Дифметре®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ДИФМЕТРЕ®

(DIFMETRE®)

Состав:

действующие вещества: индометацин, прохлорперазину малеат, кофеин;

1 таблетка содержит индометацину 25 мг, прохлорперазину малеату 2 мг, кофеину 75 мг;

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводна(Е 330), натрию гидрокарбонат(Е 500), натрию карбонат, сорбит(Е 420), сахарин натрия(Е 954), лимонный ароматизатор, полиетиленгликолю глицерилкаприлокапрат, симетикон(как эмульсия симетикону 30%).

Врачебная форма. Таблетки шипучи.

Основные физико-химические свойства: круглые плоские таблетки белого или слегка желтого цвета.

Фармакотерапевтична группа.

Средства, которые применяются при мигрени. Код АТХ N02C X.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Три активных ингредиента Дифметре® выявили специфическую фармакологическую активность в лечении мигрени и головной боли.

В отличие от других нестероидных противовоспалительных препаратов(НПЗП) индометацин за структурой близок к серотонину и демонстрирует выраженное аналгезивну действие и свойство суживать сосуды головного мозга. Кофеин имеет холинергичний аналгезивний влияние на ЦНС. При его одновременном приложении из НПЗП доза НПЗП, нужная для облегчения боли, может быть уменьшена на 40 %. Прохлорперазин - это производное фенотиазину с антиеметичной активностью, которая владеет центральными холинергичними аналгезивними свойствами.

В исследованиях мигрени у животных была доказана эффективность каждого из трех ингредиентов в снижении гипералгезии в дозах, в 10 разы меньше, чем эти же аналгетики отдельно. Комбинация трех действующих веществ является значительно эффективнее, чем каждая из этих веществ отдельно. Кроме этого, индометацин и комбинация трех действующих веществ в препарате Дифметре® устраняли сенсибилизацию центральной и периферической нервной системы во время нападения мигрени.

Фармакокинетика.

Індометацин

После перорального приложения индометацин быстро абсорбируется из пищеварительного тракта. Биодоступность представляет почти 100 %. Максимальная концентрация в плазме крови отмечается через 0,5 - 2 часы после применения препарата. Больше 90 % связывается с протеинами плазмы крови. Объем распределения представляет 0,34 - 1,57 л/кг. Метаболізується в печенке с образованием неактивных соединений. Конечный период полувыведения представляет 2 - 8 часы. 60% выводится с мочой в виде глюкуронидив, остаток выводится с калом.

Кофеин

После перорального приложения кофеин быстро и почти полностью абсорбируется. Максимальная концентрация в плазме крови отмечается приблизительно через 1 час после приема. 35 % кофеину связывается с протеинами плазмы крови. Объем распределения представляет 0,53 л/кг. Метаболізується в печенке с образованием активных метаболитив, основной метаболит - параксантин. Период полувыведения представляет приблизительно 4 - 5 часы. Выводится с мочой в виде 1-метилурациловой кислоты и 1-метилксантиновой кислоты.

Прохлорперазин

После перорального применения прохлорперазин легко абсорбируется из пищеварительного тракта. Биодоступность низкая. Максимальная концентрация в плазме крови отмечается через 1,5 - 5 часы после приема препарата. Объем распределения представляет 12,9 - 17,7 л/кг. Препарат метаболизуеться в печенке. Период полувыведения представляет 6,8 - 9 часы. Выводится с мочой и калом в виде метаболитив.

Фиксированная комбинация

Фармакокінетичні свойства Дифметре® не отличаются от свойств каждого из компонентов препарата.

После перорального применения разовой дозы Дифметре® здоровыми добровольцами максимальная концентрация в плазме крови представляла 1,9; 1,4; 2,4 часы для индометацина, кофеину и прохлорперазину соответственно. Период полувыведения после перорального применения разовой дозы Дифметре® здоровыми добровольцами представляет приблизительно 6 часы.

Клинические характеристики.

Показание.

Неотложное лечение острых нападений мигрени с аурой и без нее(особенно у пациентов, в которых во время нападения мигрени возникает тошнота и блюет).

Лечение нападений головной боли напряжения.

Противопоказание.

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу препарата.

Повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте или к другим нестероидным противовоспалительным средствам с клиническим проявлением астматического нападения, ангионевротического отека, крапивницы или ринита.

Повышенная чувствительность к производным ксантина.

Аллергическая реакция на индометацин, ацетилсалициловую кислоту или другие нестероидные противовоспалительные средства в анамнезе.

