Имуран

Инструкция по применению

ИМУРАН

(IMURAN)

Состав

действующее вещество: азатиоприн;

1 таблетка содержит азатиоприну 50 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; крахмал прежелатинизований; магнию стеарат; кислота стеариновая; гипромелоза; макрогол 400.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с черточкой и маркировкой GX CH1.

Фармакотерапевтична группа. Імуносупресанти, азатиоприн. Код АТХ L04A X01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Азатиоприн есть производным 6‑меркаптопурина(6‑МП). 6‑МП - неактивный, но он действует как антагонист пурина и для иммуносупрессии нуждается клеточного поглощения и внутриклеточного анаболизма к нуклеотидам тиогуанину(НТГ). НТГ и другие метаболити(например рибонуклеотид 6‑метилмеркаптопурина) подавляют de novo синтез пурина и взаимопревращение нуклеотидов пурина. НТГ также инкорпорированы к нуклеиновым кислотам, и это способствует иммуносупрессивным эффектам препарата.

Другие потенциальные механизмы действия включают:

- притеснение многих путей биосинтеза нуклеиновых кислот, вследствие этого - задержку пролиферации клеток, которые берут участие в процессе детерминации и амплификации иммунного ответа.

Учитывая такой механизм действия терапевтический эффект Имурана наступает через несколько недель или месяцев.

Действие метилнитроимидазолу, метаболиту азатиоприну, но не 6‑МП, до конца не выясненная. Однако в некоторых системах он влияет на активность азатиоприну, если сравнивать его из 6‑МП.

Фармакокинетика.

Уровни азатиоприну и 6-меркаптопурину в плазме крови не имеют четкого соотношения с терапевтической эффективностью или токсичностью Имурана.

Всасывание.

Всасывание азатиоприну неполное и вариабельное. Средняя абсолютная биодоступность(диапазон) 6‑МП после приема азатиоприну 50 мг представляет 47 % (27‑80 %). Объем всасывания азатиоприну аналогичен по всем желудочно-кишечном тракте, включая желудок, тонкую и слепую кишку. Однако объем всасывания 6‑МП после приема азатиоприну вариабельный и может быть отличным в разных местах всасывания, при этом наивысший объем всасывания наблюдается в тонкой кишке, низший объем в желудке, и еще более низкий - в слепой кишке.

Хотя исследований относительно влияния приема еды при лечении азатиоприном не проводили, были проведенные исследования фармакокинетики 6‑МП, что касаются азатиоприну. Средняя относительная биодоступность 6‑МП была приблизительно на 26 % более низкая после приема еды или молока сравнительно с содержанием от еды на ночь. 6‑МП нестабилен в молоке через наличие ксантиноксидази(распад на 30 % в течение 30 минут) (см. раздел "Фармакокинетика: Метаболизм"). Азатиоприн необходимо принимать по крайней мере за 1 час до или через 3 часы после приема еды или молока(см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение.

Объем распределения в состоянии равновесия азатиоприну неизвестен. Средний показатель распределения в состоянии равновесия(± станд. отклонение), которое наблюдается, для 6‑МП представляет 0,9(± 0,8) л/кг, хотя это может быть заниженное значение, поскольку 6‑МП выводится по всему организму(а не лишь в печенке).

Потом в/в или перорального приема 6‑МП концентрации 6‑МП в спинномозговой жидкости низкие или незначительные.

Метаболизм.

Азатиоприн in vivo быстро распадается на 6‑МП и метилнитроимидазол под воздействием глютатион- S‑трансферази. 6‑МП быстро проходит сквозь мембрану клетки и в результате прохождения многоуровневых путей экстенсивно метаболизуеться к активным и неактивным метаболитив, при этом ни один из ферментов не подавляет. Через сложный метаболизм притеснение одного фермента не может объяснять все случаи недостаточной эффективности та/або тяжелой миелосупресии. Подавляющими ферментами, ответственными за метаболизм 6‑МП или его дальнейших метаболитив, являются: полиморфный фермент тиопурин S- метилтрансфераза(ТПМТ) (см. "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий : Аминосалицилаты"), ксантиноксидаза(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий : Алопуринол/оксипуринол/тіопуринол" и "Фармакокинетика : Всасывание"), инозинмонофосфатдегидрогеназа(ІМФДГ) (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий : Рибавірин") и гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза(ГФРТ). Другие ферменты, которые участвуют в формировании активных и неактивных метаболитив, : гуанозинмонофосфатсинтетаза(ГМФС, что образует НТГ) и инозинтрифосфатпирофосфатаза(ІТФ-аза). Сам азатиоприн также метаболизуеться альдегидоксидазой, образовывая 8‑гидроксиазатиоприн, что может быть активным. Также существуют численные неактивные метаболити, что образуются другими путями.

