитромицину приводило к повышению уровней рифабутину и снижению уровней кларитромицину в сыворотке крови с одновременным повышением риска появления увеита.

Влияние нижеозначенных лекарственных средств на концентрацию кларитромицину в крови известно или допускается, потому может быть нужное изменение дозы кларитромицину или применение альтернативной терапии.

Ефавіренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин.

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как ефавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут убыстрять метаболизм кларитромицину, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицину - микробиологически активного метаболиту. Поскольку микробиологическая активность кларитромицину и 14-ОН-кларитромицину разная относительно разных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут из-за одновременного применения кларитромицину и индукторов ферментов цитохрома Р450.

Етравірин

Действие кларитромицину ослаблялось етравирином; однако концентрации активного метаболиту 14-ОН-кларитромицину повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет сниженную активность против Mycobacterium avium complex(MAC), общая активность против этого патогену может быть изменена. Поэтому для лечения МАСС следует рассмотреть целесообразность применения альтернативных кларитромицину лекарственных средств.

Флуконазол

Одновременное применение флуконазолу 200 мг на сутки и кларитромицину 500 мг 2 разы на сутки в 21 здорового добровольца приводило к повышению равновесной Cmin кларитромицину на 33 % и AUC - на 18 %. Равновесные концентрации активного метаболиту 14-ОН-кларитромицину значительно не изменялись при одновременном приложении из флуконазолом. Изменение дозы кларитромицину не нужно.

Ритонавір

Фармакокінетичне исследования показало, что одновременное применение ритонавиру 200 мг каждые 8 часы и кларитромицину 500 мг каждые 12 часы вызывало значительное притеснение метаболизма кларитромицину. Cmax кларитромицину повышалось на 31 %, Cmin - на 182 % и AUC - на 77 % при одновременном применении ритонавиру. Отмечалось полное притеснение образования 14-ОН-кларитромицину. Через широкий терапевтический диапазон уменьшения дозы кларитромицину для пациентов с нормальной функцией почек не нужно. Однако для пациентов с почечной недостаточностью необходимая коррекция дозы : для пациентов из CLCR
30-60 мл/хв дозу кларитромицину необходимо снизить на 50 %. Для пациентов из CLCR < 30 мл/хв дозу кларитромицину необходимо снизить на 75 %. Кларитроміцин в дозах, которые превышают 1 г/день, не следует применять вместе с ритонавиром.

Такие же корректировки дозы следует проводить пациентам с ухудшенной функцией почек при применении ритонавиру как фармакокинетичного усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир(см. ниже "Двусторонне направлены врачебные взаимодействия").

Влияние кларитромицину на другие лекарственные средства.

Антиаритмичные средства

Были постмаркетинговые сообщения о развитии torsades de pointes при одновременном применении кларитромицину с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется Экг-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT в случае одновременного применения кларитромицину с этими препаратами. Во время терапии кларитромицином следует следить за концентрациями этих препаратов в сыворотке крови.

Во время постмаркетингового приложения были сообщения о гипогликемии при одновременном применении кларитромицину и дизопирамиду, потому необходимый мониторинг уровня глюкозы крови при одновременном применении этих средств.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

При одновременном приложении с определенными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибувати энзим СYP3A, который может повлечь гипогликемию. Рекомендованный тщательный мониторинг уровня глюкозы.

CYP3A- связанные взаимодействия |

Одновременное применение кларитромицину, известного как ингибитора ферменту CYP3A, и препарату, что главным образом метаболизуеться CYP3A, может повлечь повышение концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и побочные эффекты. Следует быть осторожным при применении кларитромицину пациентам, которые получают терапию лекарственными средствами - субстратами CYP3A, особенно если CYP3A- субстрат имеет узкий терапевтический диапазон(например карбамазепин) и/или в значительной степени метаболизуеться этим энзимом. Может быть нужное изменение дозы и, если возможно, тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственного средства, что главным образом метаболизуеться CYP3A, у пациентов, которые одновременно применяют кларитромицин.

Известно, что такие лекарственные препараты или группы препаратов метаболизуються одним и тем же CYP3A- изоферментом: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды рожков, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты(например варфарин), атипичные антипсихотические средства(например кветиапин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но этот список не является полным. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоину, теофиллину и вальпроату, что метаболизуються другими изоферментами системы цитохрома Р450.

