Тарка®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ТАРКА®

( ТАRKA®)

Состав

действующие вещества: трандолаприл и верапамилу гидрохлорид;

1 таблетка содержит трандолаприлу 2 мг и верапамилу гидрохлориду 180 мг или

1 таблетка содержит трандолаприлу 4 мг и верапамилу гидрохлориду 240 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, лактозы моногидрат, повидон, гипромелоза, натрию стеарилфумарат, целлюлоза микрокристаллическая, натрию альгинат, магнию стеарат, вода очищенная, гидроксипропилцеллюлоза, макрогол 400, макрогол 6000, тальк, кремнию диоксид коллоидный безводен, натрию докузат, титану диоксид(Е 171), железа оксиды и гидроксиды(железа оксид красен, железа оксид желт, железа оксид черный) (Е 172).

Врачебная форма. Таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

2 мг/180 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, розового цвета, с тиснением логотипа фирмы Knoll и "182" с одной стороны;

4 мг/240 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, красно-коричневого цвета, с тиснением логотипа фирмы Knoll и "244" с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа. Средства, которые действуют на ренин-ангиотензинову систему. Ингибиторы АПФ в комбинации с антагонистами кальция. Трандолаприл и верапамил. Код АТХ C09B B10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Препарат является фиксированной комбинацией антагониста кальция верапамилу и ингибитору АПФ трандолаприлу.

Верапамил

Фармакологическое действие верапамилу предопределено притеснением тока ионов кальция через медленные кальциевые каналы клеточной мембраны гладкомышечных клеток сосудов и клеток миокарда.

Механизм действия верапамилу обеспечивает нижеозначенные эффекты.

1. Артериальная вазодилатация.

Верапамил снижает артериальное давление как в состоянии спокойствия, так и при физической нагрузке за счет расширения периферических артериол.

Уменьшение общего сопротивления периферических сосудов(постнагрузка) приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде и энергии.

2. Уменьшение скорочуваности миокарда.

Негативное инотропное действие верапамилу компенсируется уменьшением общего периферического сопротивления. Сердечный индекс при этом не уменьшается, кроме больных с дисфункцией левого желудочка.

Верапамил не влияет на симпатичную регуляцию сердца, поскольку не блокирует бета-адренергични рецепторы. Поэтому обструктивный бронхiт и подобные состояния не являются противопоказанием для применения верапамилу.

Трандолаприл

Трандолаприл блокирует плазменную ренин-ангиотензин-альдостеронову систему(РААС). Iнгiбування АПФ вызывает снижение уровня ангиотензина ІІ в плазме крови и приводит к снижению вазопрессорной активности и снижению секреции альдостерону. Невзирая на то, что последнее снижение незначительное, может возникать небольшое повышение концентрации калия в сыворотке крови вместе с потерей натрия и жидкости. Iнгiбування негативного влияния ангиотензина ІІ на секрецию ренину вызывает повышение активности ренину в плазмi крови. Это способствует периферической вазодилатации за счет активации простагландиновой системы. Возможно, этот механизм участвует в гипотензивных эффектах ингибиторов АПФ и отвечает за определены побочные реакции. У больных с артериальной гипертензией применения ингибиторов АПФ вызывает снижение артериального давления как в положении, лежа, так и в положении, стоя, приблизительно одинаково, без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений. Периферическая артериальная резистентность снижается без изменения или с повышением сердечных выбросов.

Наблюдается повышение почечного кровотока, i скорость клубочковой фильтрации обычно остается неизмененной. Достижения оптимального снижения артериального давления у некоторых пациентов может нуждаться нескольких недель терапии. Антигипертензивные эффекты хранятся во время долговременной терапии. Резкая отмена терапии не сопровождалась быстрым повышением артериального давления.

Антигипертензивный эффект трандолаприлу достигается через 1 час после приема дозы и длится в течение по меньшей мере 24 часов без влияния на циркадний ритм артериального давления.

Клiнiчна ефективнiсть i безопасность

Тарка®

Исследования не выявили фармакокинетичних или РААС взаимодействий между верапамилом и трандолаприлом. Поэтому синергичная активность этих двух действующих веществ, что наблюдается, предопределенная их комплементарними фармакодинамiчними действиями.

В клинических исследованиях препарат Тарка® был эффективнее относительно снижения повышенного артериального давления, чем каждая из его действующих веществ отдельно.

Дополнительные исследования у пациентов с артериальной гипертензией

Эффекты, которые наблюдались у пациентов с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца

В рандомизированном открытом слепом исследовании INVEST(INternational VErapamil SR/trandolapril STudy) была проведена оценка летальности и заболеваемости при терапии с применением верапамилу SR сравнительно с терапией с применением атенололу в 22576 пациентов в возрасте от 50 лет с гипертензией и ишемической болезнью сердца(ІХС). Пациентам в обеих группах могли проводить титрование дозы к максимально переносимой та/або назначать дополнительный антигипертензивный препарат, который не был включен в протокол исследования. Трандолаприл было рекомендовано всем пациентам с почечной недостаточностью, диабетом или сердечной недостаточностью независимо от группы лечения. Период наблюдения представлял в среднем 2,7 роке. Стратегия лечения с применением верапамилу была эквивалентна терапевтической стратегии с применением атенололу в профилактике летальности от всех причин, инфаркту миокарда или инсульта у пациентов с артериальной гипертензией и ІХС. Результаты двухгодичного контроля артериального давления были похожими между группами. Больше 80 % пациентов нуждалось применения двух или больше препараты для достижения целевого уровня артериального давления. Трандолаприл применяли одновременно с верапамилом 63 % пациентов и
52 % пациентов - одновременно с атенололом. Больше 70 % пациентов в исследовании INVEST достигло целевого уровня артериального давления(< 140/90 мм рт. ст.). Пациенты из артерiальною гiпертензiєю с высоким риском, например, с диабетом или заболеванием почек, должны были достичь еще большего снижения уровня артериального давления, чтобы их состояние можно было считать контролируемым. В целом опыт нежелательных явлений был минимальным, а частота их возникновения - аналогичная при обеих стратегиях лечения. У пациентов, которые на момент включения в исследование не имели сахарного диабета, частота впервые выявленного сахарного диабета была ниже в группе верапамилу SR сравнительно с группой атенололу(7,0 % против 8,2 %, отношения рисков - 0,85, р < 0,01).

