Исентресс

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ІСЕНТРЕСС

(ISENTRESS®)

Состав:

действующие вещества: ралтегравир;

1 таблетку жевательная содержит 25 мг или 100 мг ралтегравиру;

вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза, Опадрай® YS- 1-19025-А прозрачный(гипромелоза 6сР, полиетиленгликоль 400), Суреліз® Е- 7-19040 в виде этилцеллюлозы 25 % водной дисперсии(вода очищена, этилцеллюлоза 20 сР, аммонию гидроксид, триглицериды среднего звена, кислота олеиновая), цукралоза, сахарин натрия, натрия цитрат, дигидрат; маннит(Е- 421); железа оксид красен(Е- 172); железа оксид желт(Е- 172); моноаммонию глициризинат Magnasweet® 135(корня солодки экстракт, сорбит(Е- 420), фруктоза); ароматизатор банановый натуральный WONF Durarome® 501392 TD0991; ароматизатор апельсиновый натурален и искусственен 501331 ТР 0551; ароматизатор маскировочный натурален и искусственен 501482 ТР0424; кросповидон; магнию стеарат; натрию стеарилфумарат.

Врачебная форма. Таблетки жевательны.

Основные физико-химические свойства:

25 мг: бледно-желтые, круглые, плоскоцилиндрични таблетки со скошенными краями, с тиснением логотипа Merck на одной стороне и 473 на другой.

100 мг: бледно-помаранчевые, овальные таблетки с черточкой, с тиснением логотипа Merck с одной стороны от черточки и 477 с другой стороны, и с черточкой на другой стороне таблетки.

Фармакотерапевтична группа.

Противовирусные средства для системного приложения. Противовирусные средства прямого действия.

Код АТХ J05A Х08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ралтегравір - это ингибитор переноса цепочки интегразы, которая является активной против вируса иммунодефицита человека(ВІЛ- 1). Ралтегравір ингибуе каталитическую активность интегразы - ВІЛ-кодованого фермента, необходимого для репликации вируса. Інгібування интегразы предупреждает ковалентное введение или интеграцию геному ВИЧ в геном клетки хозяина на ранних стадиях развития инфекции. Геномы ВИЧ, которые не могут интегрировать, не способны продуцировать новые вирусные частицы, в результате чего происходит притеснение процесса интеграции и предупреждения дальнейшего распространения вирусной инфекции в организме.

Противовирусная активность in vitro

Ралтегравір в концентрациях 31±20 нмоль на 95 % (ПК95) подавляет репликацию ВІЛ- 1(сравнительно с нелеченой вирус-инфикованой культурой клеток) в клеточных культурах человеческих Т-лімфоцитів, которые были инфицированы адаптированным к культурам клеток вариантом H9ІІІВ ВІЛ- 1. Кроме того, ралтегравир подавлял репликацию вируса в культурах человеческих мітоген-активованих мононуклеаров периферической крови, инфицированных разными первичными клиническими штаммами ВІЛ- 1, включая штаммы 5-не- B подтипов и резистентные к ингибиторам обратной транскриптази и ингибиторов протеазы. В анализе разового цикла инфицирования ралтегравир ингибував 23 штаммы ВИЧ подгруппы 5-не-В и 5 циркулирующих рекомбинантных форм со значениями ПК50 от 5 до 12 нмоль.

Резистентность

Большинство вирусов, выделенных у пациентов, которые не ответили на лечение ралтегравиром, имели высокий уровень резистентности к ралтегравиру, которая стала результатом двух или больше мутации. Большинство имели характерные мутации в аминокислоте 155(N155 изменялась на H), аминокислоте 148(Q148 изменялась на H, K или R) или 143(Y143 изменялась на C, H или R), или одновременно с одной или больше дополнительными мутациями интегразы(например, L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Характерные мутации снижают чувствительность вируса к ралтегравиру и дополнительно к другим мутациям, приводят к дальнейшему снижению чувствительности к ралтегравиру. Факторами, которые уменьшают вероятность развитию резистентности, являются ниже первичная вирусная нагрузка и применение других активных антиретровирусных препаратов.

Мутации, которые обеспечивают резистентность к ралтегравиру, как правило, также обеспечивают резистентность к ингибитора переносу цепочки интегразы елвитегравиру. Мутации в аминокислоте 143 обеспечивают большую резистентность к ралтегравиру чем к елвитегравиру, и мутация E92Q обеспечивает большую резистентность к елвитегравиру чем к ралтегравиру. Вирусы, которые несут мутацию в аминокислоте 148, вместе с одной или несколькими другими мутациями резистентности к ралтегравиру, также могут иметь клинически значимую резистентность к долутегравиру.