Омепразол

Кларитроміцин(500 мг каждые 8 часы) применяли в комбинации из омепразолом(40 мг на сутки) взрослым здоровым добровольцам. Равновесные концентрации омепразолу в плазме повышались(Cmax, AUC0 - 24 и t1/2 повышались на 30 %, 89 % и 34 % соответственно). При применении только омепразолу среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 часов представляло 5,2, при одновременном применении омепразолу из кларитромицином - 5,7.

Силденафіл, тадалафил и варденафил

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизуеться(по крайней мере частично) при участии CYP3A, а CYP3A может ингибуватися одновременно принятым кларитромицином. Одновременный прием кларитромицину из силденафилом, тадалафилом или варденафилом может приводить к увеличению экспозиции ингибитора фосфодиэстеразы, потому следует рассматривать вопрос о снижении дозы силденафилу, тадалафилу или варденафилу.

Теофиллин, карбамазепин

Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое(p≤0,05) увеличение концентрации теофиллина или карбамазепину в плазме крови при их одновременном приложении из кларитромицином.

Толтеродин

Толтеродин главным образом метаболизуеться 2D6-изоформой цитохрома Р450(CYP2D6). Однако в популяции пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. В этой популяции притеснения CYP3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродину. Для таких пациентов снижения дозы толтеродинуу может быть необходимым в случае его приложения с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин.

Триазолбензодіазепіни(например альпразолам, мидазолам, триазолам)

При применении мидазоламу с таблетками кларитромицину(500 мг 2 разы на сутки) AUC мидазоламу увеличивалась в 2,7 раза после внутривенного введения мидазоламу. При внутривенном применении мидазоламу из кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной коррекции дозы. При оромукозному пути введения мидазоламу, при котором пресистемна элиминация препарата может исключаться, вероятнее, будет наблюдаться взаимодействие наподобие той, которая наблюдается при внутривенном введении мидазоламу, а не при пероральном. Следует придерживаться таких же мер предосторожностей при применении других бензодиазепинив, какие метаболизуються CYP3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинив, элиминация которых не зависит от CYP3A(темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия из кларитромицином маловероятно.

Есть постмаркетинговые сообщения о врачебном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы(таких как сонливость и спутывание сознания) при одновременном применении кларитромицину и триазоламу. Следует наблюдать по состоянию пациента, учитывая возможность увеличения фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Другие виды взаимодействий

Колхицин. Колхицин является субстратом CYP3A и ефлюксного переносчика - P- гликопротеина(Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды могут подавлять CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицину и колхицину притеснения Pgp и/или CYP3A кларитромицином может повлечь повышение экспозиции колхицина. Одновременное применение кларитромицину с колхицином противопоказано(см. "Противопоказания", "Особенности применения").

Дигоксин. Дигоксин считается субстратом ефлюксного переносчика - P- гликопротеина(Pgp). Известно, что кларитромицин может подавлять Pgp. При одновременном применении кларитромицину и дигоксину притеснения Pgp кларитромицином может привести к повышению экспозиции дигоксина. При постмаркетинговомуу наблюдении сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, которые применяли кларитромицин одновременно с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальные аритмии. Следует тщательным образом контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов при его одновременном приложении из кларитромицином.

Зидовудин.

Одновременное пероральное применение таблеток кларитромицину и зидовудину в ВіЛ-інфікованих взрослых пациентов может вызывать снижение равновесных концентраций зидовудину в сыворотке крови. Кларитроміцин может препятствовать абсорбции перорального зидовудину при одновременном приеме, но этого в большой степени можно избежать путем соблюдения 4-часового интервала между приемами кларитромицину и зидовудину. О таком взаимодействии при применении суспензии кларитромицину и зидовудину или дидеоксиинозину у ВИЧ-инфицированных детей не сообщалось. Такое взаимодействие маловероятно в случае применения кларитромицину в виде внутривенной инфузии.

Фенитоин и вальпроат

Были спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются такими, что метаболизуються CYP3A(например фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении их из кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровней в сыворотке крови.