Исследование для пациентов с артериальной гипертензией и диабетической нефропатией

В двух больших рандомизированных контролируемых исследованиях ONTARGET(ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON - D(The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) изучали применение комбинации ингибитора АПФ с блокатором рецепторов ангиотензина ІІ(БРА). Исследования ONTARGET проводили с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеванием, или с сахарным диабетом ІІ типа, что сопровождался признаками поражения органов-мишеней. Исследование VA NEPHRON - D проводили с участием пациентов с сахарным диабетом ІІ типа и диабетической нефропатией. Эти исследования не выявили существенного полезного влияния на почечные та/або сердечно-сосудистые последствия и летальность, в то время как наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого поражения почек та/або артериальной гипотензии сравнительно с монотерапией. Эти результаты касаются также и других ингибиторов АПФ и БРА, учитывая их подiбнi фармакодинамични свойства. Поэтому ингибиторы АПФ и БРА не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Исследование для пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом ІІ типа или почечной недостаточностью(при скорости клубочковой фильтрации < 60 мл/хв/1,73 м2)

Исследование ALTITUDE(Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) заключалось в тестировании преимуществ включения алискирену к стандартной терапии ингибитором АПФ или БРА у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа и сопутствующим хроническим заболеванием почек или сердечно-сосудистым заболеванием, или с обоими сопутствующими заболеваниями. Исследование было прекращено досрочно через повышенный риск неблагоприятных последствий. В группе алискирену чаще, чем в группе плацебо, возникали сердечно-сосудистое летальное следствие и инсульт, а также чаще сообщали о побочных реакциях и серьезных побочных реакциях(гиперкалиемия, артериальная гипотензия и почечная дисфункция).

Фармакокинетика.

Тарка®

Поскольку кинетическое взаимодействие между верапамилом и трандолаприлом или трандолаприлатом не установлена, относительно данного комбинированного препарата в целом применяют индивидуальные кинетические параметры этих двух лекарственных средств.

Таблетки препарата двухслойны: один слой разработан для замедленного высвобождения верапамилу гидрохлорида, другой - для немедленного высвобождения трандолаприлу.

Верапамил

Верапамилу гидрохлорид являет собой рацемическую смесь, которая состоит из равных частей

R- энантиомеру и S- энантиомеру. Верапамил активно метаболизуеться. Норверапаміл является одним из

12 метаболитив, что определяются в моче, имеет 10-20 % фармакологической активности верапамилу и представляет 6 % выведенного препарата. Равновесные концентрации норверапамилу и верапамилу в плазме крови подiбнi. Равновесная концентрация достигается через 3-4 дни после многократного приема препарата 1 раз в сутки.

Абсорбция

Больше 90 % верапамилу быстро абсорбируется в тонкой кишке. Через экстенсивный метаболизм при первом прохождении через печенку средняя биодоступность верапамилу в неизмененном виде после одноразового приема представляет 22 % и демонстрирует большую вариабельнисть
( 10-35 %). Средняя биодоступность после многократного приема может повыситься до 30 %. Среднее время достижения пиковой концентрации в плазме крови представляет от 4 до 15* часов. Пиковая концентрация норверапамилу в плазме крови достигается через 5-15* часы после приема дозы. Еда не влияет на биодоступность верапамилу(* - таблетки, покрытые пленочной оболочкой).

Распределение

Верапамил широко распределяется в тканях организма, у здоровых добровольцев объем распределения представляет от 1,8 до 6,8 л/кг. Связывания верапамилу с белками плазмы крови представляет приблизительно 90 %.

Метаболизм

Верапамил экстенсивно метаболизуеться. В ходе исследований метаболизма in vitro установлено, что верапамил метаболизуеться с помощью цитохрома P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18. Установлено, что после перорального приема препарата у здоровых добровольцев мужского пола верапамилу гидрохлорид поддается интенсивному метаболизму в печенке с образованием 12 метаболитив, большинство из которых определялось в следовых количествах. Основные метаболити были определены как разные N - и O- деалкилированные продукты верапамилу. Среди этих метаболитив только норверапамил вызывает фармакологическое действие(приблизительно 20 % начального соединения), что было установлено в ходе исследований на собаках.

Выведение

Средний период полувыведения после многократного приема представляет 8 часы. Около 50 % введенной дозы выводится почками в течение 24 часов, 70 % - в течение 5 дней. До 16 % дозы выводится с фекалиями. Около 3-4 % препарата, которые выводятся почками, выводится в неизмененном состоянии. Общий клиренс верапамилу почти такой же высок, как и печеночный кровоток, и представляет приблизительно 1 л/год/кг(диапазон - 0,7-1,3 л/год/кг).

Особенные группы пациентов

Деть. Даны относительно фармакокинетики верапамилу у детей ограничены. После внутривенного введения средний период полувыведения верапамилу представлял 9,17 часы, средний клиренс -

30 л/год, тогда как у взрослых с массой тела 70 кг он представлял около 70 л/часами После перорального применения препарата равновесные концентрации в плазме крови немного меньшие у детей сравнительно с взрослыми.

Пациенты пожилого возраста. Возраст может влиять на фармакокинетику верапамилу у пациентов с артериальной гипертензией. Период полувыведения может быть продлен у пациентов пожилого возраста. Установлено, что антигипертензивный эффект верапамилу не зависит от возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью. Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику верапамилу, что продемонстрировано в ходе сравнительных исследований у пациентов с почечной недостаточностью терминальной стадии и лиц с нормальной функцией почек. Верапамил и норверапамил незначительной мерой удаляются с помощью гемодиализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Биодоступность и период полувыведения верапамилу увеличиваются у пациентов с циррозом печенки. Однако кинетика верапамилу не изменяется у больных с компенсированным нарушением функции печенки.

Трандолаприл

Трандолаприл принадлежит к пролекарствам и гидролизует с помощью эстераз к активному диацидного метаболиту - трандолаприлату - специфичного ингибитору АПФ. Состояние равновесных концентраций трандолаприлату достигается приблизительно через 4 сутки при многократном прийомi трандолаприлу как у здоровых добровольцев, так и в молодых или пожилого возраста пациентов с артериальной гипертензией.

Абсорбция

При пероральном применении трандолаприл очень быстро всасывается. Время достижения пика концентрации в плазме крови представляет приблизительно 1 час. Абсолютная биодоступность трандолаприлу - около 10 %.

Время достижения средних значений пиковой концентрации трандолаприлату в плазме крови представляет 3-8 часы. После приема дозы трандолаприлу абсолютная биодоступность трандалоприлату представляет приблизительно 13 %. Еда не влияет на Сmax и AUC трандалоприлату.

Распределение

Связывание трандолаприлу с белками плазмы крови представляет приблизительно 80 % и не зависит от концентрации. Объем распределения трандолаприлу представляет около 18 литров. Связывание трандолаприлату с белками плазмы крови зависит от концентрации и варьирует от 65 % при концентрации 1000 нг/мл до 94 % при 0,1 нг/мл, что свидетельствует о насыщении связывания с увеличением концентрации.

Метаболiзм

Трандолаприл гидролизует с помощью эстераз к активному диацидного метаболиту - трандолаприлату.

Выведение

У здоровых добровольцев трандолаприл быстро выводится из плазмы крови, средний период его полувыведения представляет менее 1 часа. При многократном приеме трандолаприлу состояние равновесных концентраций трандолаприлату достигается приблизительно через 4 сутки как у здоровых добровольцев, так и в молодых или пожилого возраста пациентов с артериальной гипертензией. В состоянии равновесных концентраций эффективный период полувыведения трандолаприлату находится в пределах от 15 до 23 часов с привлечением малой фракции введенного препарата, что, вероятно, демонстрирует связывание с белками плазмы и АПФ тканей.

