Фраксипарин®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ФРАКСИПАРИН®

(FRAXIPARINE™)

Состав

действующее вещество: надропарин кальцию;

1 мл раствора содержит 9500 МО Анти-Ха надропарину кальцию;

1 предварительно заполненный шприц(0,3 мл) содержит 2850 МО Анти-Ха надропарину кальцию;

1 предварительно заполненный шприц(0,4 мл) содержит 3800 МО Анти-Ха надропарину кальцию;

вспомогательные вещества: раствор кальция гидроксида(или кислота хлористоводородная разведена), вода для инъекций.

Врачебная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный или слегка опалесциюючий, бесцветный или свитло-жовтого цвета раствор, который практически не содержит видимых частей, - во время выпуска;

- от прозрачного к слабо опалесциюючего, бесцветный или свитло-жовтого, или слегка коричневого, или слегка темно-желтого цвета раствор, который практически не содержит видимых частей, - в конце срока пригодности.

Фармакотерапевтична группа. Антитромботические средства. Группа гепарина.

Код АТХ В01А В06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Надропарин - низкомолекулярный гепарин, разработанный путем деполимеризации стандартного гепарина. Являет собой гликозаминогликан со средней молекулярной массой 4300 дальтон. Надропарин обнаруживает высокий уровень связывания с белком плазмы антитромбином ІІІ. Такое родство предопределяет ускоренную ингибицию Ха-фактора, которая является главным взносом в высокую антитромботическую активность надропарину. Другими механизмами антитромботической активности надропарину являются стимуляция ингибитора пути тканевого фактора, активация фибринолиза путем прямого высвобождения активатора тканевого плазминогена из клеток эндотелия, модификация гемореологичних параметров(уменьшение вязкости крови и увеличения текучести мембран тромбоцитов и гранулоцитов). Надропарин имеет высокий уровень соотношения между анти-Ха- и анти-ІІа-активністю. Он делает немедленное и пролонгированное антитромботическое действие. Сравнительно с нефракционировав гепарином надропарин меньшей мерой влияет на функцию и агрегацию тромбоцитов и очень мало влияет на первичный гемостаз.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні свойства определяются измерением Анти-Ха-факторної активности плазмы крови.

Биодоступность

После подкожного введения пик Анти-Ха-активності(Cmax) достигается через 3-5 часы(Tmax). Биодоступность почти полна(около 88 %).

После внутривенного введения пик Анти-Ха-активності(Cmax) достигается менее чем за 10 минуты с периодом полувыведения 2 часы.

Выведение

После подкожного введения период полувыведения представляет приблизительно 3,5 часы. Однако Анти-Ха-активність хранится в течение по меньшей мере 18 часы после инъекции надропарину в дозе 1900 Анти-Ха МО.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Поскольку физиологичная функция почек с возрастом снижается, выведение препарата замедляется. Следует взвешивать на возможность развития почечной недостаточности у этой группы пациентов и соответственно корегувати дозу препарата.

Почечная недостаточность

По данным клинических исследований из изучения фармакокинетичних параметров надропарину, при его внутривенном введении пациентам с разной степенью почечной недостаточности была продемонстрированная корреляция между клиренсом надропарину и клиренсом креатинина. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью(клиренс креатинина 36-43 мл/хв) средняя площадь под кривой "концентрация/время"(AUC) и период полувыведения увеличивались на 52 % и 39 % соответственно сравнительно с такими у здоровых добровольцев. У этих пациентов средний плазменный клиренс надропарину уменьшался до 63 % нормы. Наблюдалась широкая индивидуальная вариабельнисть. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина 10-20 мл/хв) AUC и период полувыведения увеличивались на 95 % и 112 % соответственно сравнительно с такими у здоровых добровольцев. Плазменный клиренс у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью уменьшался до 50 % сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина 3-6 мл/хв), которые находились на гемодиализе, средние AUC и период полувыведения увеличивались на 62 % и 65 % соответственно сравнительно со здоровыми добровольцами. Плазменный клиренс у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, которые находились на гемодиализе, уменьшался до 67 % такого у пациентов с нормальной функцией почек.

Клинические характеристики

Показание

Профилактика тромбоэмболических осложнений при общих или ортопедических хирургических вмешательствах у пациентов с высоким риском возникновения тромбоэмболических осложнений.

Лечение тромбоза глубоких вен.

Профилактика свертывания крови при гемодиализе.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к надропарину кальцию или к любому другому компоненту препарата, или гепарину, или других низкомолекулярных гепаринив.

