Гардасил/ Gardasil® Вакцина Против Вируса Папилломы Человека(Типов 6, 11, 16, 18) Квадривалентна Рекомбинантная

Инструкция по применению

Гардасил/Gardasil®

Вакцина против вируса папилломы человека(типов 6, 11, 16, 18) квадривалентна рекомбинантная

Состав

действующее вещество: papillomavirus(human types 6, 11, 16, 18).

Одна доза(0,5 мл) содержит:

действующие вещества: рекомбинантные антигены: L1 белок вируса папилломы человека в таких количествах: тип 6 - 20 мкг, тип 11- 40 мкг, тип 16 - 40 мкг, тип 18 - 20 мкг;

вспомогательные вещества: алюминий в виде адъюванту алюминия гидроксифосфату сульфата, аморфного; натрию хлорид; L- Гистидин; полисорбат 80; натрию борат; вода для инъекций.

Врачебная форма. Суспензия для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белая(в результате наличия в составе галунив) непрозрачная суспензия.

Фармакотерапевтична группа. Вакцина против вируса папилломы человека(типов 6, 11, 16, 18) квадривалентна. Код АТХ J07BM01.

Иммунологические и биологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Гардасил являет собой адъювантную неинфекционную рекомбинантную квадривалентну вакцину, изготовленную из вирусоподобных частей(ВПЧ) высокой степени очистки основного капсидного белка(L1) вируса папилломы человека(ВПЛ) типов 6, 11, 16 и 18.

Белки L1 продуцируются путем раздельной ферментации культурой дрожжевых клеток(Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5(Штамм 1895)) по технологии рекомбинантной ДНК и образуют ВПЧ путем самоскладання. ВПЧ для каждого типа очищаются и адсорбируются на аморфном адъюванти в виде алюминия гидроксифосфату сульфата(0,225 мг Al).

ВПЧ не содержат ДНК вируса, потому они не инфицируют клетки, не способные к репродукции или не могут вызывать заболевание. Лишь ВПЛ инфицирует людей, хотя в исследованиях на животных было продемонстрировано, что вирусоподобные части основного L1 белка вакцины является ответственной за развитие гуморального иммунного ответа.

Было определено, что ВПЛ 16 и ВПЛ 18 являются причиной приблизительно 70 % случаи рака шейки матки и 75-80 % рака анального канала; 80 % случаи аденокарциномы in situ(AIS); 45-70 % случаи внутриэпителиальной неоплазии шейки матки высокой степени градации(CIN 2/3); 25 % случаи внутриэпителиальной неоплазии шейки матки низкой степени градации(CIN 1); приблизительно 70 % случаи внутриэпителиальной неоплазии вульви(VIN 2/3) и влагалища(VaIN 2/3) высокой степени градации и 80 % случаи внутриэпителиальной неоплазии анального канала высокой степени градации(AIN 2/3), связанной с ВПЛ. ВПЛ типа 6 и 11 отвечает за приблизительно 90 % случаи генитальных кондилом и 10 % случаи внутриэпителиальной неоплазии шейки матки низкой степени злокачественности(CIN 1). CIN 3 и AIS считаются ближайшими предшественниками инвазивного рака шейки матки.

Термин "передракови поражения половых органов" означает внутриэпителиальную неоплазию шейки матки высокой степени градации(CIN 2/3), внутриэпителиальную неоплазию вульви высокой степени градации(VаIN 2/3) и внутриэпителиальную неоплазию влагалища высокой степени градации(VаIN 2/3).

Термин "передракови поражения анального канала", отмеченный в разделе "Показания", означает внутриэпителиальную неоплазию анального канала высокой степени градации(AIN 2/3).

Показания для применения вакцины базируются на демонстрации эффективности вакцины Гардасил у пациентов женского пола в возрасте от 16 до 45 лет и у пациентов мужского пола в возрасте от 16 до 26 лет, а также на подтверждении иммуногенности вакцины Гардасил у девушек и мальчиков в возрасте от 9 до 15 лет.

Клинические исследования

Эффективность у пациентов женского пола возрастом 16-26 годы

Эффективность вакцины Гардасил оценивали в рамках 4 плацебо-контролируемых двойных слепых рандомизированных клинических исследований фазы ІІ и III при участии 20541 пациента женского пола в возрасте от 16 до 26 лет, которым вводили вакцину без предыдущего скрининга на наличие инфекции ВПЛ.

Основные конечные точки эффективности включали: поражение(генитальные бородавки, VIN, VaIN) вульви и влагалища, CIN любой степени дифференциации и рак шейки матки, вызванные ВПЛ 6, 11, 16 или 18(Протокол 013, FUTURE I); CIN 2/3, AIS и рак шейки матки, вызванные ВПЛ 16 или 18(Протокол 015, FUTURE II); персистуючу инфекцию и заболевания, вызванные ВПЛ 6, 11, 16 или 18(Протокол 007); персистуючу инфекцию, вызванную ВПЛ 16(Протокол 005).