После перорального приема радиоактивно меченого трандолаприлу у мужчин 33 % радиоактивности оказывается в моче и 66 % - в фекалиях. Около 9-14 % примененной дозы трандолаприлу выводится с мочой в виде трандолаприлату. Незначительное количество трандолаприлу выводится с мочой в неизмененном виде(< 0,5 %). Общий плазменный клиренс трандолаприлу и трандолаприлату после применения доз по 2 мг внутривенно представляет около 52 л/год и 7 л/год соответственно. Почечный клиренс трандолаприлату варьирует в пределах 0,15-4 л/год в зависимости от дозы.

Особенные группы пациентов

Деть. У пациентов в возрасте до 18 лет фармакокинетику не исследовали.

Пациенты пожилого возраста, пол. Фармакокинетика трандолаприлу исследовалась у пациентов пожилого возраста(> 65 годы) и у пациентов разного пола. Плазменные концентрации трандолаприлу повышаются у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией, но концентрации трандолаприлату и притеснения активности АПФ у пациентов пожилого возраста и младших пациентов с артериальной гипертензией подiбнi. Фармакокинетика трандолаприлу и трандолаприлату и притеснения активности АПФ не отличаются у пациентов разного пола с артериальной гипертензией.

Раса. Разницу в фармакокинетике у разных рас не исследовали.

Пациенты с почечной недостаточностью. Сравнительно с пациентами без нарушения функции почек у пациентов с клиренсом креатинина ниже 30 мл/хв и у пациентов на гемодиализе концентрация трандолаприлу и трандолаприлату в плазме крови приблизительно в 2 разы более высокая, а почечный клиренс снижен приблизительно на 85 %. При нарушении функции почек рекомендуется регулирование дозы.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Концентрации трандолаприлу и трандолаприлату в плазме крови больных циррозом печенки легкой и умеренной степени сравнительно со здоровыми добровольцами были соответственно в 9 разы и в 2 разы более высокими, но ингибування активности АПФ не было нарушено. Пациентам с печеночной недостаточностью следует уменьшить дозы.

Клинические характеристики

Показание

Эссенциальная гипертензия у пациентов, в которых артериальное давление нормализуется с помощью трандолаприлу и верапамилу отдельно в таких же дозах, или при неадекватном контроле артериального давления при применении только одного из активных компонентов препарата.

Противопоказание

• Гиперчувствительность к действующим веществам или любого из вспомогательных веществ.

· Применение детям и подросткам(< 18 годы).

• Одновременное внутривенное применение блокаторов адренорецепторов(за исключением проведения интенсивной терапии) беты.

Противопоказание в связи с наличием верапамилу гидрохлорида в препарате Тарка®.

• Кардиогенный шок.
• Атриовентрикулярная блокада ІІ или ІІІ степени(при вийнятком пациентах с функционирующим искусственным водителем ритма).
• Синдром слабости синусового узла(при вийнятком пациентах с функционирующим искусственным водителем ритма).

· Сердечная недостаточность зi сниженной фракцией выбросов менее 35 % та/або давлением заклинивания легочной артерии выше 20 мм рт. ст.

· Фибрилляция/трепетания передсердь при наличии дополнительных ведущих путей(например, синдром Вольфа-Паркінсона-Уайта, синдром Лауна-Ганонга-Левіна). У таких пациентов при применении верапамилу гидрохлорида есть риск развития желудочковой тахиаритмии, включая фибрилляцию шлуночкiв.

• Применение в комбинации из ивабрадином(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Противопоказание в связи с наличием трандолаприлу в препарате Тарка®.

• Ангионевротический отек, связанный с лечением ингибиторами АПФ, в анамнезе.
• Наследственный/идиопатический ангионевротический отек.
• Одновременное приложение с ингибиторами НЭП такими как сакубитрил и рацекадотрил(см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").
• Беременные или женщины, которые планируют забеременеть(см. "Особенности применения", "Применения в период беременности или кормления груддю").
• Тяжелая почечная недостаточность(клиренс креатинина < 30 мл/хв).
• Диализ.
• Одновременное применение средств, которые содержат алискирен, пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью(при скорости клубочковой фильтрации < 60 мл/хв/1,73 м2) (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакодинамика").
• Цирроз печенки с асцитом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Потенциальные взаимодействия в связи с присутствием верапамилу в препарате Тарка®.

Исследование метаболизма верапамилу гидрохлорида in vitro показали, что он метаболизуеться с помощью цитохрома Р450 CYP3A4, CYP1А2, CYP2С8, CYP2С9 и CYP2С18. Верапамил проявляет себя как ингибитор ферментов CYP3A4 и Р-глікопротеїну(Р- gp). Сообщали о клинически важном взаимодействии с ингибиторами CYP3A4, что вызывала повышение уровня верапамилу в плазме крови, тогда как индукторы CYP3A4 вызывали снижение уровня верапамилу в плазме крови, потому необходимый мониторинг относительно взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Празозин: повышение Сmax празозину(~40 %) без изменения периода полувыведения. Адитивний гипотензивный эффект.

Теразозин: увеличение AUC(~24 %) и Сmax(~25 %) теразозину. Адитивний гипотензивный эффект.

Флекаїнід: минимальное влияние на плазменный клиренс флекаиниду(<~10 %); отсутствие влияния на плазменный клиренс верапамилу(см. также "Особенности применения"(противоаритмичные средства, b- адреноблокатори)).

Хинидин: снижение клиренса хинидина при пероральном приложении(~35 %). Возможная артериальная гипотензия. Возможен отек легких у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией. Электрофизиологичные эффекты хинидина и верапамилу на атриовентрикулярную проводимость изучали с участием 8 пациентов. Верапамил существенно препятствовал влиянию хинидина на атриовентрикулярную проводимость. Было сообщение о повышении уровней хинидина на фоне терапии верапамилом.

Теофиллин: снижение клиренса при пероральном и системном приложении приблизительно на 20 %, у курильщиков - на 11 %.

Карбамазепин: увеличение AUC карбамазепину(~46 %) у пациентов с парциальной эпилепсией, которые не поддаются лечению. Повышение уровней карбамазепину, что может вызывать побочные эффекты карбамазепину, такие как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение.

Фенитоин: снижение плазменных концентраций верапамилу.

Имипрамин: увеличение AUC имипрамину(~15 %) без влияния на уровень его активного метаболиту дезипрамину.

Глибурид: увеличение Сmax(~28 %) и AUC(~26 %) глибуриду.

Колхицин: увеличение AUC(приблизительно в 2 разы) и Сmax(приблизительно в 1,3 раза) колхицина. Дозу колхицина нужно уменьшить(см. инструкцию для медицинского применения колхицина).

Противомикробные средства

Кларитроміцин, эритромицин, телитромицин: возможное повышение уровня верапамилу.

Рифампіцин: снижение AUC(~97 %), Сmax(~94 %) и биодоступности после перорального применения(~92 %) верапамилу, может уменьшить гипотензивный эффект.