Одновременное применение других нестероидных противовоспалительных средств, включая специфические ингибиторы циклооксигенази- 2 через повышенный риск возникновения нежелательных эффектов.

Желудочно-кишечное кровотечение или перфорация в анамнезе, связанные с предыдущей активной терапией нестероидными противовоспалительными препаратами, или кровоточивая/рецидивирующая пептическая язва/кровотечение в анамнезе(два и больше отдельные эпизоды доказанной язвы желудка или кровотечения).

Тяжелая сердечная недостаточность, психические заболевания, эпилепсия, болезнь Паркинсона.

Тяжелая печеночная и почечная недостаточность.

Язвенный колит и/или энтероколит.

Выраженное повышение артериального давления; атеросклероз; органические заболевания сердечно-сосудистой системы, в т. ч. острый инфаркт миокарда; пароксизмальная тахикардия; артериальная гипертензия; глаукома; острый панкреатит; гипертиреоз.

Перед- и постоперационная боль при операции аортокоронарного обходного шунтирования.

Повышенная возбудимость, нарушение сна.

Третий триместр беременности.

Пожилой возраст пациента.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Одновременное приложение не рекомендованное

При одновременном применении нейролептиков, таких как прохлорперазин, с препаратами, которые продлевают интервал QT, увеличивается риск сердечной аритмии(см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции").

Не применять одновременно с препаратами, которые нарушают электролитный баланс, в частности с нейролептиками(прохлорперазин), поскольку возможное взаимодействие с этими препаратами(см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции").

Дифметре® содержит прохлорперазину малеат, пригничувальну действую которого на ЦНС может усиливать алкоголь, седативные препараты, общие анестетики, снотворные, транквилизаторы, опиоид.

Нейролептики противодействуют протипаркинсоничному эффекту дофаминергичних средств, усиливают неблагоприятное влияние трицикличних антидепрессантов.

Метоклопрамид может увеличить экстрапирамидные эффекты.

Неседативные антигистаминные препараты, противомалярийные препараты, цизаприд повышают риск развития аритмий.

Высокие дозы нейролептиков снижают гипогликемический эффект сахароснижающих лекарственных средств, потому может возникать необходимость в коррекции их дозы.

При одновременном применении прохлорперазину и десфероксамину наблюдалась транзиторная метаболическая энцефалопатия, которая характеризовалась потерей сознания на 48-72 часы.

Через повышенный риск судорог необходимо принять решение относительно применения препарата из метризамидом перед проведением рентгенологических процедур.

Существует повышенный риск агранулоцитоза при одновременном применении прохлорперазину и препаратов, которые обнаруживают миелосупрессивное влияние(в т.о. карбамазепин, некоторые антибиотики и цитотоксические препараты).

Антациды могут ухудшать абсорбцию препарата.

Одновременное приложение, которое требует осторожность

Кортикостероиды: повышенный риск пептической язвы или желудочно-кишечного кровотечения(см. раздел "Особенности применения").

Антикоагулянты: НПЗП могут усиливать действие антикоагулянтов, таких как варфарин(см. раздел "Особенности применения"). Необходимо контролировать время кровотечения и протромбиновий время. Індометацин конкурентно взаимодействует с кумариновыми антикоагулянтами в местах связывания с белками плазмы, в результате повышаются их плазменные концентрации. В случае их одновременного приложения индометацин следует назначать в наиболее низкой возможной дозе; нужно обдумать возможность назначения протективних агентов.

Антиагреганты и селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину(SSRIs) : повышенный риск желудочно-кишечного кровотечения(см. раздел "Особенности применения").

Диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II : НПЗП могут уменьшить эффективность диуретиков и антигипертензивных препаратов. У некоторых пациентов с нарушением функции почек(в частности у обезвоженных пациентов или пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек) одновременное применение ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II и препаратов, которые подавляют ЦОГ- 2, может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, в том числе к острой почечной недостаточности, которая преимущественно имеет оборотный характер. Следует учитывать возможность такого взаимодействия у пациентов, которые принимают НПЗП одновременно с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II. Поэтому такую комбинированную терапию следует назначать с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Во время приема комбинированной терапии пациенты должны получать достаточное количество жидкости. Следует постоянно контролировать лабораторные показатели функциональных почечных тестов после начала комбинированной терапии.

Возможное повышение риска гиперкалиемии при одновременном приложении с калийзберигаючими диуретиками и снижение почечной функции с повышенным риском острой почечной недостаточности при комбинированном приложении с тиазидними диуретиками(триамтерен). Диуретики могут усилить нефротоксичность индометацина.