Первичные анализы эффективности, которые касались типов ВПЛ вакцины(ВПЛ 6, 11, 16 и 18), проводили в предусмотренной в протоколе популяции для оценки эффективности [то есть наличие всех 3 вакцинаций в течение 1 года со времени регистрации для участия в исследовании, отсутствие значительных отклонений от протокола и отсутствие поражения соответствующим(-и) типом(-ами) ВПЛ к введению дозы 1 и в течение 1 месяца после введения дозы 3(месяц 7)].

Результаты эффективности представлены в рамках комбинированного анализа протоколов исследования. Эффективность относительно CIN 2/3 или AIS, вызванных ВПЛ 16/18, подтверждается данными Протоколов 005(только конечные точки, связанные с типом 16), 007, 013 и 015. Эффективность за всеми другими конечными точками основывается на Протоколах 007, 013 и 015. Средняя длительность дальнейшего наблюдения представляла 4,0; 3,0; 3,0 и в 3,0 году в Протоколах 005, 007, 013 и 015 соответственно. Средняя длительность дальнейшего наблюдения в комбинированных Протоколах(005, 007, 013 и 015) представляла 3,6 года. Результаты отдельных исследований подтверждают результаты комбинированного анализа. Вакцина Гардасил была эффективной против заболевания, вызванного любым из четырех типов ВПЛ, которые содержатся в вакцине. После окончания исследования участники, включенные в два исследования III фазы(Протокол 013 и Протокол 015), наблюдались в течение периода до 4 лет(в среднем в 3,7 году).

Цервікальна внутриэпителиальная дисплазия(CIN) 2/3 степени(средне- или высокодифференцированная дисплазия) и аденокарцинома in situ(AIS) использовались в клинических испытаниях как суррогатные маркеры рака шейки матки.

В долгосрочном расширенном исследовании за Протоколом 015 в период прививки вакциной Гардасил в пределах основного исследования осуществлялось дальнейшее наблюдение по состоянию 1984 девушек и женщин возрастом 16-23 годы. В предусмотренной в протоколе популяции для оценки эффективности никаких случаев заболеваний, связанных с ВПЛ(CIN тяжелой степени, связанной с ВПЛ типов 6, 11, 16, 18), не наблюдалось в течение периода до 10 лет. В этом исследовании длительная защита была статистически подтверждена приблизительно до 8 лет.

Эффективность у женщин возрастом 24-45 годы

Эффективность вакцины Гардасил у женщин возрастом 24-45 годы оценивалась в плацебо-контролируемом двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании III фазы(Протокол 019, FUTURE III) при участии 3 817 женщин, зарегистрированных и вакцинированных без доскринингового обследования на ВПЛ.

Первичные конечные точки эффективности включали комбинированную частоту персистуючеи инфекции(в течение 6 месяцев), генитальных кондилом, поражений вульви и влагалища, CIN любой степени, AIS и рака шейки матки, вызванных ВПЛ 6, 11, 16 или 18, и вызванных ВПЛ 16 или 18. Средняя длительность наблюдения представляла 4 годы.

В длительном расширенном исследовании за Протоколом 019 в период прививки вакциной Гардасил в пределах основного исследования осуществлялось дальнейшее наблюдение по состоянию 684 женщин возрастом 24-45 годы. В предусмотренной в протоколе популяции для оценки эффективности ни одного случая заболеваний, связанных с ВПЛ(CIN любой степени и шпилевые кондиломы, связанные с ВПЛ типов 6, 11, 16, 18), не наблюдалось в течение 8,4 года(средняя длительность периода дальнейшего наблюдения - в 7,2 году).

Эффективность у женщин, неинфицированных соответствующими вакцинными типами ВПЛ

Первичный анализ эффективности проводился в группе популяции эффективности за протоколом(PPE) (то есть все 3 вакцинации проведены в течение 1 года, отсутствие значительных нарушений протокола и неинфицированность соответствующими типами ВПЛ перед введением 1-й дозы и к окончанию 1 месяца после введения 3-й дозы (Луна 7). Эффективность оценивалась, начиная с визита на седьмом Месяце. В целом 67 % участники не были инфицированы никаким из 4 вакцинных типов ВПЛ (негативный результат ПЛР (полимеразная цепная реакция) и серонегативнисть).

Эффективность вакцины Гардасил относительно частоты комбинированной персистуючеи инфекции, генитальных кондилом, поражений вульви и влагалища, CIN любой степени, AIS и рака шейки матки, вызванных ВПЛ 6, 11, 16 или 18, представляла 88,7 % (95 % доверительный интервал(ДІ) : 78,1; 94,8).