Существует доказательство того, что полиморфизм в генах, которые кодируют разные системы ферментов, задействованных в метаболизме азатиоприну, может прогнозировать косвенные действия лечения азатиоприном.

Тіопурин S- метилтрансфераза(ТПМТ).

Активность ТПМТ обратно обратна к эритроцитарной концентрации производных от 6‑МП нуклеотидов тиогуанину, при этом чем высшие концентрации нуклеотидов тиогуанину, тем более значительное снижение уровня лейкоцитов и нейтрофилов. У пациентов с дефицитом ТПМТ возникают очень высокие концентрации цитотоксических нуклеотидов тиогуанину.

Исследования генотипа могут определить аллельный профиль пациента. На данное время 3 алели TПMT*2, TПMT*3A и TПMT*3C - ответственные за снижение активности ТПМТ в 95 % пациентов. Приблизительно 0,3 % (1: 300) пациенты имеют две нефункционирующие алели(гомозиготный дефицит) гена ТПМТ и имеют слабую ферментную активность или такую, что совсем невозможно определить. Приблизительно 10 % пациенты имеют одну нефункционирующую алель(гетерозиготный дефицит), что приводит к низкой или посредственной активности ТПМТ, и 90 % пациенты имеют нормальную активность ТПМТ с двумя функционирующими алелями. Также существует группа пациентов(приблизительно 2 %), которые имеют очень высокую активность ТПМТ. Фенотипическое исследование определяет уровень нуклеотидов тиопурину или активность ТПМТ в эритроцитах и также может быть информативным(см. "Особенности применения").

Выведение.

После перорального приема 100 мг 35S‑азатиоприну, 50 % радиоактивности выводились с мочой и 12 % - с калом через 24 часы. В мочи - основной компонент, в основном неактивный окиснений метаболит тиосечевой кислоты. Менее 2 % выводились с мочой как азатиоприн или 6‑МП. Азатиоприн имеет высокий показатель выведения с полным клиренсом, который превышает 3 л/хв у здоровых добровольцев. Относительно почечного клиренса или периода полураспада азатиоприну данные отсутствуют. Почечный клиренс 6‑МП и период полураспада 6‑МП представляют 191 мл/хв/м2 и 0,9 часы соответственно.

Особенные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста исследования не проводили(см. "Способ применения и дозы").

Деть с чрезмерной массой тела.

Во время клинического исследования в США 18 дети(в возрасте от 3 до 14 лет) были поровну разделены на две группы, в которых соотношение массы тела и роста превышало или было ниже 75 перцентиль. Каждый ребенок получал пидтримуюче лечение 6‑МП, и дозирование рассчитывалось на основе площади тела ребенка. Средний показатель AUC(0‑¥) 6‑MП в группе, где соотношение превышало 75 перцентиль, был у 2,4 раза ниже, чем в группе, где соотношение было ниже 75 перцентиль. Таким образом, для детей с чрезмерной массой тела могут понадобиться высшие допустимые дозы азатиоприну, рекомендуется осуществлять контроль за их ответом на лечение(см. "Способ применения и дозы").

Почечная недостаточность.

Исследования азатиоприну не показали отличия в фармакокинетике 6‑МП среди пациентов с уремией сравнительно с пациентами с почечным трансплантатом. Через нехватку данных относительно активных метаболитив азатиоприну при почечной недостаточности необходимо учитывать возможность снижения дозы для пациентов с нарушением почечной функции(см. "Способ применения и дозы").

Азатиоприн та/або его метаболити выводятся во время гемодиализа, при этом 45 % радиоактивных метаболитив выводятся в течение 8 часов диализа.

Печеночная недостаточность.

Исследование азатиоприну проводилось среди трех групп пациентов с почечными трансплантатами: пациенты без печеночной недостаточности, пациенты с печеночной недостаточностью(но без цирроза) и пациенты с печеночной недостаточностью и циррозом. Исследование показало, что влияние 6‑меркаптопурина было у 1,6 раза выше среди пациентов с печеночной недостаточностью(но без цирроза) и в 6 разы более высоким у пациентов с печеночной недостаточностью и циррозом сравнительно с пациентами без печеночной недостаточности. Таким образом, для пациентов с нарушением печеночной функции необходимо учитывать возможность снижения дозирования(см. "Способ применения и дозы").