Доксорубицин: при одновременном применении доксорубицину и верапамилу повышается AUC(104 %) и Сmax(61 %) доксорубицину в плазме крови у больных с мелкоклеточным раком легких.

Фенобарбитал: повышение клиренса верапамилу при пероральном приложении(приблизительно в 5 разы).

Буспірон: увеличение AUC и Сmax буспирону приблизительно в 3,4 раза.

Мідазолам: увеличение AUC мидазоламу приблизительно в 3 разы и Сmax - приблизительно в 2 разы.

Метопролол: увеличение AUC(~32,5 %) и Сmax(~41 %) метопрололу у пациентов со стенокардией(см. также "Особенности применения"(противоаритмичные средства, b- адреноблокатори)).

Пропранолол: увеличение AUC(~65 %) и Сmax(~94 %) пропранололу у пациентов со стенокардией(см. также "Особенности применения"(противоаритмичные средства, b- адреноблокатори)).

Дигитоксин: снижение общего клиренса дигитоксина(~27 %) и екстраренального клиренса(~29 %).

Дигоксин: повышение Сmax(~44 %), С12h(~53 %), Сss(~44 %) и AUC(~50 %) дигоксина у здоровых добровольцев. Необходимо уменьшить дозу дигоксина(см. также "Особенности применения").

Циметидин: увеличение AUC R- верапамилу(~25 %) и S- верапамилу(~40 %) с соответствующим снижением клиренса R - и S- верапамилу.

Циклоспорин: увеличение AUC, Сss, Сmax циклоспорина приблизительно на 45 %.

Еверолімус: увеличение AUC(приблизительно в 3,5 раза) и Сmax(приблизительно в 2,3 раза) еверолимусу, увеличение Сtrough(приблизительно в 2,3 раза) верапамилу. Может быть нужным определение концентраций и коррекция дозы еверолимусу.

Сиролімус: увеличение AUC(приблизительно в 2,2 раза) сиролимусу, увеличение AUC(приблизительно в 1,5 раза) S- верапамилу. Может быть нужным определение концентраций и коррекция дозы сиролимусу.

Такролімус: возможное повышение уровней этого препарата в плазме крови.

Ліпідознижувальні средства(ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази(статини))

Аторвастатин: возможное повышение уровня аторвастатину. Аторвастатин увеличивает AUC верапамилу приблизительно на 43 %.

Ловастатин: возможное повышение уровня ловастатину. Увеличение AUC(~63 %) и Сmax(~32 %) верапамилу.

Симвастатин: увеличение AUC симвастатину приблизительно в 2,6 раза, Сmax симвастатину - в

4,6 раза.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази("статини")

Лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази(такими как симвастатин, аторвастатин или ловастатин) пациентов, которые принимают верапамил, следует начинать с наименьшей возможной дозы и титровать в сторону ее увеличения. Были сообщения, что одновременное применение верапамилу и высоких доз симвастатину увеличивало риск развития миопатии/рабдомиолизу. Если лечение верапамилом назначено пациентам, которые уже принимают ингибитор ГМГ-КоА-редуктази(симвастатин, аторвастатин или ловастатин), дозу статину следует уменьшить и установить в соответствии с концентрацией холестерина в сыворотке крови.

Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизуються цитохромом CYP3A4 и имеют меньшую вероятность взаимодействия из верапамилом.

Алмотриптан: увеличение AUC(~20 %) и Сmax(~24 %) алмотриптану.

Сульфинпиразон: увеличение клиренса верапамилу при пероральном приложении приблизительно в

3 разы, уменьшение биодоступности приблизительно на 60 %. Может наблюдаться снижение гипотензивного эффекта.

Дабігатран: увеличение Сmax(до 90 %) и AUC(до 70 %) дабигатрану. Может повыситься риск кровотечения. При одновременном приложении с пероральным верапамилом может быть нужным уменьшение дозы дабигатрану(см. инструкцию для медицинского применения дабигатрану относительно рекомендаций из дозирования).

Другие пероральные антикоагулянты прямого действия(ППАК) :

Повышенная абсорбция ППАК, поскольку они являются субстратами P - gp, и, если применимо, также сниженное выведение ППАК, какие метаболизуються Cyp 3А4, могут увеличить системную биодоступность ППАК.

Некоторые данные позволяют допустить возможное увеличение риска кровотечения, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска. Может понадобиться уменьшение дозы ППАК при применении с пероральным верапамилом(см. инструкцию для медицинского приложения относительно дозирования ППАК).

Івабрадин: одновременное приложение из ивабрадином противопоказанное через дополнительный эффект снижение частоты сердцебиения верапамилом по отношению к эффекту ивабрадину(см. "Противопоказание").

Грейпфрутовый сок: увеличение AUC R -(~49 %) и S верапамилу(~37 %), увеличение Сmax

R -(~75 %) и S- верапамилу(~51 %) без влияния на период полувыведения и почечный клиренс. Не следует употреблять грейпфрутовый сок вместе с препаратом Тарка®.

Трава зверобоя : уменьшение AUC R -(~78 %) и S- верапамилу(~80 %) с соответствующим снижением Сmax.

Антигипертензивные лекарственные средства, диуретики, вазодилататори усиливают гипотензивный эффект препарата.

Противовирусные(ВИЧ) средства: из-за способности некоторых противовирусных(ВИЧ) средств, таких как ритонавир, подавлять метаболизм плазменные концентрации верапамилу могут повышаться. Необходимо проявлять осторожность или уменьшить дозу верапамилу.

Литий: сообщали о повышенной нейротоксичности лития при одновременном применении верапамилу гидрохлорида и лития без или с повышением уровней лития в сыворотке крови. Однако у пациентов, которые постоянно принимали одинаковую дозу лития перорально, добавление верапамилу гидрохлориду приводило к снижению уровней лития в сыворотке крови. Пациентам, которые получают оба лекарственных средства, необходимо находиться под тщательным надзором.

Внутривенные блокаторы беты : внутривенные блокаторы беты не следует назначать во время лечения препаратом Тарка® (см. "Противопоказание"). Сочетание верапамилу с блокаторами беты может спровоцировать серьезное нарушение атриовентрикулярной проводимости, которое в некоторых случаях может привести к тяжелой брадикардии, : может также возникнуть серьезное притеснение сердечной деятельности.

Нейромышечные блокаторы: возможное усиление эффектов нейромышечных блокаторов. Клинические данные и исследования на животных свидетельствуют, что верапамилу гидрохлорид может потенцировать активность нейромышечных блокаторов(курареподобных и деполяризующих).

Ацетилсалициловая кислота: одновременное применение ацетилсалициловой кислоты из верапамилом может увеличивать профиль побочных эффектов ацетилсалициловой кислоты(повышенный риск возникновения кровотечения).

Этанол(алкоголь) : повышение плазменных уровней этанола. Этанол повышает риск артериальной гипотензии.

Дизопирамиду фосфат: даны о возможном взаимодействии между верапамилом и дизопирамиду фосфатом отсутствуют. Поэтому дизопирамид не следует применять за 48 часы до или на протяжении 24 часов после применения верапамилу.