Одновременное применение индометацина и дигоксина или лития может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови.

Одновременное приложение, которое необходимо учитывать

Как и все другие фенотиазини, прохлорперазин следует осторожно назначать одновременно с антихолинергичними лекарственными средствами, поскольку это может усилить нежелательный антихолинергичний эффект. Это касается также препаратов для лечения болезни Паркинсона, поскольку при комбинированной терапии их протипаркинсоничний эффект может уменьшаться.

Кофеин может уменьшать седативную и анксиолитичну действую бензодиазепинив. Высокие дозы кофеина могут повышать концентрацию теофиллина в плазме крови.

Одновременное применение кофеина из:

- ингибиторами МАО, фуразолидоном, прокарбазином и селегилином может повлечь развитие опасных аритмий сердца или выраженного повышения артериального давления;

- барбитуратами, примидоном, противосудорожными лекарственными средствами(производными гидантоина, особенно фенитоином) усиливает метаболизм и увеличивает клиренс кофеина;

- кетоконазолом, дисульфирамом, ципрофлоксацином, норфлоксацином, еноксацином, пипемидиновой кислотой может замедлить выведение кофеина и увеличить его концентрацию в крови;

- циметидином, гормональными контрацептивами, изониазидом усиливает действие кофеина;

- флувоксамином повышает уровень кофеина в плазме крови;

- мексилетином снижает выведение кофеина на 50 %;

- никотином увеличивает скорость выведения кофеина;

- метоксаленом уменьшает выведение кофеину из организма с возможным усилением его эффекта и развитием токсичного действия;

- клозапином повышает концентрацию клозапину в крови;

- теофиллином и другим ксантином снижает клиренс данных препаратов, увеличивает риск адитивних фармакодинамичних и токсичных эффектов;

- бета-адреноблокаторами может приводить к взаимному притеснению терапевтических эффектов;

- тиреотропными средствами повышает тиреоидный эффект;

- опиоидними аналгетиками, анксиолитиками, снотворными и седативными средствами снижает эффект данных препаратов;

- препаратами лития увеличивает выведение лития с мочой;

- препаратами кальция снижает всасывание данных препаратов;

- сердечными гликозидами убыстряет всасывание, усиливает действие и повышает токсичность сердечных гликозидов;

- аналгетиками-антипиретиками усиливает их эффект;

- ерготамином улучшает всасывание ерготамину из пищеварительного тракта;

- производными ксантина, α- и β-адреномиметиками, психостимулирующими средствами потенцирует их эффект.

Кофеин является антагонистом средств для наркоза и других препаратов, которые подавляют центральную нервную систему, конкурентным антагонистом препаратов аденозина, АТФ.

Напитки и лекарственные средства, которые содержат кофеин, при совместимом приложении с препаратом могут привести к чрезмерной стимуляции центральной нервной системы.

При одновременном приеме индометацина с антибактериальными средствами может повышаться риск судорог, из ципрофлоксацином - риск кожных реакций и нейротоксичность.

Одновременное применение зальцитабину и индометацину вызывает изменения в их фармакодинамике.

Одновременное применение зидовудину и индометацину повышает риск гематологической токсичности.

Риск проявления токсичности индометацина повышается при применении из ритонавиром.

Следует быть осторожным при одновременном применении индометацина из циклофосфамидом в связи с возникновением водной интоксикации.

Следует с осторожностью одновременно применять индометацин с антидепрессантами(селективными ингибиторами обратного увлечения серотонину) через повышение риска кровотечений.

Действие производных сульфонилсечевини может усиливаться нестероидными противовоспалительными средствами. В одиночных случаях одновременное применение индометацина из метформином может повлечь метаболический ацидоз.

С осторожностью следует одновременно применять индометацин с противоэпилептическими препаратами в связи с усилением действия фенитоину.

Одновременное применение индометацина с галоперидолом усиливает сонливость.

Следует избегать одновременного приема индометацина из триамтереном через возникновение оборотной почечной недостаточности.

При одновременном приеме индометацина из такролимусом повышается риск нефротоксичности.

Індометацин повышает биодоступность дифосфоната при одновременном приложении с тилудроновой кислотой.

При одновременном приеме индометацина из бензодиазепинами повышается риск возникновения головокружения.

При одновременном приеме индометацина из дермопресином усиливается действие последнего.

Следует избегать приема нестероидных противовоспалительных средств в течение 8-12 суток после применения мифепристону.

Індометацин может снижать скорость выведения баклофену и, таким образом, повышать уровень его токсичного действия.