Эффективность вакцины Гардасил относительно частоты комбинированной персистуючеи инфекции, генитальных кондилом, поражений вульви и влагалища, CIN любой степени, AIS и рака шейки матки, вызванных ВПЛ 16 или 18, представляла 84,7 % (95 % ДІ: 67,5; 93,7).

Эффективность у женщин из/без наличия в анамнезе инфекции или заболевания, вызванного типами 6, 11, 16 или 18 ВПЛ

В популяцию полного анализа(ITT) были включенные пациентки(независимо от статуса ВПЛ в 1 день), которые получили как минимум по 1 дозе вакцины и в которых подсчет случаев начался с 1 дня. Эта популяция была приблизительно аналогичной общей популяции женщин за частотой возникновения инфекции или заболевания, вызванного ВПЛ, в момент включения в исследование.

Эффективность вакцины Гардасил относительно частоты комбинированной персистуючеи инфекции, генитальных кондилом, поражений вульви и влагалища, CIN любой степени, AIS и рака шейки матки, вызванных ВПЛ 6, 11, 16 или 18, представляла 47,2 % (95 % ДІ: 33,5; 58,2).

Эффективность вакцины Гардасил относительно частоты комбинированной персистуючеи инфекции, генитальных кондилом, поражений вульви и влагалища, CIN любой степени, AIS и рака шейки матки, вызванных ВПЛ 16 или 18, представляла 41,6 % (95 % ДІ: 24,3; 55,2).

Эффективность у пациентов женского пола(16-45 годы), инфицированных вакцинным типом ВПЛ(сероположительный результат), который не определялся на момент вакцинации(негативный результат на ПЛР)

По данным ретроспективного анализа у лиц(какие получили не меньше одной дозы вакцины), инфицированных вакцинным типом ВПЛ(сероположительный результат), который не определялся на момент вакцинации(негативный результат ПЛР), эффективность вакцины Гардасил относительно предупреждения заболеваний, вызванных рецидивом того же типа ВПЛ, представляла 100 % (95 % ДІ: 62,8-100,0; 0 против 12 случаев [n=3D2572 по результатам объединенных исследований у девушек и женщин возрастом 16-26 годы]) относительно CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3 и генитальных кондилом, вызванных ВПЛ 6, 11, 16 и 18, у девушек и женщин возрастом 16-26 годы. Эффективность представляла 68,2 % (95 % ДІ: 17,9; 89,5; 6 против 20 случаев [n=3D832 по результатам объединенных исследований у девушек и женщин возрастом 16-26 годы и женщин возрастом 27-45 годы]) относительно персистуючеи инфекции, вызванной ВПЛ 16 и 18, у девушек и женщин возрастом 16-45 годы.

Эффективность у пациентов мужского пола в возрасте от 16 до 26 лет

Эффективность оценивали против связанных с ВПЛ типов 6, 11, 16, 18 внешних шпилевых кондилом, внутриэпителиальной неоплазии пеніса/промежини/періанальної зоны 1-го/2-го/3-го степени и персистуючеи инфекции.

Эффективность вакцины Гардасил оценивали в плацебо-контролируемом двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании III фазы(Протокол 020) при участии 4055 пациентов мужского пола в возрасте от 16 до 26 лет, которым провели вакцинацию без предыдущего скрининга на наличие ВПЛ-інфекції. Средняя длительность наблюдения представляла 2,9 года.

В исследовании за Протоколом 020 в подгруппе из 598 мужчин(Гардасил =3D 299; плацебо =3D 299), которые имеют половые отношения с другими мужчинами, оценивали эффективность против внутриэпителиальной неоплазии анального канала(1-го/2-го/3-го степени) и рака анального канала и внутрианальной персистуючеи инфекции.

Эффективность у пациентов мужского пола с предыдущей инфекцией или болезнью, вызванной ВПЛ типа 6, 11, 16 или 18, или без такой инфекции

Популяция для полного анализа включала пациентов мужского пола, независимо от начального статуса ВПЛ в 1 день, которым провели минимум одну вакцинацию и для которых подсчет возникновения предыдущей инфекции или болезни проводили, начиная с 1 дня. Эта популяция приближается к общему количеству мужчин относительно распространенности ВПЛ-інфекції или болезни в момент включения в исследование.

Эффективность вакцины Гардасил против связанных с ВПЛ типов 6, 11, 16, 18 внешних шпилевых кондилом представляла 68,1 % (95 % ДІ: 48,8-79,3).