Клинические характеристики

Показание

В комбинации с кортикостероидами та/або другими иммуносупрессивными препаратами для профилактики реакции отторжения органов при трансплантации почек, сердца, печенки, а также для уменьшения потребности в кортикостероидах при трансплантации почек.

Как монотерапия или в комбинации с кортикостероидами та/або другими препаратами(что может включать уменьшение дозы или отмену кортикостероидов) применяется при таких болезнях:

- тяжелый ревматоидный артрит;

- системная красная волчанка;

- дерматомиозит и полимиозит;

- аутоимунний хронический активный гепатит;

- вульгарная пузырчатка;

- узелковый полиартериит;

- аутоимунна гемолитическая анемия;

- хроническая рефрактерная идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;

- рецидивный перемежающийся рассеянный склероз.

Противопоказание

Имуран противопоказан больным с известной гиперчувствительностью к азатиоприну и других компонентов препарата. Гиперчувствительность к 6-меркаптопурину.

Особенные меры безопасности

Медицинские работники, которые имеют дело с таблетками, непокрытыми пленочной оболочкой, должны придерживаться инструкции относительно обращения с цитотоксическими препаратами согласно местным рекомендациям та/або требованиям.

Если пленочная оболочка не повреждена, риску при обращении с Имураном, таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, нет. Имуран, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует применять неразделенными, следовательно, при сохранении целостности оболочки не нужно применять дополнительные меры предосторожностей при обращении с препаратом.

Уничтожение. Таблетки Имурана следует уничтожать согласно существующим местным нормативным требованиям утилизации опасных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Вакцины.

Иммуносупрессивная активность Имурана может иметь атипичное и потенциально негативное влияние на действие живых вакцин, потому применение живых вакцин больным, которые находятся на лечении Имураном, не рекомендуется(см. раздел "Особенности применения").

Возможный ослабленный ответ на неживые вакцины; подобная реакция наблюдалась на вакцину гепатита В при введении ее больным, которые лечились комбинацией азатиоприну и кортикостероидов.

По данным небольшого клинического исследования было установлено, что стандартные терапевтические дозы азатиоприну не нарушают реакцию на введение поливалентной пневмококковой вакцины, если оценивать это на основе средней концентрации антикапсулярных специфических антител.

Одновременный прием азатиоприну с другими лекарственными средствами.

Рибавірин.

Рибавірин подавляет фермент, инозинмонофосфатдегидрогеназу(ІМФДГ), что приводит к снижению продуцирования активных нуклеотидов 6‑тиогуанину. При одновременном приеме азатиоприну и рибавирину сообщалось о тяжелой миелосупресию; следовательно, их одновременный прием не рекомендуется(см. раздел "Особенности применения" и раздел "Фармакокинетика: Метаболизм").

Цитостатики/миелосупресори(см. раздел "Особенности применения").

В случае возможности следует избегать одновременного приложения с цитостатиками и препаратами с миелосупрессивным эффектом, такими как пенициламин. Есть сообщение о возникновении серьезных гематологических изменений при одновременном применении Имурана и ко-тримоксазолу.

Есть также сообщение о возможном развитии гематологических отклонений при одновременном применении азатиоприну и ингибиторов АПФ.

Вероятно также, что циметидин и индометацин могут иметь миелосупрессивный эффект, который будет усиливаться одновременным применением азатиоприну.

Алопуринол/оксипуринол/тіопуринол.

Действие ксантиноксидази подавляется аллопуринолом, оксипуринолом и тиопуринолом, что приводит к снижению превращения биологически активной 6‑тиоинозиновой кислоты к биологически неактивной 6‑тиосечевой кислоты. При одновременном применении аллопуринола, оксипуринолу и тиопуринолу с 6‑меркаптопурином или азатиоприном дозы последних следует уменьшать до 25 % от обычных(см. разделы "Способ применения и дозы", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Аминосалицилаты.

Существуют свидетельства, что in vitro и in vivo производные аминосалицилатов(олсалазин, меслазин или сульфосалазин), подавляют фермент ТПМТ. Поэтому при одновременном приеме с производными аминосалицилатов необходимо рассматривать возможность снижения дозирований азатиоприну(см. также раздел "Особенности применения").

Метотрексат.