Эффективность

Пациенты детского возраста

IMPAACT P1066 - это открыто многоцентровое исследование фазы И/ІІ, в котором оценивались фармакокинетичний профиль, безопасность, переносимость и эффективность ралтегравиру у ВИЧ-инфицированных детей. В этом исследовании участвовали 126 дети и подростки в возрасте от 2 до 18 лет, которые лечились раньше. Пациенты были стратифицированы по возрасту, сначала подростки, а потом последовательно деть младшего возраста. Пациенты получали таблетки 400 мг(возраст от 6 до 18 лет) или таблетки жевательные(возраст от 2 до 12 лет). Ралтегравір получали вместе с оптимизированной фоновой терапией.

Первая стадия определения дозы включала интенсивную фармакокинетичну оценку. Выбор дозы базировался на достижении одинакового содержимого ралтегравиру в плазме крови и минимальной концентрации, которая наблюдалась у взрослых, а также на приемлемой кратковременной безопасности. После выбора дозы были привлечены дополнительные пациенты для оценки долгосрочной безопасности, переносимости и эффективности. Из 126 пациентов 96 получали рекомендованную дозу препарата Ісентресс.

Таблица 1. Начальные характеристики и результаты эффективности на неделях 24-у и 48-у в исследовании IMPAACT P1066(2-18 годы)

Фармакокинетика.

Абсорбция

Как было продемонстрировано, у здоровых добровольцев при применении разовой дозы перорально натощак, ралтегравир быстро всасывался с достижением максимальной концентрации tmax приблизительно через 3 часы. Площадь под кривой "концентрация - время"(AUC) и значение Сmax увеличиваются пропорционально к дозе в диапазоне доз от 100 до 1600 мг. Показатель С12г увеличивается пропорционально к дозе в диапазоне доз от 100 до 800 мг и увеличивается несколько меньше, чем пропорционально к дозе, при диапазоне доз от 100 до 1600 мг. У пациентов не было установленной пропорциональности доз.

При режиме применения препарата 2 разы на время фармакокинетичний стабильное состояние достигается быстро, в течение приблизительно 2 суток после начала лечения. Значения AUC и Сmax свидетельствуют об отсутствии или минимальном накоплении препарата, а значение С12г - о незначительном накоплении препарата. Абсолютная биодоступность ралтегравиру не установлена.

Ісентресс можно принимать независимо от приема еды. В базовых клинических исследованиях безопасности и эффективности, что проводились при участии ВИЧ-инфицированных пациентов, ралтегравир принимали независимо от приема еды. Прием многократных доз ралтегравиру после еды со средним содержимым жира не имел клинически значимого влияния на AUC ралтегравиру, увеличение относительно приема натощак представляло 13 %. C12г ралтегравиру была выше на 66 %, и Cmax выше на 5 % после употребления еды со средним содержимым жира в сравнении с приемом натощак. Прием ралтегравиру после употребления еды с высоким содержанием жира повышал AUC и Cmax приблизительно в 2, а C12 г - в 4,1 разы. Прием ралтегравиру после употребления еды с низким содержимым жира уменьшал AUC и Cmax на 46 % и 52 %, соответственно; значительных изменений C12г не наблюдалось. Еда повышает вариабельнисть по фармакокинетичними параметрам относительно применения натощак.

В целом значительная вариабельнисть наблюдалась в фармакокинетике ралтегравиру. Для C12г, что наблюдалась в исследованиях BENCHMRK 1 и 2, коэффициент вариации(CV) межиндивидуальной вариабельности =3D 212 %, а CV внутрииндивидуальной вариабельности =3D 122 %. Источника вариабельности могут включать разницу в сопутствующем приеме еды и приеме сопутствующих лекарственных средств.

Распределение

Приблизительно 83 % ралтегравиру связываются с белками плазмы крови в диапазоне концентраций от 2 до 10 мкмоль.

Ралтегравір легко проникал через плацентный барьер у крыс, но не проникал в мозг.

В двух исследованиях ВІЛ-1-інфікованих пациентов, которые получали 400 мг ралтегравиру 2 разы на сутки, препарат быстро оказывался в спинномозговой жидкости. В первом исследовании(n=3D18) средняя концентрация в спинномозговой жидкости представляла 5,8 % (диапазон от 1 % до 53,5 %) соответствующей концентрации в плазме крови. Во втором исследовании(n=3D16) средняя концентрация в спинномозговой жидкости представляла 3 % (диапазон от 1 % до 61 %) соответствующей концентрации в плазме крови. Эти медианные соотношения были в 3 - 6 разы меньше свободная фракция ралтегравиру в плазме крови.