Эффективность вакцины Гардасил против связанной с ВПЛ типов 6, 11, 16, 18 внутриэпителиальной неоплазии анального канала 2-й/3-й степени и против связанной с ВПЛ типа 16 или 18 внутриэпителиальной неоплазии анального канала 2-й/3-й степени у мужчин-гомосексуалистов представляла соответственно 54,2 % (95 % ДІ: 18,0, 75,3; 18 случаи с 275 против 39 случаев с 276) и 57,5 % (95 % ДІ: - 1,8, 83,9; 8 случаи с 275 против 19 с 276).

Защита от тяжелых последствий болезни, вызванной ВПЛ, у пациентов мужского пола в возрасте от 16 до 26 лет

Влияние вакцины Гардасил на общий риск развития поражений внешних половых органов оценивали после введения первой дозы в 2 545 лица, которые участвовали в исследовании III фазы для оценки эффективности(Протокол 020). У пациентов мужского пола, в которых отсутствовали до 14 наиболее распространенных типов ВПЛ, введение вакцины Гардасил приводило к уменьшению частоты появления поражений внешних половых органов, вызванных вакцинальными или невакцинальными типами ВПЛ, на 81,5 % (95 % ДІ: 58,0-93,0). Полный анализ эффективности вакцины в популяции определен за общей частотой появления поражений внешних половых органов, была ниже, а степень уменьшения частоты представляла 59,3 % (95 % ДІ: 40,0-72,9), поскольку Гардасил не влияет на ход инфекций или заболеваний, которые имелись на время вакцинации.

ВИЧ-инфицированные лица

Безопасность и иммуногенность вакцины оценивались в исследовании в 126 пациентов в возрасте от 7 до 12 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека(ВИЧ), из которых 96 исследуемые получили Гардасил. Сероконверсия за всеми четырьмя антигенами наблюдалась в свыше 96 % пациентов. Уровни СГТ(средний геометрический титр) были несколько ниже, чем те, которые наблюдались у неинфицированных(ВИЧ) пациентов той же возрастной категории в других исследованиях. Клиническая значимость низшего ответа неизвестна. Профиль безопасности очень похож на такой у неинфицированных(ВИЧ) пациентов в других исследованиях. Вакцинация не влияет на уровне CD4 % или РНК вируса иммунодефицита человека(ВИЧ) в плазме крови.

Иммунный ответ на применение вакцины Гардасил при дводозовий схеме вакцинации у лиц возрастом 9-13 годы

Клиническое исследование показало, что у девушек, которые получили 2 дозы вакцины против ВПЛ в течение 6 месяцев, ответ антител к 4-ым типам ВПЛ через 1 месяц после введения последней дозы была не менее эффективной, чем у женщин молодого возраста, которые получили 3 дозы вакцины в течение 6 месяцев.

На 7-й месяц в группе согласно протоколу исследований иммунный ответ у девушек возрастом 9-13 годы(n=3D241), которые получили 2 дозы вакцины Гардасил(на 0, 6 месяц), была не менее эффективной и номинально выше, чем иммунный ответ у девушек и женщин возрастом 16-26 годы(n=3D246), которые получили 3 дозы вакцины Гардасил(на 0, 2, 6 месяц).

Через 36 месяцы периода наблюдения показатель СГТ у девушек(2 дозы, n=3D86) оставался не менее эффективным, чем СГТ у женщин(3 дозы, n=3D86) относительно всех 4 типов ВПЛ.

В этом исследовании у девушек возрастом 9-13 годы иммунный ответ после дводозовой схемы введения вакцины был номинально ниже, чем ответ после вакцинации 3-ма дозами(n=3D248 на 7 месяцы; n=3D82 на 36 месяцы). Клиническое значение этих данных неизвестно.

Длительность защитного эффекта после вакцинации 2-ма дозами препарата Гардасил не установлена.

Фармакокинетика.

Не применено.

Клинические характеристики

Показание

Вакцина Гардасил показана к применению девушкам и женщинам в возрасте от 9 до 45 лет для предупреждения заболеваний, которые вызываются ВПЛ 6, 11, 16, 18 типы, в том числе рака шейки матки, вульви, влагалища и рака анального канала; передракових и диспластических состояний; генитальных кондилом; инфекций, вызванных вирусом папилломы человека.

Вакцина Гардасил показана для предупреждения таких заболеваний :

- рак шейки матки, вульви, влагалища и рак анального канала, вызванный ВПЛ типов 16 и 18;

- генитальные кондиломы(Сondyloma acuminata), вызванные ВПЛ типов 6 и 11, и инфекции и следующие передракови или диспластические состояния, вызванные ВПЛ типов 6, 11, 16 и 18;

- цервикальна внутриэпителиальная неоплазия 2 и 3 степени(СIN 2/3) и аденокарцинома шейки матки in situ(AIS);

- цервикальна внутриэпителиальная неоплазия 1 степени(СIN 1);

- внутриэпителиальная неоплазия вульви 2 и 3 степени(VIN 2/3);

- внутриэпителиальная неоплазия влагалища 2 и 3 степени(VaIN 2/3);

- внутриэпителиальная неоплазия вульви 1 степени(VIN 1) и внутриэпителиальная неоплазия влагалища 1 степени(VaIN 1);

- внутриэпителиальная неоплазия анального канала(AIN) 1, 2 и 3 степеней.