Ингаляционные анестетики: при одновременном применении ингаляционных анестетикив и антагонистов кальция, таких как верапамилу гидрохлорид, каждый из них следует тщательным образом титровать, во избежание чрезмерной депрессии сердечно-сосудистой системы.

Потенциальные взаимодействия в связи с присутствием трандолаприлу в препарате Тарка®

Ингибиторы НЭП: одновременное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами НЭП, такими как сакубитрил(доступный как фиксированная доза в комбинации из валсартаном) и рацекадотрил, противопоказано, поскольку одновременное применение ингибиторов АПФ и неприлизину(нейтральная ендопептидаза, НЭП) может повысить риск возникновения ангионевротического отека(см. Разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Терапия диуретиками: комбинация с диуретиками или с другими антигипертензивными средствами может усиливать антигипертензивный эффект трандолаприлу. У больных, которые получают диуретики, особенно при нарушении водно-солевого баланса, в начале лечения ингибиторами АПФ может излишне снизиться артериальное давление(см. раздел "Особенности применения"). Вероятность усиления гипотензивных эффектов препаратом Тарка® может быть минимизирована путем прекращения приема диуретиков перед началом терапии. Если прекращения терапии диуретиками не являются возможным, начальную дозу препарата Тарка® нужно уменьшить.

Калійзберігаючі диуретики(спиронолактон, амилорид, триамтерен) или пищевые добавки с калием могут увеличить риск возникновения гиперкалиемии, особенно при почечной недостаточности. Трандолаприл может ослаблять потерю калия, вызванную тиазидними диуретиками.

Ко-тримоксазол(триметоприм/сульфаметоксазол) : одновременное применение трандолаприлу из ко-тримоксазолом(триметоприм/сульфаметоксазол) может повышать риск возникновения гиперкалиемии(см. раздел "Особенности применения").

Сочетание с блокаторами рецепторов ангиотензина ІІ(БРА) или алискиреном: данные клинических исследований продемонстрировали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС) путем комбинированного применения ингибиторов АПФ из БРА или алискиреном ассоциируется с повышенной частотой возникновения побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек(включая острую почечную недостаточность), в сравнении с применением одного средства, которое действует на РААС(см. "Противопоказание", "Особенности применения", "Фармакодинамика").

Противодиабетические средства: как и в случае применения других ингибиторов АПФ, одновременное применение противодиабетических средств(инсулина или пероральных гипогликемических средств) может привести к усилению эффекта относительно снижения уровня глюкозы в крови с повышенным риском возникновения гипогликемии.

Литий: трандолаприл может задерживать выведение лития из организма. Следует часто контролировать плазменные концентрации лития.

Препараты золота : редко сообщали о нитритоидни реакциях(симптомы, которые включают прилив крови в лицо, тошноту, блюет и артериальную гипотензию) у пациентов, которые проходили лечение инъекционными препаратами золота(натрию ауротиомалатом) одновременно с ингибитором АПФ, включая препарат Тарка®.

Гемодиализ: сообщали об анафилактоидни реакциях на полиакрилонитрильные мембраны с высокой плотностью потока, что использовались для гемодиализа, у пациентов, которым применяли ингибиторы АПФ. Как и с другими антигипертензивными средствами этого химического класса, применения ингибиторов АПФ нужно избегать пациентам, которые находятся на почечном диализе.

Нестероидные противовоспалительные средства(НПЗЗ) : как и в случае всех антигипертензивных средств, применение НПЗЗ(включая ацетилсалициловую кислоту в повышенных дозах как противовоспалительное средство, например, для послабления боли) может вызывать послабление гипотензивного эффекта трандолаприлу. При добавлении или отмене НПЗЗ необходимо усилить контроль артериального давления у пациентов, которые принимают трандолаприл. Кроме того, описано, что НПЗЗ и ингибиторы АПФ проявляют адитивний эффект относительно повышения уровня калия в сыворотке крови, в то время как функция почек может ослабляться. Эти эффекты являются оборотными и наблюдаются, как правило, у пациентов с нарушенной функцией почек.

Необходимо избегать применения НПЗЗ, включая ацетилсалициловую кислоту(кроме случаев, когда она применяется в низких дозах как антиагрегант), вместе с ингибиторами АПФ пациентам с сердечной недостаточностью.

Ингаляционные анестетики: ингибиторы АПФ могут усиливать гипотензивный эффект некоторых ингаляционных анестетикив.

Аллопуринол, цитостатики или иммунодепрессанты, системные кортикостероиды или прокаинамид могут повысить риск развития лейкопении при одновременном приложении с ингибиторами АПФ.

Антациды могут снижать биодоступность ингибиторов АПФ.

Симпатомиметики могут снижать антигипертензивные эффекты ингибиторов АПФ. Следует тщательным образом наблюдать по состоянию пациентов.

Нейролептики, трициклични антидепрессанты: как и в случае всех антигипертензивных средств, существует повышенный риск развития ортостатической гипотензии при сочетании препарата с нейролептиками или трицикличними антидепрессантами.

Ингибиторы mTOR : одновременное применение ингибиторов ангиотензин-перетворювального фермента(АПФ) с ингибиторами mTOR(мишени рапамицину у млекопитающих), например, темсиролимусом, сиролимусом, еверолимусом, может повысить риск развития ангионевротического отека(см. раздел "Особенности применения").

Особенности применения

Предостережение в связи с присутствием трандолаприлу в препарате Тарка®

Ангионевротический отек

Трандолаприл может вызывать ангионевротический отек, включая отек лица, конечностей, языка, голосовой щели та/або гортани. У пациентов негроидной расы сообщали о повышенной частоте развития ангионевротического отека при применении ингибиторов АПФ сравнительно с европейцами. Повышенный риск возникновения ангионевротического отека может быть у пациентов, которые одновременно применяют терапиию ингибиторами mTOR(например, сиролимус, еверолимус, темсиролимус) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Поскольку одновременное применение ингибиторов АПФ и неприлизину(нейтральная ендопептидаза, НЭП) могут повысить риск возникновения ангионевротического отека, одновременное применение ингибиторов АПФ и ингибиторов НЭП(такие как сакубитрил и рацекадотрил) противопоказанное(см. разделы "Противопоказания", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Также сообщали об интестинальний отек у пациентов, которые лечились ингибиторами АПФ. Возможность развития этой реакции следует учитывать у пациентов с проявлениями боли в животе(из или без тошноты или блюет).

Пациентам, в которых возникает ангионевротический отек, следует немедленно прекратить терапию и находиться под наблюдением к исчезновению отека. Ангионевротический отек лица, как правило, проходит самостоятельно. Отек, что распространяется не только на лицо, но и на голосовую щель, может быть опасным для жизни через риск возникновения обструкции дыхательных путей. Ангионевротический отек языка, голосовой щели или гортани требует немедленного подкожного введения 0,3-0,5 мл раствора адреналина(1: 1000) вместе с проведением других терапевтических мероприятий в случае необходимости.