У пациентов при одновременном приеме индометацина и муромонабу- CD3 повышается риск развития психоза и энцефалопатии.

Індометацин может искажать результаты лабораторных анализов :

- вызывать повышение уровня одного или больше печеночные ферменты;

- приводить к ошибочно негативным результатам при пробе с дексаметазоном.

При одновременном приеме индометацина с сосудорасширяющими средствами повышается риск кровотечений.

Другие НПЗП, алкоголь: одновременное применение индометацина с другими НПЗП и алкоголем повышает риск развития побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.

Дифлунізал: повышает плазменный уровень и снижает почечный клиренс индометацина. Возможны летальные желудочно-кишечные кровоизлияния. Данная комбинация не рекомендуется.

Иммуносупрессоры: одновременное применение индометацина и иммуносупрессоров, таких как метотрексат и циклоспорин, приводит к усилению их токсичности.

Хинолоны: совместимое применение хинолонов и индометацина может увеличить риск возникновения судорог у пациентов из или без анамнестических данных об эпилепсии или судорогах.

Пробенецид: замедляет экскрецию и повышает токсичность индометацина.

Противодиабетические средства: индометацин не изменяет терапевтическую эффективность пероральных противодиабетических средств и инсулина невзирая на то, что даны о гипо- или гипергликемичну действую при их одновременном приложении.

Особенности применения.

Применение Дифметре® предусмотрено во время нападения головной боли, следовательно, длительное приложение не рекомендуется. В случае повторной терапии следует постоянно контролировать гематологические показатели и функцию печенки/почек.

В состав Дифметре® входит индометацин, который принадлежит к классу НПЗП.

Через наличие индометацина следует осторожно применять препарат пациентам с нарушениями функций почек, печенки или сердца или состояниями, которые могут привести к задержке жидкости в организме, поскольку индометацин вызывает послабление функции почек и застой жидкости.

У пациентов с системной красной волчанкой и заболеваниями соединительной ткани возможное повышение риска вирусного менингита.

Следует быть осторожными при применении препарата пациентам после хирургических вмешательств, поскольку длительность кровотечений у них может быть увеличена.

В одиночных случаях прием индометацина может маскировать проявления инфекционно-зажигательного процесса, а также следует быть осторожными при применении живых вакцин.

Пациентам, которые длительное время принимают препарат, следует периодически проводить исследование крови, функций печенки или желудка, чтобы как можно раньше выявить любое нежелательное влияние.

Следует с осторожностью применять препарат пациентам с аномалиями сигмоподибной кишки.

У пациентов со сниженным кровотоком, в которых почечные простагландины играют важную роль в поддержке почечной перфузии, НПЗП могут спровоцировать выраженную почечную декомпенсацию. В группу риска возникновения подобной реакции входят пациенты с почечной или печеночной дисфункцией, больные сахарным диабетом, пациенты пожилого возраста, пациенты со сниженным объемом межклеточной жидкости, застойной сердечной недостаточностью, сепсисом, а также лица, которые одновременно принимают нефротоксические препараты. Таким пациентам необходимо контролировать функцию почек во время приема препарата.

Следует быть осторожными, применяя препарат больным бронхиальной астмой, в связи с возможностью возникновения бронхоспазма.

При приеме лекарственных средств группы НПЗП существует риск развития гиперкалиемии, особенно у пациентов в возрасте от 65 лет, пациентов с почечной недостаточностью, пациентов, которые лечатся блокаторами беты, ингибиторами АПФ и калийзберигаючими диуретиками. У таких пациентов необходимо контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Для того, чтобы максимально уменьшить побочные эффекты, следует назначать наименьшую эффективную дозу препарата, нужную для устранения симптомов заболевания, на кратчайший срок(см. раздел "Способ применения и дозы" и информацию ниже относительно желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых рисков).

Следует избегать одновременного применения Дифметре® и НПЗП, включая селективные ингибиторы ЦОГ- 2.

Пациенты пожилого возраста(от 65 лет)

Побочные реакции на НПЗП чаще наблюдаются у пациентов пожилого возраста; летальными могут быть, главным образом, желудочно-кишечное кровотечение или перфорация(см. раздел "Побочные реакции").

Желудочно-кишечное кровотечение, язва или перфорация : при применении НПЗП в любой период лечения наблюдались желудочно-кишечные кровотечения, язвы или перфорации, которые могли иметь летальные последствия и возникали из/без предупредительных симптомов или тяжелых заболеваний пищеварительного тракта в анамнезе.