Метотрексат(20 мг/м2 перорально) повышал среднюю концентрацию в моче 6‑меркаптопурина приблизительно на 31 % и метотрексат(2 или 5 г/м2 в/в) повышал среднюю концентрацию в моче 6‑меркаптопурина на 69 и 93 % соответственно. Следовательно, в случае приема азатиоприну вместе с высоким дозированием метотрексату необходимо регулировать дозирование для поддержки надлежащего уровня лейкоцитов в крови.

Влияние азатиоприну на другие лекарственные средства.

Антикоагулянты.

Сообщалось о притеснении антикоагулянтного эффекта варфарину и аценокумаролу в случае их приема вместе с азатиоприном; поэтому могут быть нужны высшие дозы антикоагулянтов. Следовательно, во время одновременного приема антикоагулянтов вместе с азатиоприном рекомендуется проводить тщательные коагуляционные пробы.

Особенности применения

Иммунизация с использованием живой вакцины может потенциально привести к инфекционному заболеванию пациента с подавленным иммунитетом. Поэтому не рекомендуется проводить иммунизацию живыми вакцинами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Не рекомендуется одновременный прием рибавирину и азатиоприну. Рибавірин может снижать эффективность и повышать токсичность азатиоприну(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение Имурана является потенциально опасным. Поэтому его следует назначать только в том случае, когда существует возможность адекватного контроля за больным с целью выявления токсичных эффектов в течение всего периода лечения.

Необходимо тщательным образом контролировать гематологический ответ и уменьшить пидтримуюче дозирование к минимальному, что необходимо для получения клинического ответа.

Рекомендуется в течение первых 8 недели лечение Имураном еженедельно или чаще(при применении высоких доз или при наличии тяжелой почечной и печеночной недостаточности) проводить полный анализ крови, включая подсчет тромбоцитов. В дальнейшем частоту анализа крови можно уменьшить, но не менее чем до 1 раза на месяц, в крайнем случае - не менее чем 1 анализ в 3 месяцы.

При первых признаках патологического ухудшения картины крови необходимо немедленно прервать лечение, поскольку уровень лейкоцитов и тромбоцитов может падать после прекращения лечения.

Пациенты, которые получают Имуран, должны немедленно сообщать своему врачу о появлении у них инфекций, внезапных кровоподтеков или кровотечений и других проявлений притеснения костного мозга. Супрессия костного мозга обратна, если прекратить прием азатиоприну быстро.

Азатиоприн - гепатотоксический препарат, и во время лечения необходимо периодически проводить исследование печеночной функции. Для пациентов с предыдущим заболеванием печенки или тех, кто получает другую потенциально гепатотоксическую терапию, рекомендуется более частый контроль. Необходимо предупредить пациента, что он должен немедленно прекратить прием азатиоприну при возникновении выраженной желтухи.

Очень редко у некоторых пациентов с дефицитом фермента тиопуринметилтрансферази(ТПМТ) может быть необычно увеличенная чувствительность к миелосупрессивному эффекту азатиоприну, что может приводить к быстрому притеснению костного мозга на фоне лечения Имураном. Эти явления могут заостряться при одновременном назначении препаратов, которые подавляют ТПМТ, например олсалазину, месалазину и сульфасалазину. Также сообщалось о возможной взаимосвязи между уменьшением ТПМТ активности и возникновением вторичной лейкемии и миелодисплазии у некоторых больных, которые лечатся 6-меркаптопурином(активным метаболитом азатиоприну) в комбинации с другими цитотоксическими препаратами. Хотя в некоторых лабораториях проводят тесты на определение дефицита ТПМТ, такие тесты не обнаруживают всех пациентов с риском возникновения тяжелой токсичности. Поэтому следует проводить тщательный контроль анализа крови пациента.

Возможно, возникнет потребность в снижении дозирования азатиоприну при приеме этого агента одновременно с другими лекарственными средствами, первичная или вторичная токсичность которых включает миелосупресию(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий : Цитостатики/миелосупресори").

Имуран содержит лактозу, потому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактозы Лапа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять этот препарат.

Почечная та/або печеночная недостаточность

Необходимо быть осторожными в случае приема азатиоприну пациентами с почечной та/або печеночной недостаточностью. Необходимо рассматривать возможность снижения дозирования для таких пациентов и необходимо тщательным образом следить за гематологическим ответом(см. раздел "Способ применения и дозы").

Синдром Леша-Найхана

Ограниченное количество данных свидетельствует, что Имуран вреден для пациентов с дефицитом гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферази(синдромом Леша-Найхана). Таким образом, учитывая нарушение метаболизма у таких пациентов, не рекомендуется назначать им Имуран.