Пациенты с реноваскулярной гипертензией

Ингибиторы АПФ можно использовать, пока не будет проведено радикальное лечение реноваскулярной гипертензии, или в случае, когда такую процедуру нельзя применять. При применении ингибиторов АПФ пациентам с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии повышается риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Диуретики могут еще больше повысить этот риск. Нарушение функции почек может возникнуть в виде лишь небольшого изменения уровня креатинина в сыворотке крови, даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии. У таких пациентов лечения необходимо начинать в больнице под пристальным медицинским наблюдением, с применением малых доз и тщательным подбором дозы. Применение диуретиков необходимо прекратить, и в первые недели лечения нужно осуществлять мониторинг функции почек и контроль уровня калия в сыворотке крови.

Нарушение функции почек

Для пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/хв может быть необходимым уменьшения дозы трандолаприлу. Обследование пациентов с артериальной гипертензией всегда должен включать оценку функции почек.

У пациентов с почечной недостаточностью, хронической сердечной недостаточностью или двусторонним стенозом почечной артерии, или односторонним стенозом почечной артерии с одной функционирующей почкой(например у пациентов с трансплантированной почкой) существует риск ухудшения функции почек. У некоторых пациентов без видимых заболеваний почек при одновременном применении трандолаприлу с диуретиками может повыситься уровень азота мочевины крови и креатинина сыворотки крови.

Протеинурия

Протеинурия может возникать в частности у пациентов с существующим нарушением функции почек или при применении относительно высоких доз ингибиторов АПФ.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС)

Существуют доказательства, что одновременное применение ингибиторов АПФ с блокаторами рецепторов ангиотензина ІІ(БРА) или алискиреном повышает риск возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек(включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС путем комбинированного применения этих лекарственных средств не рекомендуется(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", "Фармакодинамика"). Если потребность в терапии двойной блокадой является абсолютно необходимой, ее следует применять лишь под тщательным надзором специалиста и частым мониторингом функции почек, уровней электролитов и артериального давления.

Ингибиторы АПФ и БРА не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Гиперкалиемия

Применение препарата может привести к гиперкалиемии у пациентов с артериальной гипертензией, особенно в тех, кто имеет нарушение функции почек. Факторами риска развития гиперкалиемии является почечная недостаточность, одновременное применение калийзберигаючих диуретиков, средств для лечения гипокалиемии, сахарный диабет та/або дисфункция левого желудочка после инфаркта миокарда; или одновременное приложение с другими лекарственными средствами, ассоциируемыми с увеличением калия в сыворотке крови(например, ко-тримоксазол также известен как триметоприм/сульфаметоксазол).

Кашель

Во время лечения ингибиторами АПФ может возникнуть сухой непродуктивный кашель, который исчезает после прекращения приема препарата.

Беременность

Прием ингибиторов АПФ нельзя начинать в период беременности. Пациенткам, которые планируют беременность, нужно заменить эту терапию альтернативным антигипертензивным лечением, которое имеет установленный профиль безопасности для применения в период беременности. В случае диагностирования беременности лечения ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить, и, при необходимости, начать альтернативную терапию(см. "Противопоказание" и "Применение в период беременности или кормления груддю").

Кормление груддю

Трандолаприл/верапамил не рекомендовано применять женщинам, которые кормят груддю(см. "Применение в период беременности или кормления груддю").

Симптоматическая артериальная гипотензия.

Симптоматическая артериальная гипотензия наблюдалась у пациентов с неускладненой артериальной гипертензией после применения начальной дозы трандолаприлу или ее повышение. Риск развития этого состояния увеличивается при нарушении водно-солевого баланса в результате приема диуретиков, соблюдения диеты с ограничением соли, диализа, дегидратации, диареи или блюет. Таким пациентам перед началом лечения следует прекратить применение диуретиков и возобновить объем циркулирующей крови(ОЦК) и уровень солей. Если прекращения терапии диуретиками не являются возможным, начальную дозу препарата Тарка® нужно уменьшить.

Агранулоцитоз/притеснения деятельности костного мозга

У пациентов, которые применяют ингибиторы АПФ, наблюдались агранулоцитоз и притеснение деятельности костного мозга. Считается, что риск развития нейтропении связан с дозой и видом принятого препарата и зависит от клинического состояния пациента. Эти реакции чаще могут возникать у пациентов с почечной недостаточностью, особенно при коллагеновых сосудистых заболеваниях. В связи с этим следует проводить регулярный мониторинг количества лейкоцитов и уровней белка в моче у пациентов с коллагеновыми сосудистыми заболеваниями(например системная красная волчанка, склеродермия), особенно если они ассоциируемые с нарушением функции почек и сопутствующей терапией, в частности кортикостероидами и антиметаболитами. Эти явления являются оборотными после прекращения приема ингибитора АПФ.

Аортальный стеноз/обструкция вентрикулярного тракта оттока

Трандолаприл не следует применять при аортальном стенозе или обструкции вентрикулярного тракта оттока.

Нарушение функции печенки

Поскольку трандолаприл метаболизуеться к своему активному метаболиту в печенке, особенного внимания и тщательного мониторинга нуждаются пациенты с нарушением функции печенки.

Хирургическое вмешательство/анестезия

У пациентов при хирургическом вмешательстве или в течение анестезии средствами, которые вызывают артериальную гипотензию, трандолаприл может блокировать образование ангиотензина ІІ в ответ на компенсаторное высвобождение ренину.

Десенсибилизация

Анафілактоїдні реакции(в некоторых случаях опасные для жизни) могут возникать при применении ингибиторов АПФ и сопутствующей десенсибилизации к ядам животного происхождения.

ЛПНЩ-аферез

Жизненно опасные анафилактоидни реакции отмечались у пациентов, которые проходили
ЛПНЩ-аферез и одновременно применяли ингибиторы АПФ.

Предостережение в связи с присутствием верапамилу в препарате Тарка®

Острый инфаркт миокарда

Через содержимое верапамилу в препарате следует применять его с осторожностью пациентам с острым инфарктом миокарда, усложненным брадикардией, выраженной артериальной гипотензией или дисфункцией левого желудочка.

Сердечная блокада/AV- блокада И ступеня/брадикардія/асистолія

Верапамилу гидрохлорид влияет на атриовентрикулярный и синоатриальний узлы и пролонгирует время атриовентрикулярной проводимости. Применять с осторожностью, поскольку развитие атриовентрикулярной блокады ІІ или ІІІ степени(что является противопоказанием) или одинпучковой, двопучковой или трипучковой блокады ножки Гіса нуждаются отмены следующих доз верапамилу гидрохлорида, а также назначения соответствующей терапии в случае необходимости.

Верапамилу гидрохлорид влияет на атриовентрикулярный и синоатриальний узлы и очень редко может спровоцировать возникновение атриовентрикулярной блокады ІІ или ІІІ степени, брадикардию и чрезвычайно редко - асистолию. Более достоверно, что такие симптомы будут наблюдаться у пациентов с синдромом слабости синусового узла(синоатриальна узловая болезнь), который чаще возникает у пациентов пожилого возраста.