У пациентов пожилого возраста и с язвой в анамнезе, особенно при осложнении кровотечением или перфорацией(см. раздел "Противопоказания"), при увеличении доз НПЗП риск желудочно-кишечного кровотечения, язвы или перфорации также увеличивается. Таким пациентам рекомендуется начинать лечение с минимальной возможной дозы препарата.

Таким пациентам, а также пациентам, которые одновременно получают низкие дозы аспирина или другие препараты, которые могут увеличить риск желудочно-кишечных осложнений, рекомендовано назначить сопроводительную терапию защитными веществами(например мизопростолом или ингибиторами протонной помпы) (см. информацию ниже и раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты с желудочно-кишечной токсичностью в анамнезе, особенно пациенты пожилого возраста, должны сообщать о любых необычных симптомах со стороны пищеварительного тракта(главным образом, желудочно-кишечные кровотечения), особенно в начале лечения.

Препарат следует назначать с осторожностью пациентам, которые одновременно получают препараты, которые могут повысить риск возникновения язвы или кровотечения, а именно: пероральные кортикостероиды, антикоагулянты, такие как варфарин, селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину и антиагреганты, такие как аспирин(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Если у пациентов, которые получают Дифметре®, наблюдается желудочно-кишечное кровотечение или язва, лечение следует немедленно прекратить.

НПЗП следует применять с осторожностью пациентам с желудочно-кишечными нарушениями в анамнезе(язвенный колит, болезнь Крона), через то что эти болезни могут заостриться(см. раздел "Побочные реакции").

Пациенты с артериальной гипертензией та/або слабой или умеренной застойной сердечной недостаточностью слабой или средней степени в анамнезе должны находиться под соответствующим контролем и консультироваться у врача, поскольку известные случаи задержки жидкости и появления отеков, которые связаны с применением НПЗП.

Данные клинических исследований и эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение некоторых НПЗП(особенно в высоких дозах и в течение длительного времени) может незначительным образом повысить риск артериального тромбоза(например инфаркту миокарда или инсульта). Существует недостаточное количество данных, чтобы исключить этот риск для индометацина.

Пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, стабильной ишемической болезнью сердца(ІХС), атеросклерозом периферических артерий та/або цереброваскулярными заболеваниями индометацин следует назначать с большой осторожностью. Также осторожно нужно назначать препарат для долгосрочного лечения пациентов с факторами риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний(таких как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение).

Во время применения НПЗП в редких случаях наблюдались тяжелые кожные реакции, некоторые из них летальные, в том числе ексфолиативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз(см. раздел "Противопоказания"). Наибольший риск возникновения таких реакций наблюдается в начале лечения. Первые симптомы чаще всего отмечаются в течение первого месяца лечения. При первых признаках высыпаний на коже, поражениях слизистой оболочки или других симптомах гиперчувствительности применения Дифметре® необходимо прекратить.

В состав Дифметре® входит прохлорперазин, который принадлежит к классу нейролептиков. Препарат следует осторожно назначать пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и генетической склонностью к удлинению интервала QT. Не следует применять одновременно с другими нейролептиками.

Не следует применять препарат пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы.

Через наличие в составе препарата прохлорперазину малеату Дифметре® не следует применять пациентам с нарушением функции печенки или почек, гипотиреозом, сердечной недостаточностью, феохромоцитомой, миастенией гравис, гипертрофией предстательной железы, пациентам с закритокутовой глаукомой, притеснением костного мозга, депрессией, с пролактинзалежной опухолью.

Необходимо тщательным образом следить по состоянию пациентов с судорогами в анамнезе, желтухой, паралитической кишечной непроходимостью, задержкой мочи.

Препарат следует применять с осторожностью пациентам с факторами риска острого нарушения мозгового кровообращения.

Через риск возникновения фотосенсибилизации пациентам, которые получают лечение прохлорперазином, следует избегать действия прямых солнечных лучей.

Больные сахарным диабетом или пациенты, которые имеют факторы риска развития данного заболевания, нуждаются соответствующего гликемичного контроля к и во время лечения.

Следует прекратить лечение препаратом в случае возникновения лихорадки неясного генеза, поскольку она может быть признаком развития злокачественного нейролептического синдрома.

К началу и во время терапии необходимо определить все возможные факторы риска развития ВТЕ и по возможности принять необходимые профилактические меры.

В состав Дифметре® входит кофеин, потому действие препарата в значительной степени зависит от типа нервной системы и может проявляться как возбуждением, так и торможением высшей нервной деятельности.

Кофеин может стать причиной ошибочного повышения мочевой кислоты в крови, которая определяется методом Bittner.