Мутагенность

Хромосомные нарушения наблюдались как у мужчин, так и у женщин, которые лечились Имураном, однако трудно оценить роль Имурана в развитии этих нарушений. Хромосомные нарушения, которые исчезали со временем, наблюдались в лимфоцитах потомков пациентов, которые лечились Имураном. За исключением очень редких случаев, никаких имеющихся признаков физических нарушений у потомков пациентов, которые лечились Имураном, выявлено не было. При лечении ряда заболеваний азатиоприном и УФ-хвилями наблюдался синергичный кластогенный эффект.

Фертильность

Выздоровление от хронической почечной недостаточности после трансплантации почек и применения Имурана сопровождалось повышением фертильности у женщин и мужчин(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Канцерогенность(см. раздел "Побочные реакции").

Риск возникновения неходжкинской лимфомы и других злокачественных опухолей, преимущественно раку кожи(меланома и другие виды), саркомы(Капоші и другие виды) и рака шейки матки увеличивается у больных, которые лечатся иммуносупрессивными препаратами. Этот риск больше связан с интенсивностью и длительностью иммуносупрессивной терапии, чем с конкретным препаратом, который назначается. Есть повидомленння о том, что уменьшение или отмена иммуносупрессивного лечения приводила к частичному или полному регрессу неходжкинской лимфомы и саркомы Капоші.

Пациенты, которые получают несколько иммуносупрессивных препаратов, имеют большой риск слишком большого притеснения иммунной системы, потому терапия Имураном должна поддерживаться на минимально эффективных дозах. Как и для всех пациентов с повышенным риском возникновения рака кожи, следует ограничить влияние солнечного луча и УФ-опромінення, носить соответствующую одежду и применять солнцезащитные кремы с высоким коэффициентом защиты.

Пациенты с ревматоидным артритом, которые раньше лечились алкилуючими соединениями(циклофосфамидом, хлорамбуцилом, мелфаланом и так далее) могут иметь излишне высокий риск неоплазии в случае лечения азатиприном.

Инфекции, вызванные вирусом Varicella Zoster(см. раздел "Побочные реакции").

Инфекции, вызванные вирусом Varicella Zoster(ветреная оспа или herpes zoster), могут становиться тяжелее во время лечения имуносупресантами. Следует быть осторожными, особенно учитывая следующее: перед назначением имуносупресантив следует проверить, или имел пациент заболевания, вызванные вирусом Varicella Zoster. Для этого будет полезным серологическое тестирование. В случае отсутствия в анамнезе влияния этого вируса следует избегать контакта с индивидуумами с ветреной оспой или herpes zoster. В случае присутствия влияния вируса следует избегать контакта с больными ветреной оспой или herpes zoster и решить вопрос о пассивной иммунизации Varicella Zoster иммуноглобулином. При инфицировании вирусом Varicella Zoster следует принять необходимые меры, которые включают антивирусную и пидтримуючу терапию.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоенцефалопатия

У больных, которые лечились азатиоприном вместе с другими иммуносупрессивными препаратами, сообщалось о случаях возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатии - оппортунистичной инфекции, вызванной JC(John Cunningham) вирусом. Применение иммуносупрессивной терапии следует прекратить при первых признаках или симптомах, которые могли бы дать возможность заподозрить прогрессирующую мультифокальную лейкоенцефалопатию и провести соответствующее исследование для установления диагноза(см. раздел "Побочные реакции").

Применение в период беременности или кормления груддю

Пересадка почки больным с почечной недостаточностью, которая сопровождается назначением Имурана, увеличивает фертильность у пациентов как мужского, так и женского пола.

Имуран не следует назначать в период беременности без тщательной оценки преимущества ожидаемой пользы над возможным риском применения препарата.

Свидетельства о тератогенности Имурана у человека являются неоднозначными. Исследования на животных свидетельствуют, что применение препарата в период органогенеза приводит к врожденным дефектам разной степени тяжести. Как и при применении других цитотоксических препаратов, следует пользоваться адекватными средствами контрацепции обоим партнерам, если хотя бы один из них лечится Имураном.

Есть сообщение о преждевременных родах и рождениях детей с низкой массой тела при применении Имурана женщинам в период беременности, особенно в комбинации с кортикостероидами. Также есть сообщение о случаях спонтанных абортов после лечения Имураном матери или отца.