Асистолия у пациентов, которые не имеют синдрома слабости синусового узла, обычно короткодлительная(несколько секунд или меньше), со спонтанным возвращением к атриовентрикулярному узловому или нормальному синусному ритму. Если это явление не быстротекущее, следует немедленно начать соответствующую терапию(см. раздел "Побочные реакции").

Противоаритмичные средства, b- адреноблокатори

Взаимное усиление кардиоваскулярного действия(повышение степени атриовентрикулярной блокады, значительное снижение частоты сердечных сокращений, появление сердечной недостаточности, значительное снижение артериального давления). Асимптоматичная брадикардия(36 уд/хв) с блуждающим водителем ритма предсердия наблюдалась у пациентов, которые получали сопутствующую терапию глазными каплями из тимололом(b- адреноблокатор) на фоне перорального применения верапамилу гидрохлорида.

Дигоксин

При одновременном применении верапамилу с дигоксином следует уменьшить дозу дигоксина(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Сердечная недостаточность

Через содержимое верапамилу в препарате перед началом лечения препаратом Тарка® необходимо компенсировать сердечную недостаточность у пациентов с фракцией выбросов больше 35 % и адекватно контролировать в течение всего периода лечение.

Артериальная гипотензия

У некоторых больных, которые получают диуретики, в частности если это лечение началось недавно, в начале приема трандолаприлу может излишне снизиться артериальное давление.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази(статини) - см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Заболевания, при которых поражается нейромышечная передача

Препарат следует применять с осторожностью пациентам с нарушенной нейромышечной передачей(миастения gravis, синдром Ламберта-Ітона, прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшена).

Гипертрофическая кардиомиопатия

В 120 пациентов с гипертрофической кардиомиопатией(большинство из которых были резистентными или интолерантними к пропранололу), которые получали терапию верапамилом в дозах до 720 мг/сутки, были отмечены серьезные побочные эффекты. У трех пациентов констатировано летальное следствие через отек легких; у них наблюдалась тяжелая обструкция левого вентрикулярного кровотока и впоследствии дисфункция левого желудочка. У восьми других пациентов был отек легких та/або тяжелая артериальная гипотензия; в большинстве этих пациентов наблюдалось аномально высокое(больше 20 мм рт. ст.) давление заклинения в легочных капиллярах и выраженная обструкция левого вентрикулярного кровотока. В 11 % пациентов наблюдалась синусовая брадикардия, в 4 % - AV- блокада ІІ степени и в 2 % - остановка синусового узла. Необходимо учитывать, что эта группа пациентов имела серьезное заболевание с высоким коэффициентом летальности. Большинство побочных эффектов исчезали после снижения дозы, и лишь в жидких случаях применения верапамилу нужно было отменить.

Другое

Почечная недостаточность

Хотя данные подтвержденных сравнительных исследований показали, что почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику верапамилу у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, было несколько сообщений, которые свидетельствуют о том, что верапамил пациентам с почечной недостаточностью следует применять с осторожностью и под тщательным надзором. Верапамил не выводится с помощью гемодиализа.

Печеночная недостаточность

Препарат следует применять с осторожностью пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности

Лактоза

Препарат содержит лактозу, потому его не следует применять пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы(1 таблетка 2 мг/180 мг содержит до 108,625 мг лактозы, 1 таблетка 4 мг/240 мг содержит до 110,37 мг лактозы в форме лактозы моногидрату).

Натрий

Это лекарственное средство содержит 1,12 ммоль(или 25,71 мг) натрию в одной дозе(таблетки 2 мг/180 мг) или 1,49 ммоль(или 34,3 мг) натрию в одной дозе(таблетки 4 мг/240 мг). Следует быть осторожным при применении пациентам, которые применяют натрий-контролевану диету.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Препарат не следует применять беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его приложение необходимо немедленно прекратить и, если необходимо, заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения беременным. Пациенткам, которые планируют беременность, необходимо изменить данный препарат на другое антигипертензивное лекарственное средство, которое имеет установленный профиль безопасности при применении в период беременности(см. "Противопоказание" и "Особенности применения").

Безопасное применение препарата в период беременности не подтверждено, однако были случайные сообщения о неонатальной гипоплазии легких, задержке внутриутробного развития плода, незаращенном артериальном проливе и гипоплазии черепа как следствие действия ингибиторов АПФ на плод.

Эпидемиологические данные относительно риска тератогенности, вызванной влиянием ингибиторов АПФ под время И триместру беременности, не были убедительными; однако незначительное повышение риска нельзя исключать.

Известно, что применение ингибиторов АПФ во время ІІ и ІІІ триместру беременности может привести к фетотоксичности у человека(ухудшение функции почек, олигогидрамнион, задержка осификации черепа) и неонатальной токсичности(почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). При выявлении применения трандолаприлу в ІІ триместре беременности следует провести ультразвуковое исследование функции почек и костей черепа. Младенцев, чьи матери применяли ингибиторы АПФ, необходимо тщательным образом осмотреть относительно выявления артериальной гипотензии.

Верапамил может подавлять сократительную деятельность при его приложении в конце срока беременности. Кроме того, исходя из его фармакологических свойств, нельзя исключать появление брадикардии и артериальной гипотензии в плода.

Кормление груддю. Верапамилу гидрохлорид в малых количествах проникает в грудное молоко человека. Информации о применении трандолаприлу в период кормления груддю нет.

В период кормления груддю применения препарата не рекомендовано, и более приемлемое применение лекарственных средств из лучшее установленными профилями безопасности, особенно во время ухода за новорожденными или недоношенными младенцами.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В зависимости от индивидуальной чувствительности пациента способность руководить автотранспортом или другими механизмами может быть ухудшена, особенно в начале лечения. Следует учитывать возможность развития таких нежелательных эффектов как головокружение и утомляемость. Препарат может повышать уровень алкоголя в крови и замедлять его элиминацию, потому эффекты алкоголя могут усиливаться.

Способ применения и дозы

Взрослым применять 1 таблетку 1 раз в сутки, утром, независимо от приема еды. Таблетку следует глотать целой, не розжовуючи и запивая водой.

Пациенты пожилого возраста. У некоторых пациентов пожилого возраста может наблюдаться более выраженный эффект снижения артериального давления через высшую системную биодоступность сравнительно с младшими пациентами с артериальной гипертензией.

Деть.

Препарат не применять детям и подросткам(< 18 годы) из-за отсутствия клинических исследований в этой возрастной группе.

Передозировка

Наивысшая доза во время клинических исследований представляла 16 мг трандолаприлу, что не приводило к появлению признаков или симптомов непереносимости.

При передозировке препарата могут возникнуть такие признаки и симптомы, предопределенные верапамилом, : выражена артериальная гипотензия, брадикардия, нарушение сердечной проводимости(например атриовентрикулярный ритм с атриовентрикулярной диссоциацией и с атриовентрикулярной блокадой высокой степени, включая асистолию) и негативное инотропное действие(например сердечная недостаточность). В результате передозировки были зафиксированы летальные случаи. О передозировке могут свидетельствовать другие симптомы на фоне гипоперфузии, например метаболический ацидоз, гипергликемия, гиперкалиемия, почечная дисфункция и судороги.