Кофеин может повышать уровни 5-гидроксииндолоцтовой кислоты(5 - HIAA), ванилилмигдальной кислоты(VMA) и катехоламинов в моче, которая может привести к хибнопозитивних результатам диагностики феохромоцитомы и нейробластомы.

С осторожностью применяют препарат пациентам с язвенной болезнью пищеварительного тракта в анамнезе.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Притеснение синтеза простагландинов, вызванное применением НПЗП, таких как индометацин, может иметь негативное влияние на беременность та/або развитие эмбриона/плода.

Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышенном риске прерывания беременности и возникновения изъянов развития сердца и гастрошизиса после применения ингибиторов синтеза простагландинов в течение первых недель беременности. Абсолютный риск возникновения изъянов развития сердца вырос из менее чем 1 % до около 1,5 %, и его росту способствовало увеличение дозы и длительности лечения. В опытах на животных применения ингибиторов синтеза простагландинов приводило к увеличению случаев перед- и писляимплантацийних прерываний беременности и смертности эмбриона/плода. Кроме того, при применении животным ингибиторов синтеза простагландинов в период органогенеза было зафиксировано увеличение случаев возникновения разнообразных изъянов, включая изъяны сердечно-сосудистой системы.

Індометацин не следует применять в течение первого и второго триместров беременности без особенной надобности.

При применении индометацина женщине, которая пытается забеременеть, или во время первого и второго триместров беременности дозу и длительность лечения следует уменьшить до минимального возможного уровня.

Во время третьего триместру беременности применения всех ингибиторов синтеза простагландинов может повлечь такие явления:

· в плода:

- пневмокардиальну токсичность(с преждевременным закрытием артериального пролива и легочной гипертензией);

- нарушение работы нырок, который может привести к почечной недостаточности из олигогидрамнионом;

· в конце беременности у женщины и новорожденного ребенка :

- возможное удлинение времени кровотечения и антиагрегатный эффект, который может наблюдаться даже при применении очень низких доз препарата;

- притеснение скорочуваности матки, которая может сопровождаться задержкой и пролонгацией родов.

Таким образом, применение Дифметре® противопоказано во время третьего триместру беременности.

Кормление груддю

Індометацин, кофеин и прохлорперазин выделяются в грудное молоко. Для того, чтобы минимизировать влияние этих веществ на младенца, следует избегать кормления груддю в течение 24 часов после приема препарата.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

На период лечения следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами. Дифметре® может повлечь сонливость.

Способ применения и дозы.

Препарат Дифметре® рекомендовано применять как можно раньше после появления головной боли, хотя препарат также эффективен, если его принять позже.

При первых проявлениях головной боли рекомендовано принимать 1 шипучую таблетку внутренне после нее полного растворения в стакане с холодной водой. Выбор дозы зависит от тяжести симптомов и состояния больного.

При недостаточной эффективности препарата. Если эффективность первой дозы препарата в течение 2 часов после применения Дифметре® недостаточная, повторный прием такой же дозы препарата во время того же нападения может быть эффективным для лечения головной боли.

Как показали клинические исследования, даже если препарат оказался неэффективным во время первого нападения, не исключенная возможность, что он будет эффективным во время следующего нападения.

Повторное нападение в течение 24 - 48 часов. Если в течение 24 - 48 часов после облегчения опять наблюдается головная боль, необходимо принять повторную дозу препарата для лечения рецидива.

Максимальная суточная доза не должна превышать 8 таблетки.

Побочные реакции можно минимизировать, применяя самую низкую эффективную дозу для кратчайшей возможной длительности терапии, необходимой для контроля симптомов(см. раздел "Особенности применения").

Деть

Применение Дифметре® детям не рекомендуется из-за отсутствия опыта применения.

Пациенты пожилого возраста

Безопасность и эффективность применения Дифметре® пациентам возрастом свыше 65 лет не изучались систематически.

Деть.

Применение Дифметре® детям не рекомендуется из-за отсутствия опыта применения.

Передозировка.

За время наличия на рынке Дифметре® не приходило никаких сообщений о случаях передозировки. Принимая во внимание рекомендованную дозу Дифметре®, передозировки маловероятное.

Симптомы

Клинические проявления передозировки индометацина неизвестны. Достовернее всего, что эти симптомы могут быть связаны с пищеварительным трактом и ЦНС.