Была продемонстрирована значительная трансплацентарная и трансамниотична передача азатиоприну и его метаболитив от матери к плода.

У некоторого количества младенцев, матери которых лечились азатиоприном в период беременности, наблюдались лейкопения и тромбоцитопения. Поэтому чрезвычайное внимание следует уделять контролю за состоянием крови у женщин в период беременности.

Насколько возможно, следует избегать применения препарата в период беременности. Препарат может навредить плоду. Препарат не следует применять беременным пациенткам с ревматоидным артритом. Если препарат применяют в период беременности или пациентка забеременела во время лечения, ее следует предупредить о потенциальных рисках для плода.

У женщин, которые кормят груддю во время лечения азатиоприном, в грудном молоке оказывается 6-меркаптопурин. Рекомендуется матерям, которые принимают азатиоприн, воздерживаться от кормления груддю.

Фертильность.

Выздоровление от хронической почечной недостаточности после трансплантации почек и применения Имурана сопровождалось повышением фертильности у женщин и мужчин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Данных относительно влияния азатиоприну на способность руководить автомобилем и другими механизмами нет и он не может быть предопределен фармакологическими особенностями препарата.

Способ применения и дозы

Общее замечание.

Таблетки Имурана необходимо принимать по крайней мере за 1 час до или через 3 часы после приема еды(в том числе молока) (см. раздел "Фармакокинетика: Всасывание").

Применение у взрослых.

Дозы при трансплантации.

В зависимости от режима иммуносупрессии в первый день можно применять дозу до 5 мг/кг массы тела на сутки в 2-3 приемы. Підтримуюча доза представляет 1-4 мг/кг массы тела на сутки и ее следует устанавливать в зависимости от клинического состояния и гематологической толерантности.

Данные исследований свидетельствуют, что терапию Имураном следует проводить неопределенно долго, даже при применении низких доз, через риск отторжения трансплантата.

Дозы для лечения рассеянного склероза

Рекомендованной дозой для лечения рецидивного перемежающегося рассеянного склероза является 2-3 мг/кг массы тела на сутки в 2-3 приемы. Для достижения эффективности лечение может понадобиться больше года. Контроль за прогрессом болезни может быть установлен после двух лет лечения.

Дозы при других заболеваниях.

В целом начальная доза представляет 1-3 мг/кг массы тела на сутки и ее следует уточнять в этих пределах в зависимости от клинического ответа(какая проявляется в течение недель или месяцев лечения) и гематологической толерантности.

При появлении терапевтического эффекта пидтримуюча доза уменьшается до уровня, при котором этот терапевтический эффект поддерживается. При отсутствии терапевтического эффекта через 3 месяцы лечения следует пересмотреть целесообразность назначения Имурана.

Підтримуюча доза может быть в пределах от менее 1 мг/кг массы тела до 3 мг/кг массы тела на сутки в зависимости от клинического состояния и индивидуального ответа пациента, включая гематологическую толерантность.

Деть.

Для профилактики у детей реакций отторжения при трансплантации способ применения и дозы такие, как для взрослых.

Деть с чрезмерной массой тела.

Дети с чрезмерной массой тела могут нуждаться высшие допустимые дозы, потому следует тщательным образом наблюдать за их ответом на такое лечение(см. раздел "Фармакокинетика: Особенные группы пациентов. Деть с чрезмерной массой тела").

Применение пациентам пожилого возраста.

Опыт применения Имурана пациентам пожилого возраста ограничен. Хотя доступные данные свидетельствуют, что частота косвенного действия у больных пожилого возраста, которые лечатся Имураном, не отличается от такой у других пациентов, рекомендуется наблюдать за почечной и печеночной функцией и снижать дозирование в случае возникновения недостаточности(см. раздел "Способ применения и дозы : Применение пациентам с почечной та/або печеночной недостаточностью").

Применение пациентам с почечной та/або печеночной недостаточностью.

Для пациентов с почечной та/або печеночной недостаточностью необходимо снижать дозирование и необходимо поддерживать низшие допустимые дозы(см. раздел "Особенности применения").

Комбинированное лечение.

При одновременном приеме ингибиторов ксантиноксидази, например аллопуринолу и азатиоприну необходимо употреблять лишь 25 % обычной дозы, поскольку аллопуринол снижает скорость катаболизма азатиоприну(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты с дефицитом тиопурин S‑метилтрансферази(ТПМТ).