Биотрансформация и выведение

Мнимый конечный период полувыведения ралтегравиру представляет около 9 часов, с более короткой альфа-фазой полувыведения(приблизительно 1 час), которое представляет большую часть AUC. После приема внутренне радиоактивно-меченого ралтегравиру приблизительно 51 % и 32 % от общей дозы выделяется с калом и мочой соответственно. В соответствии с наблюдениями в доклинических исследованиях с калом выводился только ралтегравир, большее количество которого, вероятно, образуется в результате гидролиза ралтегравир-глюкурониду, который секретируется в желчь. Обе компоненты - ралтегравир и ралтегравир-глюкуронид - выделяются с мочой в количестве 9 % и 23 % от дозы соответственно. Основным циркулирующим веществом был ралтегравир, что представлял около 70 % от общей радиоактивности; остальным радиоактивно меченым препаратом в плазме крови был ралтегравир-глюкуронид. Исследования, в которых использовали ізоформ-селективні химические ингибиторы и сДНК-виражені УДФ-глюкуронозилтрансферази(УДФ-ГТ), показали, что УДФ-ГТ1А1 является основным ферментом, который отвечает за образование ралтегравир-глюкурониду. Таким образом, эти данные указывают на то, что основным механизмом клиренса ралтегравиру у человека является УДФ-ГТ1А1-опосередкована глюкуронизация.

Полиморфизм УДФ-ГТ1A1

При сравнении данных 30 взрослые лица с генотипом *28/*28 и 27 взрослые лица с немутантным типом генотипа средний геометрический показатель(90 % ДІ) AUC представлял 1,41(0,96, 2,09), а средний геометрический показатель С12г. представлял 1,91(1,43, 2,55). Не считается нужной корректировка дозы для пациентов со сниженной активностью УДФ-ГТ1A1 через генетический полиморфизм.

Особенные популяции

Деть

По результатам сравнительного исследования врачебных форм, у здоровых взрослых добровольцев жевательная таблетка имеет высшую пероральную биодоступность, чем таблетка 400 мг. В этом исследовании прием жевательной таблетки с едой с высоким содержанием жира приводил к уменьшению AUC в среднем на 6 %, уменьшение Cmax на 62 % и увеличение C12г на 188 % в сравнении с применением в состоянии натощак. Прием жевательной таблетки с едой с высоким содержанием жира не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику ралтегравиру, потому жевательную таблетку можно принимать независимо от приема еды.

В таблице 2 приведены фармакокинетични параметры таблетки 400 мг и жевательной таблетки в зависимости от массы тела.

Таблица 2. Фармакокінетичні параметры ралтегравиру из исследования IMPAACT P1066 в соответствии с дозированием

Пол, раса и индекс массы тела(ІМТ)

У взрослых клинически значимого влияния пола, расы или ІМТ на фармакокинетику ралтегравиру не наблюдалось.

Нарушение функций почек

На почечный клиренс приходится незначительная часть в элиминации неизмененного ралтегравиру из организма. Клинически значимых отклонений фармакокинетичних параметров у взрослых пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек сравнительно со здоровыми лицами не наблюдалось. Поскольку эффективность диализа ралтегравиру неизвестна, принимать препарат перед сеансом диализа не рекомендуется.

Нарушение функций печенки

Ралтегравір выводится главным образом путем глюкуронизации в печенке. Клинически значимых отклонений фармакокинетичних параметров у взрослых пациентов с умеренно выраженными нарушениями функций печенки сравнительно со здоровыми пациентами не выявили. Влияние тяжелых нарушений функции печенки на фармакокинетични параметры ралтегравиру не изучалось.

Клинические характеристики.

Показание.

Лечение детей и подростков в возрасте от 2 до 12 лет с ВІЛ-1-інфекцією в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Противопоказание.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу, приведенному в разделе "Состав".

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

В исследованиях in vitro установлено, что ралтегравир не является субстратом изоферментов системы цитохрома Р450(CYP) и не ингибуе CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A, не стимулирует CYP3A4, а также не ингибуе транспорт, опосредствованный Р-глікопротеїном. На основании этих данных не ожидается, что ралтегравир будет влиять на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами указанных ферментов или Р-глікопротеїну.

По данным исследований іn vіtro и іn vіvo, ралтегравир выводится из организма преимущественно путем метаболизма в процессе глюкуронизации УДФ-ГТ1А1.

Хотя исследование in vitro и указывали на то, что ралтегравир не является ингибитором уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансфераз(УДФ-ГТ) - 1А1, 2В7, но одно клиническое исследование указывает на то, что некоторое притеснение УДФ-ГТ1А1 может иметь место in vivo, принимая во внимание эффекты, которые наблюдались во время глюкуронизации билирубина. Однако клинически важного взаимодействия между лекарствами не предусматривается.

Наблюдалась значительная миж- и внутрисубъектная вариабельнисть по фармакокинетичними параметрам ралтегравиру. Нижеследующая информация о взаимодействиях между лекарствами основывается на геометрических средних значениях; нельзя точно предусмотреть эффект для каждого отдельного пациента.

Влияние ралтегравиру на фармакокинетику других лекарственных средств

В исследованиях взаимодействия ралтегравир не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику етравирину, маравироку, тенофовиру, гормональных контрацептивов, метадона, мидазоламу или боцепревиру.