Передозировка кофеина приводит к незначительной интоксикации. Тяжелая интоксикация проявляется тошнотой, блюет, тревогой, тремором, судорогами, тахикардией, аритмией, артериальной гипотензией, гипокалиемией и метаболическим лактоацидозом. Также наблюдаются гастралгия, ажитация, возбуждение, двигательная обеспокоенность, спутывание сознания, делирий, обезвоживание, гипертермия, увеличение частоты мочеиспускания, головная боль, повышена тактильная или болевая чувствительность, звон в ушах.

Возможными реакциями передозировки прохлорперазину, что маловероятно через низкие дозы препарата, есть экстрапирамидные нарушения, которые сопровождаются спутыванием сознания, сонливостью или возбуждением, нарушением внимания, судорогами и изменениями электрокардиограммы(ЭКГ).

Лечение

Следует предоставить симптоматическое и пидтримуюче лечение. При судорогах - внутривенно диазепам, фенобарбитал или фенитоин; поддержка баланса жидкости и солей. Необходимо как можно быстрее сделать промывание желудка и назначить энтеросорбенты. Через риск развития мышечной дистонии дыхательные пути должны быть свободными. В случае артериальной гипотензии вентиляция улучшит состояние пациента. Пациент должен находиться в положении, лежа на спине(супинация). Следует медленно ввести норадреналин, метараминол или другие сосудосуживающие средства внутримышечно. Нельзя вводить адреналин. Гемодиализ неэффективен.

Побочные реакции.

В течение клинических исследований Дифметре® применяли свыше 250 пациентам, которые принимали одну или две дозы на протяжении 48 часов и вылечили один или два нападения мигрени или эпизоды головной боли напряжения. Чаще(< 3 %) всего отмечались такие побочные реакции, как вертиго, головокружение и тремор. Побочные реакции, которые были выявлены в ходе клинических исследований сразу после приема Дифметре®, были слабыми или умеренными и спонтанно исчезали в течение нескольких часов. Кроме того, эти побочные реакции не влияли на эффективность Дифметре®. Если пациент будет находиться в положении, лежа на спине и доза препарата будет уменьшена при следующем нападении, то эти побочные реакции можно минимизировать. Некоторые симптомы, которые могут расцениваться как побочные реакции, могут в действительности быть симптомами мигрени. Дальше приведены побочные реакции, вызванные применением Дифметре® в ходе клинических исследований. Они поданные в порядке снижения частоты : частые(> 1/100, < 1/10), нечастые(> 1/1000, < 1/100) и классифицированные согласно классу систем органов.

Инфекции и инвазия : нечастые - гриппоподобное состояние.

Со стороны психики: нечастые - возбуждение, тревога.

Со стороны нервной системы: частые - головокружение, тремор; нечастые - парестезия, ступор, потеря сознания, сонливость, головная боль напряжения, расстройство внимания.

Со стороны органов зрения : нечастые - нарушение зрения.

Со стороны органов слуха : частые - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые - тахикардия, нечастые - артериальная гипотензия.

Со стороны органов дыхания : нечастые - диспноэ.

Со стороны пищеварительного тракта: частые - тошнота; нечастые - блюет, диспепсия, гастрит, боль в верхней области живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей : нечастые - повышенное потовыделение.

Общие расстройства: нечастые - слабость, недомогание, озноб, боль.

В постмаркетинговый период зафиксированы такие побочные реакции: нарушение гематологических показателей, спутывание сознания, аритмия, артериальная гипертензия, диарея, сухость в рту, высыпание.

У пациентов, которые получали индометацин, чаще всего наблюдались желудочно-кишечные расстройства. Могут наблюдаться пептические язвы, перфорация или желудочно-кишечное кровотечение, иногда летальное, главным образом у пациентов пожилого возраста(см. раздел "Особенности применения").

После приема индометацина также наблюдались тошнота, блюет, диарея, метеоризм, запор, диспепсия, боль в животе, мелена, блюет кровью, язвенный стоматит, обострение колита и болезнь Крона(см. раздел "Особенности применения"); нечасто - гастрит.

Также через наличие в составе Дифметре® индометацина могут наблюдаться нижеозначенные побочные реакции.

Со стороны нервной системы: судороги, мышечная слабость, непроизвольные мышечные движения, психические расстройства, усиления эпилепсии и паркинсонизма, нарушения сознания, запятая, дизартрия, асептический менингит, галлюцинации, страх, депрессия, утомляемость, нарушение концентрации; седативные нарушения, включая парестезию; дезориентация, раздражительность, периферическая невропатия, расстройства памяти, психотические реакции.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, нарушение вкуса, гастроэнтерит, проктит, стриктуры кишечнику, кровотечение из сигмоподибной кишки или из дивертикулу, региональный илеит, холестаз, обострение существующей язвы.