Пациенты с частичным или полным наследственным дефицитом ТПМТ имеют повышенный риск тяжелой токсичности азатиоприну при приеме его нормальных дозирований и в целом нуждаются значительного снижения дозы. Оптимальной начальной дозы для пациентов с гомозиготным дефицитом не было определено(см. раздел "Особенности применения" и раздел "Фармакокинетика").

Большинство пациентов с гетерозиготным дефицитом ТПМТ могут переносить рекомендованные дозы азатиоприну, но некоторые из них могут нуждаться снижения дозирования. Существуют генотипу и фенотипу тесты ТПМТ(см. раздел "Особенности применения" и раздел "Фармакокинетика").

Деть. Препарат можно применять для лечения детей, за исключением лечения рассеянного склероза, при котором применять Имуран для лечения детей не рекомендуется.

Передозировка.

Симптомы

Немотивовані инфекции, появление язв в горле, кровоподтеков и кровотечений являются основными симптомами передозировки Имурана и являются результатом притеснения костного мозга, максимум которого наступает через 9-14 дни. Эти симптомы более характерны для хронической передозировки, чем для острого. Есть сообщение о больном, который принял разовую дозу в 7,5 г азатиоприну, что немедленно повлекло тошноту, блюет и диарею, с дальнейшим развитием умеренной лейкопении и нарушением функции печенки. Выздоровление не сопровождалось осложнениями.

Лечение

Поскольку специфического антидота нет, необходимо тщательным образом контролировать картину крови и проводить общие пидтримуючи мероприятия. Активные мероприятия(например прием активированного угля) могут быть неэффективные при передозировке азатиоприном, если они не будут употреблены в течение 60 минут после его приема.

Проводится пидтримуюча терапия согласно клиническому состоянию и согласно национальным рекомендациям из лечения отравлений.

Терапевтическая ценность диализа для пациентов, которые приняли чрезмерную дозу Имурана, неизвестная, хотя азатиоприн частично диализуеться.

Побочные реакции

За частотой возникновения побочные реакции классифицируются таким образом: очень часто(>1/10), часто(>1/100, <1/10), нечасто(>1/1000, <1/100), редко(>1/10000, <1/1000), очень редко(<1/10000).

Инфекционные и инвазивные осложнения

Очень часто: вирусные, грибку и бактериальные инфекции у пациентов после трансплантации, которые получают лечение азатиоприном в комбинации с другими иммуносупрессорами.

Нечасто: вирусные, грибку и бактериальные инфекции у других пациентов.

У пациентов, которые лечатся Имураном самостоятельно или в комбинации с другими иммуносупрессорами, особенно кортикостероидами, повышается чувствительность до вирусной, грибковой и бактериальной инфекции, включая тяжелые или атипичные инфекции, которые вызываются вирусами Varicella, herpes zoster и другими инфекционными агентами(см. раздел "Особенности применения").

Очень редко: сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоенцефалопатии, ассоциируемой из JC(John Cunningham) вирусом после применения азатиоприну в комбинации с другими имуносупресантами(см. раздел "Особенности применения").

Новообразования доброкачественные и злокачественные(включая кисты и полипы)

Редко: новообразование, включая неходжкински лимфомы, рак кожи(меланома и другие виды), саркомы(Капоші и другие виды), рак шейки матки, острый миелолейкоз и миелодисплазия(см. раздел "Особенности применения").

Риск возникновения неходжкинской лимфомы и других злокачественных опухолей, преимущественно раку кожи(меланома и другие виды), саркомы(Капоші и другие виды) и рака шейки матки увеличивается у больных, которые лечатся иммуносупрессивными препаратами, особенно у больных после трансплантации. Поэтому терапия Имураном должна поддерживаться на минимально эффективных дозах. Увеличение риска развития неходжкинской лимфомы у больных ревматоидным артритом, которые лечатся иммуносупрессивными препаратами, сравнительно с общей группой больных, вероятнее всего, связано с самим заболеванием. Есть одиночные сообщения о случаях острого миелоидного лейкоза и миелодисплазии(иногда ассоциируемого с хромосомными аберациями).

Кровь и лимфатическая система

Очень часто: подавление функции костного мозга, лейкопения.

Часто: тромбоцитопения.

Нечасто: анемия.

Редко: агранулоцитоз, панцитопения, апластична анемия, мегалобластична анемия, еритроидна гипоплазия.