В некоторых исследованиях одновременное применение препарата Ісентресс из дарунавиром привело к умеренному снижению концентраций дарунавиру в плазме; механизм этого эффекта является неизвестным. Однако влияние ралтегравиру на концентрации дарунавиру в плазме не имеет клинического значения.

Влияние других препаратов на фармакокинетику ралтегравиру

Учитывая, что ралтегравир метаболизуеться главным образом при участии УДФ-ГТ1А1, следует с осторожностью одновременно назначать Ісентресс с препаратами, которые являются мощными стимуляторами УДФ-ГТ1А1(например, рифампицин). Рифампіцин снижает концентрации ралтегравиру в плазме; влияние на эффективность ралтегравиру является неизвестным. Однако, если нельзя избежать сопутствующего введения из рифампицином, то для взрослых возможное удваивание дозы препарата Ісентресс. Нет данных, чтобы дать рекомендации относительно одновременного применения препарата Ісентресс из рифампицином пациентам в возрасте до 18 лет. Влияние других мощных стимуляторов ферментов, которые метаболизують препарат, таких как фенитоин и фенобарбитал, на УДФ-ГТ1А1 неизвестен. Менее мощные индукторы(например, ефавиренз, невирапин, етравирин, рифабутин, глюкокортикоиды, зверобой, пиоглитазон) можно применять одновременно с рекомендованными дозами препарата Ісентресс.

Одновременное применение препарата Ісентресс с мощными ингибиторами УДФ-ГТ1А1(например, атазанавир) может увеличить концентрации ралтегравиру в плазме. Менее мощные ингибиторы УДФ-ГТ1А1(например, индинавир, саквинавир) могут также увеличить плазменные уровни ралтегравиру, но меньшей мерой, чем атазанавир. Кроме того, тенофовир может увеличить уровни ралтегравиру в плазме, однако механизм этого эффекта является неизвестным(см. Таблицу 3 "Даны о фармакокинетични взаимодействиях"). Во время клинических исследований большинство пациентов применяли атазанавир та/або тенофовир - препараты, которые приводят к увеличению плазменных уровней ралтегравиру, при оптимизированных основных режимах. Профиль безопасности, который наблюдался у пациентов, которые применяли атазанавир та/або тенофовир, был обычно подобным профилю безопасности у пациентов, которые не применяли эти препараты. Поэтому необходимости в коррекции дозирования нет.

Одновременное применение Ісентрессу с антацидными средствами, которые содержат катионы двухвалентных металлов, может уменьшать абсорбцию ралтегравиру за счет образования хелатов, которое приводит к уменьшению уровней ралтегравиру в плазме крови. Прием антацидов, которые содержат алюминий и магний, на протяжении 6 часов после приема Ісентрессу значительно снижает уровни ралтегравиру в плазме крови. Таким образом, одновременное назначение Ісентрессу с антацидами, которые содержат алюминий та/або магний, не рекомендуется. Одновременное применение Ісентрессу с антацидом, который содержит карбонат кальция, уменьшает уровни ралтегравиру в плазме; однако такое взаимодействие не является клинически значимым. Поэтому при одновременном назначении Ісентрессу с антацидами, которые содержат карбонат кальция, необходимости в корректировке дозы нет.

Одновременное применение Ісентрессу с другими препаратами, которые повышают рН желудка(например, омепразол и фамотидин), может повышать скорость абсорбции ралтегравиру и привести к повышенным плазменным уровням ралтегравиру(см. таблицу 3 "Даны о фармакокинетични взаимодействиях"). Профили безопасности в подгруппах пациентов в исследованиях фазы III, которые принимали ингибиторы протонного насоса или блокаторы H2- гистаминових рецепторов, были сравнимыми с профилями безопасности в тех, кто не принимал эти препараты. Поэтому нет потребности в корректировке дозы при применении ингибиторов протонного насоса или блокаторов H2 - гистаминових рецепторов.

Все исследования проводились при участии взрослых пациентов.

Таблица 3. Даны о фармакокинетични взаимодействиях

Особенности применения.

Пациентов следует предупредить о том, что текущая антиретровирусная терапия не вылечивает ВИЧ-заболевания и не препятствует передаче вируса ВИЧ другим лицам через кровь. Хотя эффективная супрессия вируса при антиретровирусной терапии существенно понижает риск передачи инфекции при половом контакте, наличие остаточного риска исключить нельзя. Во время лечения препаратом Ісентресс следует продолжать придерживаться соответствующих национальных мер безопасности для предупреждения передачи вируса.

В целом, наблюдалась значительная миж- и внутрисубъектная вариабельнисть по фармакокинетичними параметрам ралтегравиру.

Ралтегравір имеет относительно низкий генетический барьер к резистентности. Тому, когда возможно, ралтегравир следует назначать с двумя другими активными антиретровирусными препаратами, чтобы минимизировать возможность вирусологической неэффективности и развитие резистентности.

Относительно пациентов, которым раньше не проводилось лечение, ограничены данные клинических исследований о применении ралтегравиру в комбинации с двумя нуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази(емтрицитабин и тенофовиру дизопроксилу фумарат).

Депрессия. Сообщалось о депрессии, включая суицидальну направленность мышления и поведения, в частности у пациентов с депрессией или психиатрическим заболеванием в анамнезе. Следует принимать меры предосторожностей при лечении пациентов с депрессией или психиатрическим заболеванием в анамнезе.

Пациенты с нарушением функции печенки. Безопасность и эффективность применения ралтегравиру у пациентов с тяжелой формой нарушения функции печенки не установлены. Поэтому Ісентресс следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печенки тяжелой степени тяжести.

Пациенты с уже имеющимися нарушениями функции печенки, включая хронический гепатит, имеют большую частоту случаев побочных явлений со стороны печенки во время комбинированной антиретровирусной терапии; за их состоянием следует наблюдать согласно стандартной практике. Если у таких пациентов есть признаки ухудшения течения заболевания печенки, то нужно принять решение о временном прекращении применения или отмене препарата.

Применение препарата Ісентресс пациентам, инфицированным одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В или С. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые применяют комбинированную антиретровирусную терапию, имеют высший риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печенки.

Остеонекроз. Хотя считается, что этиология заболевания является многофакторной(в том числе применение кортикостероидов, употребления алкоголя, выраженная иммуносупрессия, высший индекс массы тела), сообщалось о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием та/або при долговременной комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует посоветовать обращаться к врачу, если возникает ломота или боль в суставах, скованность суставов или осложнения движений.

Синдром возобновления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунной недостаточности во время проведения комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ) может развиваться зажигательная реакция на асимптоматичные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы, что приводит к серьезным клиническим состояниям или к ухудшению симптомов. Обычно такая реакция наблюдается в течение первых недель или месяцев после начала КАРТ. Примерами могут быть: цитомегаловирусный ретинит, общие или фокальные микобактериальни инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci(предыдущее название Pneumocystis carnii). Необходимо оценивать все симптомы зажигательных реакций и, если необходимо, назначать лечение.

Также сообщалось, что аутоимунни расстройства(например, болезнь Грейвса) возникали в ситуациях возобновления иммунитета, однако время до начала развития является разным, и эти явления могут иметь место через много месяцев после начала лечения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Антациды. Одновременное применение Ісентрессу с антацидами, которые содержат алюминий и магний, приводит к снижению уровней ралтегравиру в плазме крови. Одновременное применение Ісентрессу с антацидами, которые содержат алюминий та/або магний, не рекомендуется(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Рифампіцин. Следует с осторожностью назначать препарат Ісентресс одновременно с эффективными индукторами уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферази(УДФ-ГТ) 1А1(например, рифампицином). Рифампіцин снижает уровни ралтегравиру в плазме крови; влияние на эффективность ралтегравиру неизвестно. Однако если у взрослых пациентов одновременного приложения из рифампицином невозможно избежать, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата Ісентресс в 2 разы(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Нет данных, чтобы предоставить рекомендации относительно одновременного применения Ісентрессу и рифампицину пациентам в возрасте до 18 лет.

Миопатия и рабдомиолиз. Сообщалось о случаях развития миопатии и рабдомиолизу. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с миопатией или рабдомиолизом в анамнезе и пациентам с факторами риска, такими как применение препаратов, которые могут вызывать вышеуказанные состояния.

Тяжелые кожные и аллергические реакции. Тяжелые, потенциально опасные для жизни и летальные кожные реакции были зарегистрированы у пациентов, которые принимали Ісентресс одновременно с другими лекарствами, которые связаны с такими реакциями. К ним принадлежат случаи синдрома Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз. Зарегистрированы также реакции повышенной чувствительности, которые характеризовались сыпью, системными проявлениями и иногда нарушением функции органов, включая печеночную недостаточность. Следует немедленно прекратить применение Ісентрессу и других препаратов, которые могут повлечь такие реакции, при появлении симптомов тяжелых кожных или аллергических реакций(в том числе сильной сыпи или сыпи, которая сопровождается лихорадкой, общего недомогания, усталости, боли в мышцах или суставах, пузырей, поражения ротовой полости, конъюнктивита, отека лица, гепатита, эозинофилии, ангионевротического отека). Необходимо контролировать клинический статус, включая уровни печеночных аминотрансфераз, и начать соответствующую терапию. Задержка прекращения лечения Ісентрессом или другими подозреваемыми препаратами после появления сильной сыпи может привести к опасной для жизни реакции.

Сыпь. Сыпь наблюдалась чаще при лечении пациентов, которые получали Ісентресс + дарунавир, сравнительно с пациентами, которые получали Ісентресс без дарунавиру или дарунавир без Ісентрессу(см. раздел "Побочные реакции").

Фруктоза. Препарат Ісентресс, таблетки жевательные, содержит фруктозу и сорбит. Поэтому пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости фруктозы нельзя применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Препарат предназначен для применения детям.

Беременность.

Умеренное количество данных, полученных у беременных женщин(от 300 до 1000 результатов беременности), указывает на отсутствие нарушений развития или признаков токсичности в плода или новорожденного ребенка, которые были бы связаны с применением ралтегравиру в дозе 400 мг дважды на сутки. В экспериментах на животных для оценки влияния на репродуктивную функцию крыс и кролей не наблюдались признаки неблагоприятного влияния на развитие животных при пероральном введении ралтегравиру во время органогенеза в дозах, которые вызывали системное влияние, что приблизительно в 4 разы превышает системное влияние у человека при введении максимальной рекомендованной дозы 1200 мг. Поэтому в случае необходимости следует рассмотреть возможность применения ралтегравиру во время беременности в дозе 400 мг дважды на сутки. Имеются даны, полученные в постмаркетинговый период, дают возможность допустить, что профиль переносимости и безопасности ралтегравиру в дозе 400 мг дважды на сутки у беременных женщин согласуется с профилем переносимости и безопасности в других группах пациентов.

Реестр случаев применения антиретровирусных препаратов в период беременности.

Для наблюдения влияния препарата Ісентресс на мать и плод был созданный Реестр случаев применения антиретровирусных препаратов в период беременности(APR). Врачам рекомендуется регистрировать таких пациенток в этом реестре.

На основании проспективных сообщений, внесенных в реестр случаев применения антиретровирусных средств в период беременности(APR), в которых описывается свыше 500 случаев применения ралтегравиру во время беременности, которая завершилась рождением живых детей(в том числе свыше 250 случаев применения этого препарата во время первого триместру беременности), не отмечалось разнице между общим риском появления врожденных дефектов при применении ралтегравиру в сравнении с частотой врожденных дефектов - 2,7 % - в контрольной группе женщин в США, включенных к программе анализа прирожденных изъянов в г. Атланта(MACDP).

Период кормления груддю. Неизвестно, или ралтегравир проникает в грудное молоко. Однако известно, что ралтегравир проникает в молоко крыс. При введении самке животного дозы 600 мг/кг/день средние концентрации активного вещества в молоке приблизительно в 3 разы превышают концентрации в материнской плазме.

Женщинам не рекомендуется кормить груддю во время лечения препаратом Ісентресс. Вообще, не рекомендовано грудное выкармливание ВИЧ-инфицированными матерями с целью предупреждения постнатальной передачи ВИЧ.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У некоторых пациентов возникало головокружение во время применения режима лечения, которое включает Ісентресс. Головокружение может влиять на способность пациента руководить автотранспортом и работать с механизмами(см. раздел "Побочные реакции").

Способ применения и дозы.

Для перорального приложения.

Ісентресс, таблетки жевательные, можно принимать независимо от приема еды.

Лечение препаратом должен проводить врач, который имеет достаточный опыт терапии Вич-инфекции.

Максимальная доза жевательных таблеток составляет 300 мг дважды на день.

Поскольку разные врачебные формы препарата Ісентресс не являются биоэквивалентными, нельзя менять таблетки жевательные на таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 400 мг.

Таблица 4. Рекомендованная доза* таблеток жевательных Ісентресс

* Рекомендованная доза препарата в зависимости от веса из расчета 6 мг/кг/доза дважды на день.

† Таблетку жевательную 100 мг можно разделить на две равных части, но этого надо избегать за возможности.

Пациентов нужно проинструктировать о том, что дозы препарата Ісентресс, таблетки жевательные, надо изменять в соответствии с ростом ребенка.

Нарушение функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек нет потребности в корректировке дозы.

Нарушение функции печенки

Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функций печенки нет потребности в корректировке дозы. Беспечность и эффективность ралтегравиру не установлены у пациентов с тяжелыми нарушениями функций печенки. Поэтому Ісентресс следует с осторожностью применять пациентам с тяжелым нарушением функций печенки.

Деть.

Ісентресс, таблетки жевательные, в данной врачебной форме применяют детям в возрасте от 2 до 12 лет и с весом тела от 11 кг.

Безопасность и эффективность жевательных таблеток ралтегравиру для детей в возрасте до 2 лет и с весом тела менее чем 11 кг не установлена.

Передозировка.

Нет специфической информации о лечении при передозировке препаратом Ісентресс.

В случае передозировки рекомендованные стандартные поддерживающие мероприятия, например удаление препарата, который не всосался из желудочно-кишечного тракта, клинический мониторинг(включая ЭКГ), а также назначение, при необходимости, поддерживающей терапии. Следует учитывать, что ралтегравир представлен для клинического приложения в виде калиевой соли. Данных об эффективности диализа в выведении ралтегравиру нет.

Побочные реакции.

Профиль безопасности препарата Ісентресс ѓрунтуеться на объединенных данных безопасности, полученных в ходе двух клинических исследований фазы III при участии взрослых пациентов, которые раньше получали лечение, и одного клинического исследования Фазы III при участии взрослых пациентов, которые раньше не получали лечения. В ходе лечения чаще всего сообщалось о головной боли и тошнота, что возникали с частотой 5 % и больше. Серьезная побочная реакция, о которой сообщалось чаще всего, - синдром возобновления иммунитета.

В ходе двух рандомизированных клинических исследований при участии пациентов, которые раньше получали лечение, рекомендованную дозу Ісентрессу 400 мг 2 разы на день в комбинации с оптимизированной фоновой терапией(ОФТ) применяли 462 пациентам, а 237 пациенты принимали плацебо в комбинации из ОФТ. Во время двойного слепого лечения общий период дальнейшего наблюдения представлял 708 пацієнто-років в группе применения Ісентрессу(400 мг 2 разы на день) и 244 пацієнто-років в группе применения плацебо.

В ходе многоцентрового, рандомизированного двойного слепого активно-контролируемого клинического исследования пациентам, которые раньше не лечились, применяли дозу 400 мг Ісентрессу 2 разы на день в комбинации с фиксированной дозой емтрицитабину 200 мг(+) 245 мг тенофовиру - 281 пациенту, а 282 пациентам применяли 600 мг ефавиренцу(EFV) на ночь в комбинации из емтрицитабином(+) тенофовир. Во время двойного слепого лечения общий период наблюдения в группе, которая получала 400 мг Ісентрессу 2 разы на день, представлял 1104 пацієнто-років, и 1036 пацієнто-років - в группе, которая получала 600 мг ефавиренцу на ночь.

В возведенном анализе данных относительно пациентов, которые раньше не получали лечения, показатели прекращения терапии через побочные реакции представляли 3,9 % у пациентов, которые получали Ісентресс + ОФТ, и 4,6 % у пациентов, которые получали плацебо + ОФТ.

У этих пациентов показатели прекращения терапии через побочные реакции представляли 5 % у пациентов, которые получали Ісентресс + емтрицитабин(+) тенофовир, и 10 % у пациентов, которые получали ефавиренц + емтрицитабин(+) тенофовир.

Побочные реакции, которые были признаны исследователями причинно-связанными с ралтегравиром(монотерапия или в комбинации из ОФТ), так же, как и побочные реакции, о которых сообщалось при постмаркетинговом наблюдении, приведен ниже по системе орган-класс. Частота их возникновения определена как: часто - от ≥1/100 к <1/10, нечасто - от ≥1/1 000 к <1/100, неизвестно - не могут быть определены в соответствии с полученными данными.

Таблица 5. Побочные реакции(ПР).

Описание отдельных побочных реакций

Рак наблюдался как у пациентов с опытом лечения, так и у пациентов без опыта лечения, которые получали Ісентресс вместе с другими антиретровирусными препаратами. Типы и частота специфических раковых заболеваний были такими, которые ожидались в группе пациентов с выраженным иммунодефицитом. Риск развития рака в этих исследованиях был подобным в группах применения препарата Ісентресс и в группах применения препаратов сравнения.

Увеличение уровня креатинкинази ІІ- ІV степени наблюдалось у пациентов, которые применяли Ісентресс. Сообщалось о миопатии и рабдомиолиз. Препарат следует с осторожностью применять пациентам с миопатией или рабдомиолизом в анамнезе, пациентам, которые имеют факторы риска, включая применение других препаратов, которые приводят к возникновению таких состояний(см. раздел "Особенности применения").

Описанные случаи развития остеонекроза, в частности у лиц с общеизвестными факторами риска, прогрессирующей Вич-инфекцией или при долговременном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Частота появления этой побочной реакции является неизвестной(см. раздел "Особенности применения").

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии(КАРТ) может развиваться зажигательная реакция на асимптоматичные или остаточные условно патогенные микроорганизмы. Также сообщали об аутоимунни расстройствах(например, болезнь Грейвса); эти явления могут иметь место через много месяцев после начала лечения(см. раздел "Особенности применения").

Наблюдались серьезные проявления таких реакций : генитальный герпес, анемия, синдром возобновления иммунитета, депрессия, психическое расстройство, попытка суицида, гастрит, гепатит, почечная недостаточность, случайная передозировка.

В клинических исследованиях при участии пациентов, которые раньше лечились, сыпь, независимо от причины, появлялась чаще у пациентов, которые получали Ісентресс + дарунавир сравнительно с пациентами, которые получали Ісентресс без дарунавиру или дарунавир без препарата Ісентресс. Частота появления сыпи, признанной исследователем таким, который был вызван лечением, была одинаковой в обеих группах. Откорректированные за экспозицией проценты появления сыпи(все причины) представляли соответственно 10,9, 4,2 и 3,8 на 100 пацієнто-років; а для связанного с приемом препарата сыпи представляли соответственно 2,4, 1,1 и 2,3 на 100 пацієнто-років. В клинических исследованиях интенсивность такой сыпи была от слабо выраженной к умеренной и не приводила к прекращению терапии(см. раздел "Особенности применения").

Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В та/або гепатиту С

В исследованиях фазы ІІІ были разрешены включения пациентов, которые раньше получали лечение(N=3D114/699 или 16 %; ВГВ=3D6 %, ВГС=3D9 %, ВГВ+ВГС=3D1 %) и пациентов, которые раньше не получали лечения(N=3D34/563 или 6 %; ВГВ=3D4 %, ВГС=3D2 %, ВГВ+ВГС=3D0,2 %), с одновременным хроническим(но не острым) активным гепатитом В та/або гепатитом С, при условии, что показатели функциональной пробы печенки на этапе включения не превышали верхний предел нормы более, чем в 5 разы. В целом профиль безопасности препарата Ісентресс был подобным у пациентов без сопутствующего инфицирования вирусом гепатита В та/або гепатиту С и у пациентов с сопутствующим гепатитом В та/або С, хотя отклонения от нормы АСТ и АЛТ были несколько выше в подгруппе пациентов с сопутствующим гепатитом В та/або гепатитом С в обеих группах лечения. На 96-й неделе у пациентов, которые раньше получали лечение, отклонение в лабораторных показателях ІІ степени или выше АСТ, АЛТ или общего билирубина, имели место соответственно в 29 %, 34 % и 13 % пациенты с сопутствующей инфекцией, которые лечились препаратом Ісентресс, сравнительно с 11 %, 10 % и 9 % всех других пациентов, которые лечились препаратом Ісентресс. В течение 240 недель применения препарата у пациентов, которые раньше не получали лечения, отклонения в лабораторных показателях ІІ степени или выше, АСТ, АЛТ или общего билирубина имели место соответственно в 22 %, 44 % и 17 % пациенты с сопутствующей инфекцией и лечились препаратом Ісентресс, сравнительно с 13 %, 13 % и 5 % всех других пациентов, которые лечились препаратом Ісентресс.

В течение постмаркетингового наблюдения были выявлены такие побочные реакции, которые раньше не были связаны с приемом препарата в ходе рандомизированных, контролируемых клинических исследований Фазы III(протоколы 018, 019 и 021), : тромбоцитопения, суицидальни мысли, суицидальна поведение(в частности у пациентов с уже имеющейся психиатрической болезнью в анамнезе), печеночная недостаточность, синдром Стівенса-Джонсона, сыпь с эозинофилией и системными симптомами, связанный с приемом лекарств(DRESS), рабдомиолиз.

Деть

В ходе исследования IMPAACT P1066 ралтегравир исследовали в 126 ВІЛ-1-інфікованих детей и подростков возрастом 2-18 годы, которые раньше получали лечение антиретровирусными препаратами в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Из 126 пациентов 96 получали рекомендованную дозу препарата Ісентресс. В 96 детей и подростков частота появления, вид и интенсивность побочных реакций, связанных с препаратом, на 48-й неделе были такими же, которые наблюдались у взрослых.

У одного пациента с клиническими побочными реакциями, связанными с применением препарата, наблюдалась психомоторная гиперактивность ІІІ степени, патологическое поведение и бессонница; у одного пациента наблюдался связанный с применением препарата аллергическая сыпь ІІ степени. У одного пациента наблюдались связанные с лечением отклонения лабораторных показателей - АСТ IV степени и АЛТ III степени, которые были признаны серьезными.

Младенцы и дети в возрасте от 4 недель до 2 лет.

Ралтегравір также исследовали в 26 ВІЛ- 1 инфицированного младенца и детей в возрасте от 4 недель до 2 лет, в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в исследовании IMPAACT P1066. В этих 26 младенцы и дети частота появления, вид и интенсивность побочных реакций, связанных с препаратом, на 48-й неделе были такими же, которые наблюдались у взрослых. У одного пациента наблюдалась связанная с применением препарата аллергическая сыпь ІІІ степени, которая в результате привела к досрочному прерыванию терапии.

Срок пригодности. 2 годы.

Не применять после окончания срока пригодности, отмеченного на упаковке.

Условия хранения. Хранить в плотно закупоренном флаконе, в оригинальной упаковке, при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 60 таблетки жевательных в флаконе из полиэтилена высокой плотности, запаянном защитной мембраной и закрытому пластмассовой крышкой с устройством для защиты от открытия детьми. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нидерланды.