Двусторонне направлены врачебные взаимодействия

Атазанавір

Одновременное применение кларитромицину(500 мг дважды на день) из атазанавиром(400 мг один раз на день), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицину в 2 разы и уменьшения экспозиции 14-ОН-кларитромицину на 70 % с увеличением AUC атазанавиру на 28 %. Поскольку кларитромицин имеет широкий терапевтический диапазон, нет необходимости снижать дозу пациентам с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицину необходимо уменьшить на 50 % для пациентов с клиренсом креатинина
30-60 мл/хв и на 75 % для пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин. Дозы кларитромицину, выше, чем 1000 мг на день, не следует применять вместе с ингибиторами протеазу.

Блокаторы кальциевых каналов

Через риск артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, что метаболизуються CYP3A4(такими как верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться концентрации в плазме как кларитромицину, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, которые получали кларитромицин и верапамил одновременно, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.

Ітраконазол

Кларитроміцин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем кларитромицин может повышать уровни итраконазолу в плазме крови и наоборот. В случае применения итраконазолу одновременно с кларитромицином пациенты должны находиться под пристальным надзором для выявления признаков усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.

Саквінавір

Одновременное применение кларитромицину(500 мг дважды на день) и саквинавиру(мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг трижды на день), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC равновесного состояния и Сmax саквинавиру на 177 % и 187 % сравнительно с теми же показателями, которые наблюдались при применении только саквинавиру. При этом AUC и Сmax кларитромицину увеличивались приблизительно на 40 % в сравнении с применением только кларитромицину. Нет необходимости в корректировке доз, если оба лекарственных средства применяют одновременно в течение ограниченного промежутка времени в исследованных дозах/врачебных формах. Результаты исследования врачебного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не отвечать эффектам, которые наблюдаются при применении саквинавиру в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования врачебного взаимодействия с применением лишь саквинавиру могут не отвечать эффектам, которые наблюдаются при терапии саквинавиром/ритонавиром. Когда саквинавир применяют вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможное влияние ритонавиру на кларитромицин(см. выше).

Особенности применения

Кларитроміцин не следует назначать беременным женщинам без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в И триместре беременности.

Длительное применение кларитромицину, как и других антибиотиков, может вызывать чрезмерный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует начать соответствующую терапию.

Кларитроміцин выводится главным образом печенкой. Поэтому следует быть осторожным при применении препарата пациентам с нарушением функции печенки. Также следует с осторожностью применять препарат пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции почек.

С осторожностью следует применять препарат пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Во время применения кларитромицину сообщалось о нарушении функции печенки, включая повышенный уровень печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярном та/або холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Это нарушение функции печенки может быть тяжелой степени и является обычно оборотным. Иногда сообщалось о печеночной недостаточности с летальным следствием, которая в основном ассоциировала с серьезными основными болезнями та/або сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицину при возникновении таких симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или чувствительность в области живота.

О развитии псевдомембранозного колита от умеренного к грозящей жизни степени тяжести сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе макролидов. О развитии диареи, вызванной Clostridium difficile(CDAD), от легкой степени тяжести к колиту с летальным следствием сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе кларитромицину. Терапия антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору кишечнику, который может привести к чрезмерному росту C. difficile. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Необходимо тщательным образом собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщалось через 2 месяцы после применения антибактериальных препаратов. Поэтому лечение кларитромицином следует прекратить независимо от терапевтического показания. Необходимо провести микробиологический тест и начать соответствующее лечение. Необходимо избегать введения антиперистальтических средств.

Колхицин

Сообщалось о развитии колхициновой токсичности(в том числе с летальным следствием) при одновременном применении кларитромицину и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Одновременное применение кларитромицину с колхицином противопоказано(см. "Противопоказание").

С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепини, такие как триазолам, внутривенный или оромукозний мидазолам(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Сердечно-сосудистые осложнения

Удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, который свидетельствует о риске развития сердечной аритмии и torsades de pointes, наблюдалось при лечении макролидами, включая кларитромицин(см. "Побочные реакции"). Ввиду того, что нижеозначенные ситуации могут привести к повышенному риску желудочковых аритмий(включая torsades de pointes), кларитромицин следует с осторожностью применять нижеозначенным группам пациентов.

· Пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией.

· Пациенты с нарушениями электролитного баланса, такими как гипомагниемия. Кларитроміцин противопоказанный пациентам с гипокалиемией(см. "Противопоказание").

· Пациенты, которые одновременно принимают другие препараты, которые ассоциируются с удлинением интервала QT(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Одновременное применение кларитромицину из астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином противопоказанное(см. "Противопоказание").

Кларитроміцин противопоказанный пациентам с врожденным или установленным приобретенным удлинением интервала QT или с желудочковой аритмией в анамнезе(см. "Противопоказание").

Эпидемиологические исследования, которые изучают риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых последствий при применении макролидов, показали переменчивые результаты. В ходе некоторых наблюдательных исследований выявлен жидкий краткосрочный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, связанный с применением макролидов, включая кларитромицин. Учитывание этих результатов следует сопоставлять с преимуществами лечения при назначении кларитромицину.

Пневмония

Ввиду того, что развивается резистентность Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицину для лечения негоспитальной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин нужно применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей от легкого к умеренной степени тяжести

Данные инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случае когда невозможно применить бета-лактамни антибиотики(например в случае аллергии), как препараты первого выбора можно применять другие антибиотики, например клиндамицин. На сегодня макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей, например инфекций, вызванных Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, рожистого воспаления; но в ситуациях, когда нельзя применять лечение пенициллинами.

В случае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные побочные реакции(например острый генерализован экзантематозный пустулез, синдром Стівенса - Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, DRESS), болезнь Шенлейна - Геноха, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.

Кларитроміцин нужно применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома СYP3A4(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Следует обратить внимание на возможную перекрестную резистентность между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Ингибиторы Гмг-КоА-редуктази(статини)

Одновременное применение кларитромицину из ловастатином или симвастатином противопоказано(см. "Противопоказание"). Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. Сообщалось о развитии рабдомиолизу у пациентов при одновременном применении кларитромицину и статинив. Необходимый мониторинг состояния пациентов относительно выявления симптомов миопатии. В случае когда одновременного применения кларитромицину из статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статину. Возможное применение статину, который не зависит от метаболизма CYP3A(например флувастатину) (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

Одновременное применение кларитромицину и пероральных гипогликемических средств(таких как производные сульфонилсечевини) та/або инсулина может вызывать выраженную гипогликемию. Рекомендованный тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Пероральные антикоагулянты

При одновременном применении кларитромицину из варфарином существует риск серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МНВ(международное нормализованное отношение) и протромбинового времени. Пока пациенты получают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, нужно часто контролировать показатель МНВ и протромбиновий время.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит сахарозу, потому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости фруктозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции или с недостаточностью цукрази-изомальтази не должны применять этот препарат. Необходимо также принимать во внимание содержимое сахарозы, назначая этот препарат пациентам с сахарным диабетом.

Клацид®, гранулы для оральной суспензии, также содержат масло рицину, которая может вызывать нарушение со стороны желудка и диарею.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Безопасность применения кларитромицину в период беременности и кормления груддю не установлена. При наступлении беременности кларитромицин не следует применять без тщательной оценки соотношения пользу/риск. Кларитроміцин выделяется в грудное молоко.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Даны о влиянии отсутствуют. Однако следует принимать во внимание возможное возникновение побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружения, вертиго, галлюцинации, спутывание сознания, дезориентация и тому подобное, что могут повлиять на скорость психомоторных реакций.

Способ применения и дозы

Для лечения немикобактериальних инфекций рекомендованная доза Клациду® в форме суспензии для младенцев и детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет представляет по 7,5 мг/кг массы тела 2 разы на сутки, максимальная доза - по 500 мг 2 разы на сутки. Длительность лечения обычно представляет 5-10 дни в зависимости от вида возбудителя и тяжести течения заболевания. Суспензию применяют независимо от приема еды(можно принимать с молоком).

Таблица 1

Дозирование препарата в зависимости от массы тела ребенка(прием 2 разы на сутки)

* Детям с массой тела до 8 кг дозу необходимо рассчитывать на килограмм массы тела(7,5 мг/кг 2 разы на сутки).

Мікобактеріальні инфекции

Для лечения микобактериальних инфекций у детей рекомендованная доза Клациду® в форме суспензии представляет от 7,5 до 15 мг/кг массы тела 2 разы на сутки, в зависимости от индивидуальной клинической оценки врачом состояния пациента и тяжести заболевания; при этом не следует превышать максимальную дозу - по 500 мг 2 разы на сутки.

Лечения продолжают до тех пор, пока наблюдается клиническая эффективность от применения препарата(может быть нужным добавление других антимикобактериальних препаратов).

Таблица 2

Дозирование, которое рекомендуется для детей с микобактериальной инфекцией, в зависимости от массы тела

* Детям с массой тела до 8 кг дозу необходимо рассчитывать на килограмм массы тела
( 7,5 - 15 мг/кг 2 разы на сутки).

Дозирование при почечной недостаточности

Детям с клиренсом креатинина менее 30 мл/хв/1,73 м2 дозу Клациду® нужно уменьшить на 50 %, то есть до 250 мг 1 раз в сутки или до 250 мг 2 разы на сутки при более тяжелых инфекциях. У таких пациентов лечение должно длиться не больше 14 дней.

Способ приготовления суспензии.

Для приготовления суспензии необходимо прибавить воду в флакон с гранулами к отметке на нем и стряхивать к переходу всех твердых частей в форму суспензии. При необходимости прибавить воду к вышеуказанной отметке. Избегать интенсивного та/або длительного стряхивания. Перед каждым применением препарата следует стряхивать флакон для возобновления суспензии.

Деть.

Клинические исследования применения кларитромицину в форме суспензии проводились при участии детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет, потому кларитромицин в форме суспензии назначают детям в возрасте от 6 месяцев до 12 лет.

Передозировка

Симптомы. Существующие сообщения указывают на то, что передозировка кларитромицином может повлечь появление симптомов заболевания желудочно-кишечного тракта. У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, который принял 8 г кларитромицину, развились изменения умственного состояния, параноидное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение. Побочные реакции, которые сопровождают передозировку, следует лечить путем немедленного промывания желудка и применения симптоматической терапии. Как и относительно других макролидов, маловероятно, чтобы гемодиализ или перитонеальный диализ существенно влияли на содержимое кларитромицину в сыворотке крови.

Побочные реакции

Самыми частыми и самыми распространенными побочными реакциями при лечении кларитромицином взрослых и детей является боль в животе, диарея, тошнота, блюет и искажение вкуса. Эти побочные реакции обычно незначительно выражены и согласуются с известным профилем безопасности макролидних антибиотиков. Во время клинических исследований не было выявлено существенной разницы в частоте побочных реакций со стороны пищеварительной системы между группами пациентов, в которых имелись или отсутствующие микобактериальни инфекции.

Ниже представлены побочные реакции, которые возникли во время клинических исследований и при постмаркетинговом применении разных врачебных форм и дозирований кларитромицину, в том числе суспензии. Побочные реакции, которые по крайней мере возможно связаны с кларитромицином, распределены за системами органов и за частотой возникновения : очень частые(≥1/10), частые(≥1/100 до ˂1/10), нечастые(≥1/1000 до ˂1/100) и с неизвестной частотой* (побочные реакции из постмаркетингового наблюдения; частоту определить невозможно из имеющихся данных). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести проявлений, если тяжесть удалось оценить.

Инфекции и инвазия : нечастые - целюліт1, кандидоз, гастроентерит2, інфекція3, влагалищная инфекция; с неизвестной частотой - псевдомембранозный колит, рожистое воспаление.

Нарушение со стороны крови и лимфатической системы : нечастые - лейкопения, нейтропенія4, тромбоцитемія3, еозинофілія4; с неизвестной частотой - агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Нарушение со стороны иммунной системы: нечастые - анафилактоидни реакції1, гиперчувствительность; с неизвестной частотой - анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Нарушение со стороны метаболизма и питания : нечастые - анорексия, снижение аппетита; с неизвестной частотой - гипогликемия.

Нарушение со стороны психики: частые - бессонница; нечастые - тревожность, нервозність3; с неизвестной частотой - психозы, спутывание сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания.

Нарушение со стороны центральной нервной системы: частые - дисгевзия(нарушение вкусовой чувствительности), головная боль; нечастые - потеря свідомості1, дискінезія1, головокружение, сонливость, тремор; с неизвестной частотой - судороги, агевзия(потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия.

Нарушение со стороны органов слуха и лабиринтни нарушения : нечастые - вертиго, ухудшение слуха, звон в ушах; с неизвестной частотой - потеря слуха.

Кардиальные нарушения: нечастые - остановка серця1, фибрилляция передсердь1, удлинение интервала QT, екстрасистоли1, ощущение сердцебиения; с неизвестной частотой - torsades de pointes, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков.

Сосудистые нарушения: частые - вазодилатація1; с неизвестной частотой - кровоизлияние.

Нарушение со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : нечастые - астма1, носовая кровотеча2, эмболия сосудов легенів1.

Нарушение со стороны пищеварительной системы: частые - диарея, блюет, диспепсия, тошнота, боль в животе; нечастые - езофагіт1, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба2, гастрит, прокталгія2, стоматит, глоссит, вздутие живота4, запор, сухость в рту, отрыжка, метеоризм; с неизвестной частотой - острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов.

Нарушение со стороны гепатобилиарной системы: частые - отклонение от нормы функциональных тестов печенки; нечастые - холестаз4, гепатит4, повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ4; с неизвестной частотой - печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярная желтуха.

Нарушение со стороны кожи и подкожной клетчатки : частые - высыпание, гипергидроз; нечастые - буллезный дерматит1, зуд, крапивница, макуло-папульозний висип3; с неизвестной частотой - тяжелые кожные побочные реакции (например острый генерализован экзантематозный пустулез, синдром Стівенса - Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, которая сопровождается эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), акнет, болезнь Шенлейна - Геноха.

Нарушение со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : нечастые - мышце спазми3, скелетно-мышечная ригідність1, міалгія2; с неизвестной частотой - рабдоміоліз2**, миопатия.

Нарушение со стороны почек и сечевидильной системы : нечастые - повышение креатинина крові1, повышения мочевины крові1; с неизвестной частотой - почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения : очень частые - флебит в месте введення1; частые - боль в месте введення1, воспаление в месте введення1; нечастые - нездужання4, лихоманка3, астения, боль в грудях4, озноб4, стомленість4.

Лабораторные исследования: нечастые - изменение соотношения альбумін-глобулін1, повышения уровня щелочной фосфатазы в крові4, повышение уровня лактатдегидрогенази в крові4; с неизвестной частотой - повышение международного нормализованного соотношения, увеличения протромбинового времени, изменение цвета мочи.

* Частота неизвестна, поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно из популяции пациентов неустановленной численности. Не всегда можно точно установить их частоту или причинную связь с приемом препарата. Общий опыт применения кларитромицину представляет больше чем 1 миллиард пацієнто-днів.

** В некоторых сообщениях о рабдомиолиз кларитромицин был назначен одновременно с другими лекарственными средствами, о которых известно, что они ассоциируются из рабдомиолизом(такие как статини, фибрати, колхицин или аллопуринол).

1,2,3,4Про даны побочные реакции сообщалось только при применении препарата в форме: 1 - порошку лиофилизированного для приготовления раствора для инфузий, 2 - таблеток пролонгированного действия, 3 - суспензии, 4 - таблеток немедленного высвобождения.

Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых.

Пациенты с нарушением иммунной системы.

У больных СПИДОМ и другими пациентами с нарушением иммунной системы, которые применяли высокие дозы кларитромицину в течение длительного времени для лечения микобактериальних инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, и симптомы основного или сопутствующих заболеваний.

У взрослых пациентов, которые получали кларитромицин в суточной дозе 1000 мг, самыми частыми побочными эффектами были тошнота, блюет, искажение вкуса, боль в животе, диарея, высыпание, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышения содержимого АЛТ и АСТ в сыворотке крови. Нечасто возникали диспноэ, бессонница и сухость в рту.

У этих пациентов с нарушением иммунной системы проводили оценку лабораторных показателей с анализом тех, которые выходят за пределы значительного аномального уровня(то есть крайнего верхнего или нижнего предела) для определенного теста. По этому критерию у 2-3 % пациентов, которые принимали 1000 мг кларитромицину на сутки, наблюдалось значительное аномальное повышение уровней АЛТ и АСТ и аномальное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У меньшего процента пациентов наблюдалось повышение уровня азота мочевины в крови.

Срок пригодности. 2 годы; готовая суспензия в флаконе - 14 дни с момента приготовления.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С.

Упаковка. Флакон, который содержит гранулы для приготовления 60 мл или 100 мл суспензии, с мерной ложечкой или мерным шприцем в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Аббві С.р.л., Италия / AbbVie S.r.l., Italy.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. C.Р. 148 Понтіна KМ 52, СНС - Камповерде ди Апріліа(лок. Апріліа) - 04011 Апріліа(ЛТ), Италия / S.R. 148 Pontina KM 52, SNC - Campoverde di Aprilia(loc. Aprilia) - 04011 Aprilia(LT), Italy.