При передозировке препарата могут возникнуть такие признаки и симптомы, предопределенные трандолаприлом, : тяжелая артериальная гипотензия, шок, ступор, брадикардия, электролитные нарушения, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, ощущение сердцебиения, головокружения, тревожность и кашель.

Лечение. После передозировки таблетками трандолаприлу/верапамилу необходимо провести полное промывание кишечнику. Дальнейшему всасыванию верапамилу в желудочно-кишечном тракте необходимо предотвратить путем промывания желудка, приема абсорбента(активированного угля) и слабительного.

Кроме общих мероприятий(поддержание адекватного объема циркулирующей крови с применением плазмы или плазмозаменителей), направленных на устранение тяжелой гипотензии(например шоку), также можно применить инотропную поддержку с помощью допамина, добутамину или изопреналину.

Лечение передозировки должно быть главным образом пидтримуючим. Лечение передозировки верапамилу гидрохлоридом включает парентеральное введение препаратов кальция, бета-адренергичну стимуляцию и промывание желудочно-кишечного тракта. Через возможную отсроченную абсорбцию верапамилу в результате замедленного высвобождения пациенты могут нуждаться медицинского наблюдения и госпитализации на период до 48 часов. Верапамилу гидрохлорид не выводится с помощью гемодиализа.

При передозировке трандолаприлом рекомендованная внутривенная инфузия физраствора. Если возникает гипотензия, пациенту необходимо принять противошоковое положение. В случае возможности также можно рассмотреть применение инфузии ангиотензина II та/або внутривенное введение катехоламинов. Если прием состоялся недавно, нужно принять меры относительно удаления трандолаприлу(например блюет, промывание желудка, прием абсорбентов и сульфата натрия). Неизвестно, или возможно вывести трандолаприл(или его активный метаболит, трандолаприлат) с помощью гемодиализа. При брадикардии, стойкой к медикаментозной терапии, показано использование кардиостимулятора. Необходимо проводить частый контроль основных жизненных показателей, электролитов сыворотки крови и концентраций креатинина.

Побочные реакции

Ниже приведены побочные реакции, о которых сообщали во время проведения клинических исследований, из постмаркетингового приложения или IV фазы клинических исследований. Для каждой системы органов побочные реакции классифицируются за частотой следующим образом: очень часто(≥ 1/10), часто(≥1/100, <1/10), нечасто(≥1/1000, <1/100), редко(≥1/10000, <1/1000), очень редко(<1/10000), неизвестно(частоту нельзя установить из имеющихся данных).

Инфекции и инвазия : редко - простой герпес; очень редко - бронхит; неизвестно - инфекция верхних дыхательных путей, фарингит, синусит*, ринит*, глоссит*, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны крови и лимфатической системы : очень редко - лейкопения, панцитопения, тромбоцитопения; неизвестно - агранулоцитоз, снижение уровня гемоглобина и гематокрита, гемолитическая анемія*.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны метаболизма и питания : нечасто - гиперлипидемия; редко - анорексия; неизвестно - повышение аппетита, гиперкалиемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипонатриемия, гиперурикемия, подагра, ферментные нарушения.

Со стороны психики: очень редко - агрессивность, тревожность, депрессия, раздражительность, неизвестно - бессонница, нарушение сна*, галлюцинации, снижения либидо, спутывание свідомості*.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - тремор, сонливость; редко - синкопе; очень редко - кровоизлияние в мозг, потеря сознания, бессонницы, нарушение равновесия, гиперестезия, парестезия, дисгевзия(нарушение ощущения вкуса); неизвестно - транзиторные ишемические атаки*, цереброваскулярное событие, миоклония, мигрень, экстрапирамидные расстройства, паралич(тетрапарез).

Со стороны органов зрения : очень редко - нарушение/нечеткость зрения; неизвестно - блефарит, конъюнктивный отек, расстройства органов зрения.

Со стороны органов слуха и лабиринта : часто - вертиго; неизвестно - звон в ушах.

Со стороны сердца: часто - AV- блокада I степени; нечасто - сердцебиение; очень редко - стенокардия, фибрилляция передсердь, брадикардия, остановка сердца, сердечная недостаточность, тахикардия; неизвестно - инфаркт миокарда, AV- блокада ІІ или ІІІ степени, синусовая брадикардия, остановка синусового узла, асистолия, аритмия, желудочковая тахикардия, ишемия миокарда, отклонения на электрокардиограмме.

Со стороны сосудов: часто - гипотензия, ортостатическая гипотензия, шок, гиперемия, приливы; очень редко - колебание артериального давления; неизвестно - гипертензия, ангиопатия, периферические сосудистые расстройства, варикозное заболевание вен, симптоматическая или тяжелая артериальная гипотензия.

Респираторные расстройства, нарушения со стороны органов грудной клетки и средостения : часто - кашель; очень редко - астма, диспноэ, застойные явления в синусах; неизвестно - бронхоспазм, воспаление верхних дыхательных путей, застойные явления в верхних дыхательных путях, производительный кашель, воспаление глотки, орофарингеальний боль, носовое кровотечение, расстройства дыхания.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - запоры; нечасто - боль в животе, диарея, желудочно-кишечные расстройства, тошнота; очень редко - сухость в рту/горле, панкреатит, блюет; неизвестно - дискомфорт в животе, диспепсия, гастрит, метеоризм, гиперплазия десен, гематемезис, кишечная непроходимость, интестинальний набряк*.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - изменения показателей функциональных тестов печенки; редко - гипербилирубинемия; очень редко - холестаз, гепатит, желтуха; неизвестно - холестатическая жовтяниця*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : нечасто - отек лица, зуд, высыпание, усиленное потовыделение; редко - аллопеция, неспецифические кожные расстройства; очень редко - ангионевротический отек, мультиформна эритема, дерматит, псориаз, крапивница; неизвестно - синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, пурпура, экзема акнет, сухость кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - артралгия, миалгия, мышечная слабость; неизвестно - боль в спине, боль в конечностях, боль в костях, остеоартрит, мышечный спазм.

Со стороны почек и сечевидильной системы : нечасто - полиурия; редко - азотемия; очень редко - острая почечная недостаточность*; неизвестно - полакиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : очень редко - гинекомастия, эректильная дисфункция; неизвестно - галакторея.

Общие расстройства: нечасто - боль в грудной клетке; очень редко - утомляемость, астения, отек, периферический отек; неизвестно - гипертермия, плохое самочувствие, недомогание.

Лабораторные показатели: очень редко - повышение уровня щелочной фосфатазы, калия, трансаминаз, лактатдегидрогенази, липазы, иммуноглобулина, γ-глутамилтрансферази; неизвестно - повышение содержимого мочевины, креатинина, пролактину в плазме крови.

* Побочные реакции, характерные для класса ингибиторов АПФ.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка

14 таблетки в блистере, по 2 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Аббві Дойчланд ГмбХ и Ко. КГ, Германия/AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Germany.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Кнольштрассе, 67061 Людвігсхафен, Германия/Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany.