Ісентресс

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ІСЕНТРЕСС

(ISENTRESS®)

Склад:

діючі речовини: ралтегравір;

1 таблетка жувальна містить 25 мг або 100 мг ралтегравіру;

допоміжні речовини: гідроксипропілцелюлоза, Опадрай® YS-1-19025-А прозорий (гіпромелоза 6сР, поліетиленгліколь 400), Суреліз® Е-7-19040 у вигляді етилцелюлози 25 % водної дисперсії (вода очищена, етилцелюлоза 20 сР, амонію гідроксид, тригліцериди середньої ланки, кислота олеїнова), цукралоза, сахарин натрію, натрію цитрат, дигідрат; маніт (Е-421); заліза оксид червоний (Е-172); заліза оксид жовтий (Е-172); моноамонію гліциризинат Magnasweet® 135 (кореня солодки екстракт, сорбіт (Е-420), фруктоза); ароматизатор банановий натуральний WONF Durarome® 501392 TD0991; ароматизатор апельсиновий натуральний та штучний 501331 ТР 0551; ароматизатор маскувальний натуральний та штучний 501482 ТР0424; кросповідон; магнію стеарат; натрію стеарилфумарат.

Лікарська форма. Таблетки жувальні.

Основні фізико-хімічні властивості:

25 мг: блідо-жовті, круглі, плоскоциліндричні таблетки зі скошеними краями, з тисненням логотипу Merck на одній стороні та 473 на іншій.

100 мг: блідо-помаранчеві, овальні таблетки з рискою, з тисненням логотипу Merck з одного боку від риски та 477 з іншого боку, та з рискою на іншій стороні таблетки.

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії.

Код АТХ J05A Х08.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Ралтегравір - це інгібітор переносу ланцюжка інтегрази, який є активним проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1). Ралтегравір інгібує каталітичну активність інтегрази - ВІЛ-кодованого ферменту, необхідного для реплікації вірусу. Інгібування інтегрази попереджає ковалентне введення або інтеграцію геному ВІЛ у геном клітини хазяїна на ранніх стадіях розвитку інфекції. Геноми ВІЛ, які не можуть інтегрувати, не здатні продукувати нові вірусні частинки, внаслідок чого відбувається пригнічення процесу інтеграції та попередження подальшого поширення вірусної інфекції в організмі.

Противірусна активність in vitro

Ралтегравір у концентраціях 31±20 нмоль на 95 % (ПК95) пригнічує реплікацію ВІЛ-1 (порівняно з нелікованою вірус-інфікованою культурою клітин) у клітинних культурах людських Т-лімфоцитів, що були інфіковані адаптованим до культур клітин варіантом H9ІІІВ ВІЛ-1. Крім того, ралтегравір пригнічував реплікацію вірусу у культурах людських мітоген-активованих мононуклеарів периферичної крові, інфікованих різними первинними клінічними штамами ВІЛ-1, включаючи штами 5-не-B підтипів та резистентні до інгібіторів зворотної транскриптази та інгібіторів протеази. В аналізі разового циклу інфікування ралтегравір інгібував 23 штами ВІЛ підгрупи 5-не-В та 5 циркулюючих рекомбінантних форм зі значеннями ПК50 від 5 до 12 нмоль.

Резистентність

Більшість вірусів, виділених у пацієнтів, які не відповіли на лікування ралтегравіром, мали високий рівень резистентності до ралтегравіру, яка стала результатом двох або більше мутацій. Більшість мали характерні мутації в амінокислоті 155 (N155 змінювалась на H), амінокислоті 148 (Q148 змінювалася на H, K або R) або 143 (Y143 змінювалась на C, H або R), чи одночасно з однією або більше додатковими мутаціями інтегрази (наприклад, L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Характерні мутації знижують чутливість вірусу до ралтегравіру та додатково до інших мутацій, призводять до подальшого зниження чутливості до ралтегравіру. Факторами, які зменшують ймовірність розвитку резистентності, є нижче первинне вірусне навантаження та застосування інших активних антиретровірусних препаратів.

Мутації, що забезпечують резистентність до ралтегравіру, як правило, також забезпечують резистентність до інгібітора переносу ланцюжка інтегрази елвітегравіру. Мутації в амінокислоті 143 забезпечують більшу резистентність до ралтегравіру ніж до елвітегравіру, та мутація E92Q забезпечує більшу резистентність до елвітегравіру ніж до ралтегравіру. Віруси, що несуть мутацію в амінокислоті 148, разом з одною або декількома іншими мутаціями резистентності до ралтегравіру, також можуть мати клінічно значущу резистентність до долутегравіру.

Ефективність

Пацієнти дитячого віку

IMPAACT P1066 - це відкрите багатоцентрове дослідження фази І/ІІ, в якому оцінювалися фармакокінетичний профіль, безпека, переносимість та ефективність ралтегравіру у ВІЛ-інфікованих дітей. У цьому дослідженні брали участь 126 дітей та підлітків віком від 2 до 18 років, які лікувалися раніше. Пацієнти були стратифіковані за віком, спочатку підлітки, а потім послідовно діти молодшого віку. Пацієнти отримували таблетки 400 мг (вік від 6 до 18 років) або таблетки жувальні (вік від 2 до 12 років). Ралтегравір отримували разом з оптимізованою фоновою терапією.

Перша стадія визначення дози включала інтенсивну фармакокінетичну оцінку. Вибір дози базувався на досягненні однакового вмісту ралтегравіру у плазмі крові та мінімальної концентрації, яка спостерігалася у дорослих, а також на прийнятній короткочасній безпеці. Після вибору дози були залучені додаткові пацієнти для оцінки довгострокової безпеки, переносимості та ефективності. З 126 пацієнтів 96 отримували рекомендовану дозу препарату Ісентресс.

Таблиця 1. Початкові характеристики та результати ефективності на тижнях 24-му та 48-му у дослідженні IMPAACT P1066 (2-18 років)

Фармакокінетика.

Абсорбція

Як було продемонстровано, у здорових добровольців при застосуванні разової дози перорально натще, ралтегравір швидко всмоктувався з досягненням максимальної концентрації tmax приблизно через 3 години. Площа під кривою «концентрація - час» (AUC) та значення Сmax збільшуються пропорційно до дози у діапазоні доз від 100 до 1600 мг. Показник С12г збільшується пропорційно до дози у діапазоні доз від 100 до 800 мг та збільшується дещо менше, ніж пропорційно до дози, при діапазоні доз від 100 до 1600 мг. У пацієнтів не була встановлена пропорціональність доз.

При режимі застосування препарату 2 рази на добу фармакокінетичний стабільний стан досягається швидко, протягом приблизно 2 діб після початку лікування. Значення AUC та Сmax свідчать про відсутність або мінімальне накопичення препарату, а значення С12г - про незначне накопичення препарату. Абсолютна біодоступність ралтегравіру не встановлена.

Ісентресс можна приймати незалежно від прийому їжі. У базових клінічних дослідженнях безпеки та ефективності, що проводилися за участю ВІЛ-інфікованих пацієнтів, ралтегравір приймали незалежно від прийому їжі. Прийом багатократних доз ралтегравіру після їжі з середнім вмістом жиру не мав клінічно значущого впливу на AUC ралтегравіру, збільшення відносно прийому натще становило 13 %. C12г ралтегравіру була вище на 66 %, і Cmax вище на 5 % після вживання їжі з середнім вмістом жиру у порівнянні з прийомом натще. Прийом ралтегравіру після вживання їжі з високим вмістом жиру підвищував AUC та Cmax приблизно у 2, а C12 г - у 4,1 рази. Прийом ралтегравіру після вживання їжі з низьким вмістом жиру зменшував AUC і Cmax на 46 % та 52 %, відповідно; значних змін C12г не спостерігалося. Їжа підвищує варіабельність за фармакокінетичними параметрами відносно застосування натще.

Загалом значна варіабельність спостерігалась у фармакокінетиці ралтегравіру. Для C12г, що спостерігалась у дослідженнях BENCHMRK 1 та 2, коефіцієнт варіації (CV) міжіндивідуальної варіабельності =3D 212 %, а CV внутрішньоіндивідуальної варіабельності =3D 122 %. Джерела варіабельності можуть включати різницю у супутньому прийомі їжі та прийомі супутніх лікарських засобів.

Розподіл

Приблизно 83 % ралтегравіру зв'язуються з білками плазми крові у діапазоні концентрацій від 2 до 10 мкмоль.

Ралтегравір легко проникав через плацентарний бар'єр у щурів, але не проникав у мозок.

У двох дослідженнях ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, які отримували 400 мг ралтегравіру 2 рази на добу, препарат швидко виявлявся у спинномозковій рідині. У першому дослідженні (n=3D18) середня концентрація у спинномозковій рідині становила 5,8 % (діапазон від 1 % до 53,5 %) відповідної концентрації у плазмі крові. У другому дослідженні (n=3D16) середня концентрація у спинномозковій рідині становила 3 % (діапазон від 1 % до 61 %) відповідної концентрації у плазмі крові. Ці медіанні співвідношення були у 3 - 6 разів менше вільної фракції ралтегравіру у плазмі крові.

Біотрансформація і виведення

Уявний кінцевий період напіввиведення ралтегравіру становить близько 9 годин, з коротшою альфа-фазою напіввиведення (приблизно 1 година), що становить більшу частину AUC. Після прийому внутрішньо радіоактивно-міченого ралтегравіру приблизно 51 % і 32 % від загальної дози виділяється з калом та сечею відповідно. Відповідно до спостережень у доклінічних дослідженнях з калом виводився тільки ралтегравір, більша кількість якого, ймовірно, утворюється внаслідок гідролізу ралтегравір-глюкуроніду, який секретується у жовч. Обидва компоненти - ралтегравір та ралтегравір-глюкуронід - виділяються з сечею у кількості 9 % та 23 % від дози відповідно. Основною циркулюючою речовиною був ралтегравір, що становив близько 70 % від загальної радіоактивності; рештою радіоактивно міченого препарату у плазмі крові був ралтегравір-глюкуронід. Дослідження, у яких використовували ізоформ-селективні хімічні інгібітори та сДНК-виражені УДФ-глюкуронозилтрансферази (УДФ-ГТ), показали, що УДФ-ГТ1А1 є основним ферментом, який відповідає за утворення ралтегравір-глюкуроніду. Таким чином, ці дані вказують на те, що основним механізмом кліренсу ралтегравіру у людини є УДФ-ГТ1А1-опосередкована глюкуронізація.

Поліморфізм УДФ-ГТ1A1

При порівнянні даних 30 дорослих осіб із генотипом *28/*28 та 27 дорослих осіб із немутантним типом генотипу середній геометричний показник (90 % ДІ) AUC становив 1,41 (0,96, 2,09), а середній геометричний показник С12г. становив 1,91 (1,43, 2,55). Не вважається за потрібне коригування дози для пацієнтів зі зниженою активністю УДФ-ГТ1A1 через генетичний поліморфізм.

Особливі популяції

Діти

За результатами порівняльного дослідження лікарських форм, у здорових дорослих добровольців жувальна таблетка має більш високу пероральну біодоступність, ніж таблетка 400 мг. В цьому дослідженні прийом жувальної таблетки з їжею з високим вмістом жиру призводив до зменшення AUC в середньому на 6 %, зменшення Cmax на 62 % і збільшення C12г на 188 % порівняно із застосуванням в стані натще. Прийом жувальної таблетки з їжею з високим вмістом жиру не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику ралтегравіру, тому жувальну таблетку можна приймати незалежно від прийому їжі.

У таблиці 2 наведені фармакокінетичні параметри таблетки 400 мг та жувальної таблетки в залежності від маси тіла.

Таблиця 2. Фармакокінетичні параметри ралтегравіру з дослідження IMPAACT P1066 відповідно до дозування

Стать, раса та індекс маси тіла (ІМТ)

У дорослих клінічно значущого впливу статі, раси або ІМТ на фармакокінетику ралтегравіру не спостерігалося.

Порушення функцій нирок

На нирковий кліренс припадає незначна частка в елімінації незміненого ралтегравіру з організму. Клінічно значущих відхилень фармакокінетичних параметрів у дорослих пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок порівняно зі здоровими особами не спостерігалося. Оскільки ефективність діалізу ралтегравіру невідома, приймати препарат перед сеансом діалізу не рекомендується.

Порушення функцій печінки

Ралтегравір виводиться головним чином шляхом глюкуронізації у печінці. Клінічно значущих відхилень фармакокінетичних параметрів у дорослих пацієнтів з помірно вираженими порушеннями функцій печінки порівняно зі здоровими пацієнтами не виявили. Вплив тяжких порушень функції печінки на фармакокінетичні параметри ралтегравіру не вивчався.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування дітей та підлітків віком від 2 до 12 років з ВІЛ-1-інфекцією у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої допоміжної речовини, наведеної в розділі «Склад».

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У дослідженнях in vitro встановлено, що ралтегравір не є субстратом ізоферментів системи цитохрому Р450 (CYP) і не інгібує CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 або CYP3A, не стимулює CYP3A4, а також не інгібує транспорт, опосередкований Р-глікопротеїном. На підставі цих даних не очікується, що ралтегравір впливатиме на фармакокінетику лікарських засобів, які є субстратами вказаних ферментів або Р-глікопротеїну.

За даними досліджень іn vіtro та іn vіvo, ралтегравір виводиться з організму переважно шляхом метаболізму у процесі глюкуронізації УДФ-ГТ1А1.

Хоча дослідження in vitro і вказували на те, що ралтегравір не є інгібітором уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансфераз (УДФ-ГТ) - 1А1, 2В7, але одне клінічне дослідження вказує на те, що деяке пригнічення УДФ-ГТ1А1 може мати місце in vivo, зважаючи на ефекти, що спостерігалися під час глюкуронізації білірубіну. Однак клінічно важливої взаємодії між ліками не передбачається.

Спостерігалася значна між- та внутрішньосуб'єктна варіабельність за фармакокінетичними параметрами ралтегравіру. Нижченаведена інформація про взаємодії між ліками ґрунтується на геометричних середніх значеннях; не можна точно передбачити ефект для кожного окремого пацієнта.

Вплив ралтегравіру на фармакокінетику інших лікарських засобів

В дослідженнях взаємодії ралтегравір не мав клінічно значимого впливу на фармакокінетику етравірину, маравіроку, тенофовіру, гормональних контрацептивів, метадону, мідазоламу або боцепревіру.

В деяких дослідженнях одночасне застосування препарату Ісентресс з дарунавіром призвело до помірного зниження концентрацій дарунавіру в плазмі; механізм цього ефекту є невідомим. Однак вплив ралтегравіру на концентрації дарунавіру в плазмі не має клінічного значення.

Вплив інших препаратів на фармакокінетику ралтегравіру

Враховуючи, що ралтегравір метаболізується головним чином за участю УДФ-ГТ1А1, слід з обережністю одночасно призначати Ісентресс з препаратами, що є потужними стимуляторами УДФ-ГТ1А1 (наприклад, рифампіцин). Рифампіцин знижує концентрації ралтегравіру у плазмі; вплив на ефективність ралтегравіру є невідомим. Однак, якщо не можна уникнути супутнього введення з рифампіцином, то для дорослих можливе подвоєння дози препарату Ісентресс. Немає даних, щоб дати рекомендації щодо одночасного застосування препарату Ісентресс з рифампіцином пацієнтам віком до 18 років. Вплив інших потужних стимуляторів ферментів, що метаболізують препарат, таких як фенітоїн та фенобарбітал, на УДФ-ГТ1А1 невідомий. Менш потужні індуктори (наприклад, ефавіренз, невірапін, етравірин, рифабутин, глюкокортикоїди, звіробій, піоглітазон) можна застосовувати одночасно з рекомендованими дозами препарату Ісентресс.

Одночасне застосування препарату Ісентресс із потужними інгібіторами УДФ-ГТ1А1 (наприклад, атазанавір) може збільшити концентрації ралтегравіру у плазмі. Менш потужні інгібітори УДФ-ГТ1А1 (наприклад, індинавір, саквінавір) можуть також збільшити плазмові рівні ралтегравіру, але меншою мірою, ніж атазанавір. Крім того, тенофовір може збільшити рівні ралтегравіру у плазмі, однак механізм цього ефекту є невідомим (див. Таблицю 3 «Дані про фармакокінетичні взаємодії»). Під час клінічних досліджень більшість пацієнтів застосовували атазанавір та/або тенофовір - препарати, що призводять до збільшення плазмових рівнів ралтегравіру, при оптимізованих основних режимах. Профіль безпеки, що спостерігався у пацієнтів, які застосовували атазанавір та/або тенофовір, був зазвичай подібним до профілю безпеки у пацієнтів, які не застосовували ці препарати. Тому необхідності в корекції дозування немає.

Одночасне застосування Ісентрессу з антацидними засобами, що містять катіони двовалентних металів, може зменшувати абсорбцію ралтегравіру за рахунок утворення хелатів, що призводить до зменшення рівнів ралтегравіру у плазмі крові. Прийом антацидів, що містять алюміній та магній, упродовж 6 годин після прийому Ісентрессу значно знижує рівні ралтегравіру у плазмі крові. Таким чином, одночасне призначення Ісентрессу з антацидами, що містять алюміній та/або магній, не рекомендується. Одночасне застосування Ісентрессу з антацидом, що містить карбонат кальцію, зменшує рівні ралтегравіру у плазмі; однак така взаємодія не є клінічно значущою. Тому при одночасному призначенні Ісентрессу з антацидами, що містять карбонат кальцію, необхідності у коригуванні дози немає.

Одночасне застосування Ісентрессу з іншими препаратами, що підвищують рН шлунка (наприклад, омепразол та фамотидин), може підвищувати швидкість абсорбції ралтегравіру та призвести до підвищених плазмових рівнів ралтегравіру (див. таблицю 3 «Дані про фармакокінетичні взаємодії»). Профілі безпеки у підгрупах пацієнтів у дослідженнях фази III, які приймали інгібітори протонного насоса або блокатори H2-гістамінових рецепторів, були порівнянними з профілями безпеки у тих, хто не приймав ці препарати. Тому немає потреби в коригуванні дози при застосуванні інгібіторів протонного насоса або блокаторів H2- гістамінових рецепторів.

Усі дослідження проводились за участю дорослих пацієнтів.

Таблиця 3. Дані про фармакокінетичні взаємодії

Особливості застосування.

Пацієнтів слід попередити про те, що поточна антиретровірусна терапія не виліковує ВІЛ-захворювання і не перешкоджає передачі вірусу ВІЛ іншим особам через кров. Хоча ефективна супресія вірусу при антиретровірусній терапії суттєво понижує ризик передачі інфекції при статевому контакті, наявність залишкового ризику виключити не можна. Під час лікування препаратом Ісентресс слід продовжувати дотримуватися відповідних національних заходів безпеки для попередження передачі вірусу.

Загалом, спостерігалася значна між- та внутрішньосуб'єктна варіабельність за фармакокінетичними параметрами ралтегравіру.

Ралтегравір має відносно низький генетичний бар'єр до резистентності. Тому, коли можливо, ралтегравір слід призначати з двома іншими активними антиретровірусними препаратами, щоб мінімізувати можливість вірусологічної неефективності та розвиток резистентності.

Стосовно пацієнтів, яким раніше не проводилось лікування, є обмежені дані клінічних досліджень про застосування ралтегравіру в комбінації з двома нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат).

Депресія. Повідомлялося про депресію, включаючи суїцидальну спрямованість мислення і поведінки, зокрема у пацієнтів з депресією або психіатричним захворюванням в анамнезі. Слід вживати запобіжних заходів при лікуванні пацієнтів з депресією або психіатричним захворюванням в анамнезі.

Пацієнти з порушенням функції печінки. Безпека і ефективність застосування ралтегравіру у пацієнтів з тяжкою формою порушення функції печінки не встановлені. Тому Ісентресс слід з обережністю застосовувати пацієнтам з порушеннями функції печінки тяжкого ступеня тяжкості.

Пацієнти з уже наявними порушеннями функції печінки, включаючи хронічний гепатит, мають більшу частоту випадків побічних явищ з боку печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії; за їхнім станом слід спостерігати згідно із стандартною практикою. Якщо у таких пацієнтів є ознаки погіршення перебігу захворювання печінки, то потрібно прийняти рішення про тимчасове припинення застосування або відміну препарату.

Застосування препарату Ісентресс пацієнтам, інфікованим одночасно ВІЛ та вірусом гепатиту В або С. Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які застосовують комбіновану антиретровірусну терапію, мають вищий ризик розвитку тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки.

Остеонекроз. Хоча вважається, що етіологія захворювання є багатофакторною (у тому числі застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, виражена імуносупресія, вищий індекс маси тіла), повідомлялося про випадки розвитку остеонекрозу у пацієнтів з прогресуючим ВІЛ-захворюванням та/або при довготривалій комбінованій антиретровірусній терапії. Пацієнтам слід порадити звертатися до лікаря, якщо виникає ломота або біль у суглобах, скутість суглобів або ускладнення рухів.

Синдром відновлення імунітету. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою формою імунної недостатності під час проведення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може розвиватися запальна реакція на асимптоматичні чи залишкові умовно-патогенні мікроорганізми, що призводить до серйозних клінічних станів або до погіршення симптомів. Зазвичай така реакція спостерігається протягом перших тижнів або місяців після початку КАРТ. Прикладами можуть бути: цитомегаловірусний ретиніт, загальні або фокальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci (попередня назва Pneumocystis carnii). Необхідно оцінювати всі симптоми запальних реакцій та, якщо необхідно, призначати лікування.

Також повідомлялося, що аутоімунні розлади (наприклад, хвороба Грейвса) виникали у ситуаціях відновлення імунітету, однак час до початку розвитку є різним, і ці явища можуть мати місце через багато місяців після початку лікування.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Антациди. Одночасне застосування Ісентрессу з антацидами, що містять алюміній та магній, призводить до зниження рівнів ралтегравіру у плазмі крові. Одночасне застосування Ісентрессу з антацидами, що містять алюміній та/або магній, не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Рифампіцин. Слід з обережністю призначати препарат Ісентресс одночасно з ефективними індукторами уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферази (УДФ-ГТ) 1А1 (наприклад, рифампіцином). Рифампіцин знижує рівні ралтегравіру у плазмі крові; вплив на ефективність ралтегравіру невідомий. Однак якщо у дорослих пацієнтів одночасного застосування із рифампіцином неможливо уникнути, слід розглянути питання про збільшення дози препарату Ісентресс у 2 рази (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Немає даних, щоб надати рекомендації щодо одночасного застосування Ісентрессу і рифампіцину пацієнтам віком до 18 років.

Міопатія та рабдоміоліз. Повідомлялося про випадки розвитку міопатії та рабдоміолізу. Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам з міопатією або рабдоміолізом в анамнезі та пацієнтам з факторами ризику, такими як застосування препаратів, що можуть спричиняти вищевказані стани.

Тяжкі шкірні та алергічні реакції. Тяжкі, потенційно небезпечні для життя і летальні шкірні реакції були зареєстровані у пацієнтів, які приймали Ісентресс одночасно з іншими ліками, що пов'язані з такими реакціями. До них належать випадки синдрому Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз. Зареєстровані також реакції підвищеної чутливості, що характеризувалися висипом, системними проявами та інколи порушенням функції органів, включаючи печінкову недостатність. Слід негайно припинити застосування Ісентрессу та інших препаратів, що можуть спричинити такі реакції, при появі симптомів тяжких шкірних або алергічних реакцій (у тому числі сильного висипу або висипу, що супроводжується пропасницею, загального нездужання, втоми, болю у м'язах або суглобах, пухирів, ураження ротової порожнини, кон'юнктивіту, набряку обличчя, гепатиту, еозинофілії, ангіоневротичного набряку). Необхідно контролювати клінічний статус, включаючи рівні печінкових амінотрансфераз, та розпочати відповідну терапію. Затримка припинення лікування Ісентрессом або іншими підозрюваними препаратами після появи сильного висипу може призвести до небезпечної для життя реакції.

Висип. Висип спостерігався частіше при лікуванні пацієнтів, які отримували Ісентресс + дарунавір, порівняно з пацієнтами, які отримували Ісентресс без дарунавіру або дарунавір без Ісентрессу (див. розділ «Побічні реакції»).

Фруктоза. Препарат Ісентресс, таблетки жувальні, містить фруктозу та сорбіт. Тому пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями непереносимості фруктози не можна застосовувати цей препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат призначений для застосування дітям.

Вагітність.

Помірна кількість даних, отриманих у вагітних жінок (від 300 до 1000 результатів вагітності), вказує на відсутність порушень розвитку або ознак токсичності у плода чи новонародженої дитини, які були б пов'язані із застосуванням ралтегравіру у дозі 400 мг двічі на добу. В експериментах на тваринах для оцінки впливу на репродуктивну функцію пацюків і кролів не спостерігалися ознаки несприятливого впливу на розвиток тварин при пероральному введенні ралтегравіру під час органогенезу в дозах, які викликали системний вплив, що приблизно в 4 рази перевищує системний вплив у людини при введенні максимальної рекомендованої дози 1200 мг. Тому у разі необхідності слід розглянути можливість застосування ралтегравіру під час вагітності у дозі 400 мг двічі на добу. Наявні дані, отримані у постмаркетинговий період, дають змогу припустити, що профіль переносимості та безпеки ралтегравіру у дозі 400 мг двічі на добу у вагітних жінок узгоджується з профілем переносимості та безпеки в інших групах пацієнтів.

Реєстр випадків застосування антиретровірусних препаратів у період вагітності.

Для спостереження впливу препарату Ісентресс на матір та плід був створений Реєстр випадків застосування антиретровірусних препаратів у період вагітності (APR). Лікарям рекомендується реєструвати таких пацієнток у цьому реєстрі.

На підставі проспективних повідомлень, внесених у реєстр випадків застосування антиретровірусних засобів у період вагітності (APR), в яких описується понад 500 випадків застосування ралтегравіру під час вагітності, яка завершилася народженням живих дітей (у тому числі понад 250 випадків застосування цього препарату під час першого триместру вагітності), не відмічалося різниці між загальним ризиком появи вроджених дефектів при застосуванні ралтегравіру у порівнянні з частотою вроджених дефектів - 2,7 % - у контрольній групі жінок у США, включених до програми аналізу природжених вад у м. Атланта (MACDP).

Період годування груддю. Невідомо, чи ралтегравір проникає у грудне молоко. Однак відомо, що ралтегравір проникає у молоко пацюків. При введенні самці тварини дози 600 мг/кг/день середні концентрації активної речовини у молоці приблизно в 3 рази перевищують концентрації у материнській плазмі.

Жінкам не рекомендується годувати груддю під час лікування препаратом Ісентресс. Взагалі, не рекомендовано грудне вигодовування ВІЛ-інфікованими матерями з метою попередження постнатальної передачі ВІЛ.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У деяких пацієнтів виникало запаморочення під час застосування режиму лікування, що включає Ісентресс. Запаморочення може впливати на здатність пацієнта керувати автотранспортом і працювати з механізмами (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози.

Для перорального застосування.

Ісентресс, таблетки жувальні, можна приймати незалежно від прийому їжі.

Лікування препаратом має проводити лікар, який має достатній досвід терапії ВІЛ-інфекції.

Максимальна доза жувальних таблеток складає 300 мг двічі на день.

Оскільки різні лікарські форми препарату Ісентресс не є біоеквівалентними, не можна заміняти таблетки жувальні на таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 400 мг.

Таблиця 4. Рекомендована доза* таблеток жувальних Ісентресс

*Рекомендована доза препарату залежно від ваги з розрахунку 6 мг/кг/доза двічі на день.

† Таблетку жувальну 100 мг можна поділити на дві рівні частини, але цього треба уникати за можливості.

Пацієнтів потрібно проінструктувати про те, що дози препарату Ісентресс, таблетки жувальні, треба змінювати відповідно до зростання дитини.

Порушення функції нирок

Для пацієнтів з порушенням функції нирок немає потреби в коригуванні дози.

Порушення функції печінки

Для пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функцій печінки немає потреби в коригуванні дози. Безпечність та ефективність ралтегравіру не встановлені у пацієнтів з тяжкими порушеннями функцій печінки. Тому Ісентресс слід з обережністю застосовувати пацієнтам з тяжким порушенням функцій печінки.

Діти.

Ісентресс, таблетки жувальні, у даній лікарській формі застосовують дітям віком від 2 до 12 років та з вагою тіла від 11 кг.

Безпека та ефективність жувальних таблеток ралтегравіру для дітей віком до 2 років та з вагою тіла менш ніж 11 кг не встановлена.

Передозування.

Немає специфічної інформації про лікування при передозуванні препаратом Ісентресс.

У випадку передозування рекомендовані стандартні підтримувальні заходи, наприклад видалення препарату, що не всмоктався із шлунково-кишкового тракту, клінічний моніторинг (включаючи ЕКГ), а також призначення, при необхідності, підтримувальної терапії. Слід враховувати, що ралтегравір представлений для клінічного застосування у вигляді калієвої солі. Даних про ефективність діалізу у виведенні ралтегравіру немає.

Побічні реакції.

Профіль безпеки препарату Ісентресс ѓрунтується на об'єднаних даних безпеки, отриманих у ході двох клінічних досліджень фази III за участю дорослих пацієнтів, які раніше отримували лікування, і одного клінічного дослідження Фази III за участю дорослих пацієнтів, які раніше не отримували лікування. У ході лікування найчастіше повідомлялося про головний біль та нудота, що виникали з частотою 5 % та більше. Серйозна побічна реакція, про яку повідомлялося найчастіше, - синдром відновлення імунітету.

У ході двох рандомізованих клінічних досліджень за участі пацієнтів, які раніше отримували лікування, рекомендовану дозу Ісентрессу 400 мг 2 рази на день у комбінації з оптимізованою фоновою терапією (ОФТ) застосовували 462 пацієнтам, а 237 пацієнтів приймали плацебо у комбінації з ОФТ. Під час подвійного сліпого лікування загальний період подальшого спостереження становив 708 пацієнто-років у групі застосування Ісентрессу (400 мг 2 рази на день) і 244 пацієнто-років в групі застосування плацебо.

У ході багатоцентрового, рандомізованого подвійного сліпого активно-контрольованого клінічного дослідження пацієнтам, які раніше не лікувалися, застосовували дозу 400 мг Ісентрессу 2 рази на день у комбінації з фіксованою дозою емтрицитабіну 200 мг (+) 245 мг тенофовіру - 281 пацієнту, а 282 пацієнтам застосовували 600 мг ефавіренцу (EFV) на ніч у комбінації з емтрицитабіном (+) тенофовір. Під час подвійного сліпого лікування загальний період спостереження у групі, що отримувала 400 мг Ісентрессу 2 рази на день, становив 1104 пацієнто-років, і 1036 пацієнто-років - у групі, що отримувала 600 мг ефавіренцу на ніч.

У зведеному аналізі даних щодо пацієнтів, які раніше не отримували лікування, показники припинення терапії через побічні реакції становили 3,9 % у пацієнтів, які отримували Ісентресс + ОФТ, і 4,6 % у пацієнтів, які отримували плацебо + ОФТ.

У цих пацієнтів показники припинення терапії через побічні реакції становили 5 % у пацієнтів, які отримували Ісентресс + емтрицитабін (+) тенофовір, та 10 % у пацієнтів, які отримували ефавіренц + емтрицитабін (+) тенофовір.

Побічні реакції, що були визнані дослідниками причинно-пов'язаними з ралтегравіром (монотерапія або у комбінації з ОФТ), так само, як і побічні реакції, про які повідомлялося при постмаркетинговому спостереженні, наведено нижче за системою орган-клас. Частота їх виникнення визначена як: часто - від ≥1/100 до <1/10, нечасто - від ≥1/1 000 до <1/100, невідомо - не можуть бути визначені відповідно до отриманих даних.

Таблиця 5. Побічні реакції (ПР).

Опис окремих побічних реакцій

Рак спостерігався як у пацієнтів з досвідом лікування, так і у пацієнтів без досвіду лікування, які отримували Ісентресс разом з іншими антиретровірусними препаратами. Типи та частота специфічних ракових захворювань були такими, що очікувались у групі пацієнтів із вираженим імунодефіцитом. Ризик розвитку раку у цих дослідженнях був подібним у групах застосування препарату Ісентресс та у групах застосування препаратів порівняння.

Збільшення рівня креатинкінази ІІ-ІV ступеня спостерігалося у пацієнтів, які застосовували Ісентресс. Повідомлялося про міопатію та рабдоміоліз. Препарат слід з обережністю застосовувати пацієнтам з міопатією або рабдоміолізом в анамнезі, пацієнтам, які мають фактори ризику, включаючи застосування інших препаратів, що призводять до виникнення таких станів (див. розділ «Особливості застосування»).

Описані випадки розвитку остеонекрозу, зокрема в осіб із загальновідомими факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-інфекцією або при довготривалому застосуванні комбінованої антиретровірусної терапії. Частота появи цієї побічної реакції є невідомою (див. розділ «Особливості застосування»).

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на момент призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може розвиватися запальна реакція на асимптоматичні або залишкові умовно патогенні мікроорганізми. Також повідомляли про аутоімунні розлади (наприклад, хвороба Грейвса); ці явища можуть мати місце через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Спостерігалися серйозні прояви таких реакцій: генітальний герпес, анемія, синдром відновлення імунітету, депресія, психічний розлад, спроба суїциду, гастрит, гепатит, ниркова недостатність, випадкове передозування.

У клінічних дослідженнях за участю пацієнтів, які раніше лікувалися, висип, незалежно від причини, з'являвся частіше у пацієнтів, які отримували Ісентресс + дарунавір порівняно з пацієнтами, які отримували Ісентресс без дарунавіру або дарунавір без препарату Ісентресс. Частота появи висипу, визнаного дослідником таким, що був спричинений лікуванням, була однаковою в обох групах. Скориговані за експозицією відсотки появи висипу (всі причини) становили відповідно 10,9, 4,2 та 3,8 на 100 пацієнто-років; а для пов'язаного з прийомом препарату висипу становили відповідно 2,4, 1,1 та 2,3 на 100 пацієнто-років. У клінічних дослідженнях інтенсивність такого висипу була від слабко вираженої до помірної і не призводила до припинення терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або гепатиту С

У дослідженнях фази ІІІ було дозволено включення пацієнтів, які раніше отримували лікування (N=3D114/699 або 16 %; ВГВ=3D6 %, ВГС=3D9 %, ВГВ+ВГС=3D1 %) та пацієнтів, які раніше не отримували лікування (N=3D34/563 або 6 %; ВГВ=3D4 %, ВГС=3D2 %, ВГВ+ВГС=3D0,2 %), з одночасним хронічним (але не гострим) активним гепатитом В та/або гепатитом С, за умови, що показники функціональної проби печінки на етапі включення не перевищували верхню межу норми більш, ніж у 5 разів. Загалом профіль безпеки препарату Ісентресс був подібним у пацієнтів без супутнього інфікування вірусом гепатиту В та/або гепатиту С та у пацієнтів із супутнім гепатитом В та/або С, хоча відхилення від норми АСТ та АЛТ були дещо вищими у підгрупі пацієнтів з супутнім гепатитом В та/або гепатитом С в обох групах лікування. На 96-му тижні у пацієнтів, які раніше отримували лікування, відхилення у лабораторних показниках ІІ ступеня або вище АСТ, АЛТ або загального білірубіну, мали місце відповідно у 29 %, 34 % та 13 % пацієнтів із супутньою інфекцією, які лікувались препаратом Ісентресс, порівняно з 11 %, 10 % та 9 % всіх інших пацієнтів, які лікувались препаратом Ісентресс. Протягом 240 тижнів застосування препарату у пацієнтів, які раніше не отримували лікування, відхилення у лабораторних показниках ІІ ступеня або вище, АСТ, АЛТ або загального білірубіну мали місце відповідно у 22 %, 44 % та 17 % пацієнтів із супутньою інфекцією і лікувалися препаратом Ісентресс, порівняно з 13 %, 13 % та 5 % всіх інших пацієнтів, які лікувались препаратом Ісентресс.

Протягом постмаркетингового спостереження було виявлено такі побічні реакції, які раніше не були пов`язані з прийомом препарату у ході рандомізованих, контрольованих клінічних досліджень Фази III (протоколи 018, 019 та 021): тромбоцитопенія, суїцидальні думки, суїцидальна поведінка (зокрема у пацієнтів з уже наявною психіатричною хворобою в анамнезі), печінкова недостатність, синдром Стівенса-Джонсона, висип з еозинофілією та системними симптомами, пов'язаний з прийомом ліків (DRESS), рабдоміоліз.

Діти

У ході дослідження IMPAACT P1066 ралтегравір досліджували у 126 ВІЛ-1-інфікованих дітей та підлітків віком 2-18 років, які раніше отримували лікування антиретровірусними препаратами у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Зі 126 пацієнтів 96 отримували рекомендовану дозу препарату Ісентресс. У 96 дітей та підлітків частота появи, вид та інтенсивність побічних реакцій, пов'язаних із препаратом, на 48-му тижні були такими ж, що спостерігалися у дорослих.

У одного пацієнта з клінічними побічними реакціями, пов'язаними з застосуванням препарату, спостерігалася психомоторна гіперактивність ІІІ ступеня, патологічна поведінка та безсоння; у одного пацієнта спостерігався пов'язаний із застосуванням препарату алергічний висип ІІ ступеня. У одного пацієнта спостерігалися пов'язані з лікуванням відхилення лабораторних показників - АСТ IV ступеня і АЛТ III ступеня, які були визнані серйозними.

Немовлята та діти віком від 4 тижнів до 2 років.

Ралтегравір також досліджували у 26 ВІЛ-1 інфікованих немовлят та дітей віком від 4 тижнів до 2 років, в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами у дослідженні IMPAACT P1066. У цих 26 немовлят та дітей частота появи, вид та інтенсивність побічних реакцій, пов'язаних із препаратом, на 48-му тижні були такими ж, що спостерігалися у дорослих. У одного пацієнта спостерігався пов'язаний з застосуванням препарату алергічний висип ІІІ ступеня, що в результаті призвів до дострокового переривання терапії.

Термін придатності. 2 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання. Зберігати в щільно закупореному флаконі, в оригінальній упаковці, при температурі не вище 30 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 60 таблеток жувальних у флаконі з поліетилену високої щільності, запаяному захисною мембраною та закритому пластмасовою кришкою з пристроєм для захисту від відкриття дітьми. По 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Мерк Шарп і Доум Б.В., Нідерланди.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нідерланди.