Вакцина Гардасил также показана девушкам и женщинам в возрасте от 9 до 26 лет для предупреждения цервикальной внутриэпителиальной неоплазии(СIN), которая связана с ВПЛ типов 31, 33, 52 и 58, или аденокарциномы шейки матки in situ(AIS).

Вакцина Гардасил показана к применению мальчикам и мужчинам в возрасте от 9 до 26 лет для предупреждения заболеваний и инфекций, вызванных ВПЛ типов 6, 11, 16 и 18:

- рак анального канала, вызванный ВПЛ типов 16 и 18;

- генитальные кондиломы(Сondyloma acuminata), вызванные ВПЛ типов 6 и 11.

Вакцина также показана для предупреждения передракових и диспластических состояний, вызванных ВПЛ типов 6, 11, 16 и 18:

- внутриэпителиальная неоплазия анального канала(AIN) 1, 2 и 3 степеней.

Противопоказание

Гиперчувствительность к действующим веществам или к любому компоненту вакцины, включая тяжелые аллергические реакции в дрожжи(см. раздел "Фармакодинамика").

Лицам, в которых развиваются симптомы, которые свидетельствуют о гиперчувствительности после введения дозы препарата Гардасил, введения следующей дозы вакцины противопоказано.

Как и относительно других вакцин, применение вакцины Гардасил нужно отложить в случае наличия у пациента острого заболевания, которое сопровождается лихорадкой. Наличие легкой инфекции, такой как незначительная инфекция верхних дыхательных путей или субфебрильной температуры, не является противопоказанием для вакцинации.

Особенные меры безопасности

Вакцина поставляется в готовом виде; в ее растворении или разведении нет необходимости. Следует использовать рекомендованное дозирование в полном объеме.

Перед применением хорошо взболтать. Для сохранения особенностей суспензии перед применением флакон с препаратом следует хорошо взболтать.

Лекарственные средства для парентерального введения перед применением следует проверять визуально на наличие механических частей и изменения цвета. При наличии механических частей или при изменении цвета препарат следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Предварительно наполненный вакциной шприц предназначен только для разового использования и только для одного человека. При использовании флаконов с разовой дозой каждому человеку препарат вводят индивидуальными стерильными шприцем и иглой.

Использование флаконов с разовой дозой вакцины

Наберите 0,5 мл суспензии из флакона с разовой дозой вакцины стерильной иглой в одноразовый шприц, который не содержит консервантов, антисептиков и детергентов. Набранную вакцину следует сразу ввести, а флакон выбросить.

Использование шприцев с разовой дозой вакцины

Введите все содержимое шприца.

Использование одноразовых стерильных предварительно наполненных шприцев с одной дозой в комплекте с защитным устройством

Используйте для введения вакцины вложенную иглу. Если вы хотите использовать другую, убедитесь, что игла надежно присоединяется к шприцу и ее длина не превышает 2,5 см, которые являются необходимым условием для правильной работы защитного устройства.

Снимите колпачок с конца шприца. Нажав на оба препятствующих вращению выступления, закрепите шприц и присоедините иглу Люера поворотом по часовой стрелке. Удалите защитный колпачок из иглы.

При проведении инъекции, как отмечено выше, нажимайте на поршень, крепко удерживая шприц и введите всю дозу. Защитное устройство иглы не сработает, если не будет введена вся доза. Вытяните иглу, отпустите поршень и дайте шприцу переместиться наверх к полному закрытию всей иглы. Для документирования вакцинации отделите этикетку, медленно потянув ее. Поместит использованный шприц в контейнер для острых предметов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лица, которые получали иммуноглобулин или препараты крови в течение 6-ти месяцев перед назначением первой дозы вакцины, были исключены из клинических исследований.

Применение с другими вакцинами

Одновременное введение вакцины Гардасил(для инъекционных вакцин - в разные участки тела) с вакциной против гепатита В(рекомбинантная) не влияло на иммунный ответ типов ВПЛ. Показатели серопротекции(количество пациентов, в которых достигнуто серопротекцийний уровень антител к вирусу гепатита В ≥ 10 мМО/мл) не изменялись(96,5 % при одновременной вакцинации и 97,5 % при вакцинации только вакциной против гепатита В). Середньогеометричні титры(СГТ) антител к вирусу гепатита В были ниже при одновременном приложении, но клиническое значение такого явления не установлено.

Гардасил можно вводить одновременно с комбинированной бустерной вакциной против дифтерии(d) и столбняка(T) с коклюшным [ацелюлярний компонент] (aР) та/або полиомиелитним [инактивированным] (IPV) компонентом(вакцины dTaР, dT - IPV, dTaР - IPV) без значимого влияния на ответ антител на любой из компонентов любой вакцины. Однако наблюдалась тенденция к снижению СГТ антител к ВПЛ в группе, которая получала одновременно несколько вакцин. Клиническое значение этого наблюдения не установлено. Эти данные базируются на результатах клинического исследования, в котором одновременно применяли комбинированную вакцину dTaР, - IPV и первую дозу Гардасил(см. раздел "Косвенное действие").

Одновременное применение вакцины Гардасил с другими вакцинами, кроме вышеуказанных, не изучалось.

Применение с гормональными контрацептивами

Во время клинических исследований 57,5 % пациенты женского пола возрастом 16-26 годы и 31,2 % женщины в возрасте 24-45 лет, которые получили Гардасил, применяли гормональные контрацептивы в период вакцинации. Применение гормональных контрацептивов не влияло на качество иммунного ответа при применении вакцины Гардасил.

Особенности применения

Решение о вакцинации следует принять с учетом риска предыдущего инфицирования ВПЛ и потенциальной пользы от вакцинации.

Как и в случае применения всех инъекционных вакцин, следует обеспечить набор лекарственных средств для неотложной терапии на случай развития анафилактических реакций(развиваются редко) после введения вакцины. На случай развития анафилактических реакций лицо должно быть под надзором медицинского работника не менее 30 минут после вакцинации.

Синкопе(обморок), что иногда сопровождается падением, может возникать потом или даже перед любой вакцинацией, особенно у подростков, как психогенный ответ на инъекцию иглой. Такое состояние иногда может сопровождаться несколькими неврологическими признаками, например временным нарушением зрения, парестезией и тоніко-клонічними движениями конечностей в период возобновления состояния. Таким образом, после введения вакцины Гардасил следует наблюдать по состоянию пациентов в течение 15 минут. Важно проводить процедуру в условиях, которые дают возможность избежать травм при обмороке.

Как и относительно других вакцин, применение препарата Гардасил не гарантирует эффективность во всех вакцинированных.

Гардасил обеспечивает защиту лишь против заболеваний, вызванных ВПЛ типов 6, 11, 16 и 18, и меньшей мерой - против заболеваний, вызванных родственными типами ВПЛ(см. раздел "Иммунологические и биологические свойства"). Поэтому следует продолжать принимать меры предосторожностей против заболеваний, которые передаются половым путем.

Гардасил применяется лишь с профилактической целью и не влияет на активные ВПЛ-інфекції или установленное клиническое заболевание. Установлено, что Гардасил не имеет терапевтического эффекта и потому вакцина не предназначена для лечения рака шейки матки, диспластических заболеваний высокой степени градации шейки матки, влагалища и вульви или генитальных кондилом. Вакцина не предназначена для профилактики прогресса других поражений, вызванных ВПЛ.

Гардасил не предназначен для профилактики новообразований в результате вакцинации против типов ВПЛ у пациентов, инфицированных такими типами ВПЛ, которые существовали на время вакцинации(см. раздел "Иммунологические и биологические свойства").

При применении вакцины Гардасил у взрослых женщин следует считаться с разной распространенностью типов ВПЛ в разных географических зонах.

Вакцинация не является заменой рутинного скрининга заболеваний шейки матки. Поскольку ни одна вакцина не обеспечивает 100 % эффективность, а Гардасил не обеспечивает защиту против каждого типа ВПЛ или против существующих инфекций ВПЛ, рутинный скрининг заболеваний шейки матки остается чрезвычайно важным и проводится в соответствии с местными рекомендациями. Лицам, которые вакцинируются препаратом Гардасил не следует прекращать скрининг рака анального канала, если он был рекомендован врачом.

Безопасность и иммуногенность вакцины оценивались у пациентов в возрасте от 7 до 12 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека(ВИЧ) (см. раздел "Иммунологические и биологические свойства"). У лиц с нарушением иммунологической реактивности в результате применения имуносупресантив, генетического дефекта или по другим причинам, реакция на вакцину может отсутствовать.

Следует с осторожностью вводить эту вакцину пациентам с тромбоцитопенией или любыми нарушениями свертывания крови через повышенный риск развития кровотечения после внутримышечного введения.

На данное время для определения длительности защитной реакции проводятся долгосрочные исследования(см. раздел "Иммунологические и биологические свойства").

Отсутствующие даны о безопасности, иммуногенности или эффективности, какие бы свидетельствовали в пользу перехода при применении вакцины Гардасил на другие вакцины, которые содержат ВПЛ и в состав которых не входят такие же типы ВПЛ. Поэтому важно назначать одну и ту же вакцину в течение всего периода прививки для установленной схемы введения доз.

Это лекарственное средство содержит меньше чем 1 ммоль(23 мг) /дозу натрия, то есть практически свободный от натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Специальные исследования применения вакцины беременным женщинам не проводились. В течение программы клинической разработки препарата в 3 819 женщин(вакцина n=3D1 894, плацебо n=3D1 925) сообщалось как минимум об одном случае беременности. У лиц, которые применяли препарат Гардасил или плацебо, не было существенных отличий в типах врожденных аномалий или количества беременностей с неблагоприятным результатом. Такие данные относительно беременных женщин(больше 1 000 случаев) указывали на отсутствие мальформаций, токсичности для плода и новорожденного.

Данные применения вакцины Гардасил в период беременности не указывали на проблемы безопасности применения препарата. Однако этих данных недостаточно для того, чтобы рекомендовать применение вакцины Гардасил в период беременности. Следует отложить вакцинацию до завершения беременности.

Кормление груддю.

У женщин, которые кормят груддю, которым вводили Гардасил или плацебо в течение периода вакцинации в ходе клинических исследований, частота побочных реакций у матерей и младенцев, которых кормят груддю, была сравненной в группе привитых вакциной и группе привитых плацебо. Кроме этого, иммуногенность вакцины была сравненной у женщин, которые кормят груддю, и женщин, которые не кормят груддю, в течение периода вакцинации. Поэтому Гардасил можно применять женщинам, которые кормят груддю.

Фертильность.

Исследования на животных не указывают на прямое или непрямое вредное влияние относительно репродуктивной токсичности. В исследовании на крысах не наблюдалось никакого влияния на фертильность у самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами не проводились.

Способ применения и дозы.

Способ применения

Вакцину следует вводить путем внутримышечной инъекции. Желательным местом введения является дельтовидная мышца плеча или переднелатеральна участок верхней части бедра.

Препарат нельзя вводить внутривенно. Подкожный и внутрикожный способы введения препарата не изучались; такие методы введения не рекомендованы.

Дозирование

Деть в возрасте от 9 до 13 лет включительно

Гардасил можно применять по схеме из двух доз(по 0,5 мл: 0 и 6 месяцы).

Если вторую дозу вводят раньше, чем через 6 месяцы после первой, то следует обязательно ввести третью дозу.

Альтернативно, Гардасил можно применять по тридозовой схеме(0,5 мл: 0, 2 и 6 месяцы). Вторую дозу следует вводить по крайней мере через 1 месяц после первой, а третью - как минимум через 3 месяцы после второй дозы. Все три дозы следует ввести в течение 1 года.

Деть в возрасте от 14 лет и взрослые

Гардасил следует применять по тридозовой схеме(0,5 мл: 0, 2 и 6 месяцы). Вторую дозу следует вводить по крайней мере через 1 месяц после первой, а третью - как минимум через 3 месяцы после второй дозы. Все три дозы следует ввести в течение 1 года.

Гардасил следует применять в соответствии с официальными рекомендациями.

Деть

Безопасность и эффективность применения препарата Гардасил детям в возрасте до 9 лет не установлены, данных нет.

Лицам, которые получили первую дозу вакцины Гардасил, рекомендовано завершить полный курс прививки вакциной Гардасил.

Необходимость применения бустерной дозы не установлена.

Люди пожилого возраста

Исследование эффективности при применении вакцины людям возрастом свыше 45 лет не проводились, потому применение данной категории не рекомендовано.

Передозировка.

Были сообщения о случаях введения вакцины Гардасил в дозах, которые превышают рекомендованные. В целом профиль побочных реакций при передозировке был спивставним с профилем при введении рекомендованных разовых доз вакцины Гардасил.

Побочные реакции.

A. Резюме профиля безопасности

В 7 клинических исследованиях(6 плацебо-контролируемые) участникам вводили вакцину Гардасил или плацебо в день регистрации в исследовании, и в дальнейшем - приблизительно через 2 и 6 месяцы. Несколько лиц(0,2 %) прекратили участие в исследовании в виду возникновения побочных реакций. У всех участников исследований(6 исследования) и в загодя определенной подгруппе(1 исследование) безопасность оценивали за записями наблюдения в карточке вакцинации, которые регистрировались на протяжении 14 дней после каждой инъекции вакцины Гардасил или плацебо. По карточкам вакцинации участников исследования, 10 088 лица получали Гардасил(6 995 девочки и женщины возрастом 9-45 годы, 3 093 мальчики и мужчины возрастом 9-26 годы на момент регистрации в исследовании) и 7 995 лица(5 692 девочки и женщины и 2 303 мальчики и мужчины) получали плацебо.

Чаще всего наблюдались такие побочные реакции: побочные реакции в месте инъекции(77,1 % вакцинированные на протяжении 5 дней после любого визита для проведения вакцинации) и головная боль(16,6 % вакцинированные). Эти побочные реакции обычно были легкой или умеренной интенсивности.

B. Таблица побочных реакций

Клинические исследования

В таблице ниже представлены побочные реакции, связанные с введением вакцины, которые наблюдались у пациентов, которым вводили Гардасил, с частотой по меньшей мере 1,0 %, а также с большей частотой, чем в группе привитых плацебо.

Побочные реакции классифицируются за следующей частотой: очень частые(≥1/10), частые(≥1/100 - <1/10), нечастые(≥1/1000 - <1/100), одиночные(≥1/10 000 - <1/1 000), редкие(<1/10 000).

Опыт постмаркетингового приложения

В таблице ниже также представлены дополнительные побочные реакции, которые возникали спонтанно в течение постмаркетингового применения вакцины Гардасил по всему свету. Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно от неустановленного количества людей, не всегда можно точно установить их частоту или причинно-следственную связь с введением вакцины. Как следствие, частоту возникновения этих побочных реакций определенно как "неизвестно".

Таблица. Побочные реакции после введения вакцины Гардасил по данным клинических исследований и постмаркетингового наблюдения

* Побочные реакции, которые возникли при постмаркетинговом приложении(частоту невозможно установить по имеющимся данным).

1 В течение клинических исследований головокружения наблюдалось как самая распространенная побочная реакция у женщин. У мужчин большей частоты возникновения головокружения не наблюдалось в группе прививки вакциной сравнительно с группой прививки плацебо.

Кроме этого, в клинических исследованиях нижеозначенные побочные реакции, которые были определены исследователем как связаны с вакциной или плацебо, наблюдались с частотой ниже 1 %.

Нарушение со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения : редкие: бронхоспазм.

Нарушение со стороны кожи и подкожной клетчатки : одиночные: крапивница.

9 случаи(0,06 %) крапивницы наблюдались в группе Гардасил, а 20 случаи(0,15 %) - в группе плацебо, который содержал адъювант.

В клинических исследованиях в группе по изучению безопасности участники сообщали о любых новых медицинских состояниях, которые возникали в период наблюдения. Среди 15706 лиц, которые получали Гардасил, и 13617 лица, которые получали плацебо, выявлено 39 случаи развития неспецифического артрита/артропатии(24 - в группе Гардасил и 15 - в группе плацебо).

Клиническое исследование при участии 843 здоровых подростков мужского и женского пола в возрасте от 11 до 17 лет введение первой дозы вакцины Гардасил одновременно с комбинированной(инактивированной) бустерной вакциной для профилактики дифтерии, столбняка, коклюша(ацелюлярний компонент) и(инактивированной) вакциной против полиомиелита показало повышение частоты возникновения отека в месте введения и головной боли после одновременного применения вакцин. Разница в частоте возникновении представляла < 10 % и в большинстве пациентов побочные реакции были слабой или умеренной интенсивности.

Срок пригодности. 3 годы.

Не использовать после окончания срока пригодности, отмеченного на упаковке, и при визуальном изменении физических свойств суспензии.

Условия хранения. Хранить при температуре от 2 до 8 °С в защищенном от света месте. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

При отсутствии исследований совместимости это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

Флакон

Первичная упаковка: по 0,5 мл(1 доза) суспензии в флаконе(объем 3 мл) из трубчатого боросиликатного стекла типа I(USP/Eur.Ph.). Флакон укупорений хлорбутиловой пробкой с тефлоновым покрытием, под алюминиевым обкатыванием, и закрыт зеленой пластиковой крышкой.

Вторичная упаковка: по 1 или 10 флаконы вкладывают в картонную коробку вместе с инструкцией о медицинском приложении.

Предварительно наполненный шприц

Первичная упаковка: по 0,5 мл(1 доза) суспензии в предварительно наполненном шприце(объем 1,5 мл) из боросиликатного стекла типа 1(USP/Eur.Ph.). Шприц с устройством для безопасного введения(или без него), оснащенный поликарбонатним защитным бромбутиловим колпачком и поршнем, который закрыт пробкой из бутилкаучука и покрыт силиконом. Предварительно наполненный шприц выпускается в комплекте с 1 иглой.

1 предварительно наполненный шприц в комплекте с 1 иглой, помещенный в контурную комиркову упаковку.

6 предварительно наполненных шприцев, каждый в комплекте с 1 иглой, помещенные в контурную комиркову упаковку.

Вторичная упаковка: по 1 или 6 предварительно наполненных шприцев в комплекте с 1 иглой, помещенных в контурную комиркову упаковку, вкладывают в картонную коробку вместе с инструкцией о медицинском приложении.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель.

Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды/Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нидерланды/Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.