Со стороны печенки и желчевыводящих путей : токсичный гепатит из или без желтухи, фульминантний гепатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тромботична микроангиопатия.

Со стороны системы кроветворения : дисеминоване внутрисосудистое свертывание.

Со стороны иммунной системы: бронхоспазм, астматические нападения, анафилактические или анафилактоидни реакции у аллергических пациентов, лихорадка, васкулит, анафилаксия, отек легких, мозга.

Со стороны кожи: выпадение волос, обострения псориаза, экзема, зуд из или без высыпаний, крапивница, петехии, экхимозы, ангионевротический отек, ексфолиативний дерматит, пурпура, узелковая эритема, мультиформна эритема.

Со стороны органов зрения и слуха : неврит зрительного нерва, диплопия, отложение на роговице и повреждение сетчатки, конъюнктивит, боль в навколоочний участке, глухота, нарушение слуха, шум в ушах.

Со стороны почек и мочеполовой системы : нарушение функции почек, отеки, влагалищное кровотечение, увеличение и напряженность молочных желез, гинекомастия, протеинурия, гематурия, нефротичний синдром, интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность, папиллярный некроз. Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований : повышение уровня аминотрансфераз(AJIT, ACT) сыворотки, оборотное повышение билирубина.

Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение, легочная субтропическая эозинофилия, диспноэ, острый респираторный дистрес.

Со стороны обмена веществ и питания : повышение уровня мочевины, увеличения массы тела, повышения уровня печеночных ферментов, ускорения хрящевой дегенерации, задержка жидкости, гипергликемия, глюкозурия, гиперкалиемия.

Во время лечения НПЗП возникали отеки, артериальная гипертензия и сердечная недостаточность.

Данные клинических и эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что применение некоторых НПЗП(особенно в высоких дозах и в течение длительной терапии) может незначительной мерой увеличить риск артериального тромбоза(например инфаркту миокарда или инсульта) (см. раздел "Особенности применения").

Очень редко фиксировали реакции буллезного типа, в том числе синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз.

Теоретически прохлорперазин может вызывать антихолинергични симптомы(седацию, запор, сухость в рту) или экстрапирамидные нарушения. Однако суточная доза прохлорперазину до 40 мг не вызывает выраженных побочных реакций.

Прием других нейролептиков может вызывать такие побочные реакции: редкие случаи пролонгации интервала QT, желудочковую аритмию по типу "пируэт", желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и остановку сердца. Случаи внезапной смерти наблюдаются очень редко.

За Мартіндейлом, нижеозначенные побочные реакции возникали в результате приема прохлорперазину малеату.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая крапивницу, ексфолиативний дерматит, мультиформну эритему.

Со стороны эндокринной системы: гиперпролактинемия, что может привести к галакторее; гинекомастия; аменорея; импотенция; гипергликемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: изменения на ЭКГ, венозная тромбоэмболия, тромбоз глубоких вен.

Со стороны органов дыхания : заложенность носа.

Со стороны печенки и желчевыводящих путей : желтуха, нарушение функции печенки.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : фотосенсибилизация.

Со стороны нервной системы: судороги, бред, ночные кошмары, депрессия, экстрапирамидная дисфункция, которая включает, : злокачественный нейролептический синдром, тремор, дискинезию, акатизию, синдром паркинсонизма, острую дистонию.

Со стороны сечевидильной системы: затруднение мочеиспускания.

В результате гиперстимуляции кофеином может возникать возбуждение, бессонница, тревога, тремор, ускоренное сердцебиение, тахикардия, артериальная гипертензия.

Кроме этого, при длительном лечении препаратами, в состав которых входит кофеин, возможный синдром отмены, которая характеризуется наличием головной боли.

Срок пригодности.

3 годы.

Для упаковки в тубе

Применять в течение 2 месяцев после раскрытия тубы.

Условия хранения.

Для упаковки в тубе

Хранить при температуре не выше 30 оС. Хранить в недоступном для детей месте.

Для упаковки в стрипах

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 30 оС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблетки в тубе, по 1 или 2 тубы в картонной коробке.

По 2 таблетки в стрипи, по 2 или 5 стрипив в картонной коробке.

Категория отпуска.

За рецептом.

Производитель.

Е-Фарма тренто С.п.А./E - Pharma Trento S.p.A.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Фраціоне Равіна - Віа Провіна 2, 38123 Тренто(ТН), Италия/Frazione Ravina - Via Provina 2, 38123 Trento(TN), Italy.