Применение Имурана может быть связано с дозозависимым и в целом оборотным притеснением костного мозга, который проявляется чаще всего как лейкопения, иногда - как анемия и тромбоцитопения, редко - как агранулоцитоз, панцитопения и апластична анемия. Особенно это характерно для пациентов, склонных к миелотоксичности, например, для тех больных, в которых наблюдается дефицит тиопуринметилтрансферази(ТПМТ), почечная или печеночная недостаточность. Также это касается пациентов, которым не было сниженной дозы Имурана при одновременном назначении аллопуринола.

При терапии Имураном отмечалось оборотное дозозависимое увеличение объема эритроцитов и содержимого в них гемоглобину. Также наблюдались мегалобластични изменения костного мозга, но тяжелая мегалобластична анемия и еритроидна гипоплазия встречаются редко.

Иммунная система

Нечасто: реакции гиперчувствительности.

Очень редко: синдром Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз.

Ряд разных клинических синдромов, которые являются проявлениями повышенной чувствительности, имели место периодически после применения Имурана. Клинические симптомы включали общее недомогание, головокружение, тошноту, блюет, диарею, лихорадку, озноб, екзантему, высыпание, васкулит, миалгию, артралгию, артериальную гипотензию, нарушение функции почек, нарушения функции печенки и холестаз(см. реакции со стороны пищеварительного тракта).

Во многих случаях при повторном назначении Имурана побочные явления возникали опять.

В большинстве случаев немедленная отмена препарата и назначение при необходимости пидтримуючеи терапии приводит к выздоровлению.

В случае других значительных патологичих изменений в организме были одиночные сообщения о летальных случаях.

После перенесенной реакции гиперчувствительности необходимость продолжения терапии Имураном должна быть тщательным образом взвешена на индивидуальной основе.

Легкие и грудная клетка

Очень редко: оборотный пневмонит.

Пищеварительный тракт

Часто: тошнота.

Нечасто: панкреатит.

Очень редко: колит, дивертикулит и перфорация кишечнику у больных после трансплантации, тяжелая диарея у больных зажигательными заболеваниями кишечнику.

У некоторых пациентов после первого приема Имурана может появиться тошнота, которой можно избежать, принимая таблетки после еды.

Серьезные осложнения, такие как колит, дивертикулит и перфорация кишечнику, описаны у больных после трансплантации органов, которые находились на иммуносупрессивной терапии. Тяжелая диарея, которая возобновлялась при повторном назначении Имурана, наблюдалась при лечении Имураном пациентов с воспалением кишечнику. Достоверность того, что обострения симптомов могут быть дозозависимыми, должна быть учтена при лечении таких пациентов.

Сообщалось о случаях панкреатита у небольшого количества пациентов, особенно у больных после трансплантации почек и пациентов с воспалением кишечнику. Точно установить связь панкреатита с назначением одного конкретного препарата трудно, хотя в некоторых случаях при повторном назначении Имурана симптомы возобновлялись.

Гепатобіліарна система

Нечасто: холестаз и нарушение функции печенки.

Редко: жизненно опасное поражение печенки.

На фоне лечения Имураном иногда сообщалось о случаях холестаза и нарушения функции печенки, которые обычно возвращались к норме потом отмены препарата. Это может быть связано с симптомами реакции гиперчувствительности(см. реакции со стороны иммунной системы).

Очень редко на фоне хронического применения азатиоприну, особенно у пациентов после трансплантации органов, может возникнуть жизненно опасное поражение печенки. Гистологические данные включают расширение синусоид, пурпура печенки, венооклюзивний состояние и нодулярную регенеративную гиперплазию. В некоторых случаях отмена азатиоприну приводила к временному или стабильному улучшению гистологических явлений и симптомов со стороны печенки.

Гепатотоксичность может оказываться повышением уровней щелочной фосфатазы, билирубина, трансаминаз сыворотки крови.

Кожа и подкожные ткани Редко: аллопеция.

Наблюдается у некоторых пациентов, которые получают азатиоприн и другую иммуносупрессивную терапию. Во многих случаях это состояние проходило само по себе, невзирая на продолжение терапии. Четкой взаимосвязи между приемом азатиоприну и аллопецией не установлено.

Другие побочные реакции, которые включают, : головная боль, аритмия, поражение рта и губ, менингит, парестезия, ухудшение хода миастении гравис, ухудшение хода дерматомиозиту, изменение вкусовых ощущений и обоняния.

Срок пригодности. 5 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке и недоступном для детей месте.

Упаковка. По 25 таблетки в блистере. По 4 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Екселла ГмбХ и Ко. КГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Нюрнбергер Штр. 12, 90537 Фойхт, Германия.