Тромбоцитопения, связанная с применением надропарину, в анамнезе.

Признаки кровотечения или повышенный риск кровотечений, связанных с нарушением гемостазу, за исключением ДВС-синдрому, не вызванного гепарином.

Органические поражения со склонностью к кровоточивости(например острая язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки).

Геморрагические цереброваскулярные травмы.

Острый инфекционный эндокардит.

Диабетическая или геморрагическая ретинопатия.

Тяжелая почечная недостаточность(клиренс креатинина менее 30 мл/хв) при лечении тромбоэмболических осложнений.

Тяжелая почечная недостаточность(клиренс креатинина менее 30 мл/хв) при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ.

Беременность, кормление груддю.

Детской возраст(до 18 лет).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Надропарин следует с осторожностью применять для лечения пациентов, которые принимают пероральные антикоагулянты, системные глюкокортикостероиди и декстран. Если для лечения пациентов, которые применяют надропарин, следует назначить пероральные антикоагулянты, лечение надропарином нужно продолжить к стабилизации на целевом уровне международного нормализационного отношения(INR).

Особенности применения

Гепариніндукована тромбоцитопения

Поскольку существует риск появления гепарининдукованой тромбоцитопении, во время всего курса лечения Фраксипарином следует контролировать количество тромбоцитов.

Сообщалось об одиночных случаях тромбоцитопении, иногда тяжелой, что может сопровождаться артериальным или венозным тромбозом, что очень важно учитывать в таких ситуациях: при тромбоцитопении, при любом значительном уменьшении количеству тромбоцитов(от 30 % до 50 % сравнительно с начальным уровнем), при негативной динамике тромбоза, по поводу которого назначено лечение, при появлении тромбоза во время лечения, при синдроме десиминованого внутрисосудистого свертывания. В случае появления этих явлений лечения Фраксипарином следует прекратить.

Вышеупомянутые эффекты имеют имуноалергичну природу, и если лечение применяется впервые, возникают между 5-м и 21-м днем лечения, но могут возникнуть значительно раньше при наличии у пациента в анамнезе гепарининдукованой тромбоцитопении.

Пациентам с тромбоцитопенией, которая возникла при лечении гепарином(как стандартным, так и низкомолекулярным), в анамнезе лечения Фраксипарином в случае необходимости назначать можно. В таком случае необходимо тщательное клиническое наблюдение и определение количества тромбоцитов каждого дня. В случае появления тромбоцитопении лечения Фраксипарином следует прекратить немедленно.

В случае появления тромбоцитопении при лечении гепарином(как стандартным, так и низкомолекулярным) следует рассмотреть возможность назначения антитромботических препаратов другого класса. Если такой препарат не имеется в наличии, можно назначить другой препарат группы низкомолекулярных гепаринив, если применение гепарина является необходимым. В таком случае количество тромбоцитов следует проверять не менее 1 раза на день и лечение прекращать как можно раньше, если начальная тромбоцитопения хранится потом замены препарата.

In vitro тест на агрегацию тромбоцитов имеет ограниченное значение для установки диагноза гепарининдукованой тромбоцитопении.

Ситуации, при которых увеличивается риск кровотечений

Надропарин следует с осторожностью применять в ситуациях, которые ассоциируются с увеличенным риском возникновения кровотечений, таких как

- печеночная недостаточность;

- тяжелая артериальная гипертензия;

- язва желудка или двенадцатиперстной кишки или другие органические поражения, которые могут приводить к кровотечениям;

- хориоретинальные сосудистые заболевания;

- период после операций на головном и спинном мозге, на глазах.

Почечная недостаточность

Известно, что надропарин выводится главным образом почками, что приводит к повышению концентрации надропарину у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью увеличенный риск возникновения кровотечений, и лечить их нужно с осторожностью.

Решение о возможности уменьшения дозы для лечения пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 50 мл/хв должно базироваться на клинической оценке врачом индивидуальных факторов риска каждого пациента относительно возникновения кровотечений сравнительно с риском возникновения тромбоэмболии.

Пациенты пожилого возраста

Рекомендуется перед началом лечения проверить функцию почек.

Гиперкалиемия

Гепарин может подавлять адреналовую секрецию альдостерону и вызывать гиперкалиемию, особенно у пациентов с повышенным уровнем калия в плазме крови или с риском такого повышения в плазме крови у пациентов, больных сахарным диабетом, пациентов с хронической почечной недостаточностью, с метаболическим ацидозом или у пациентов, которые принимают препараты, которые могут вызывать гиперкалиемию(например ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, нестероидные противовоспалительные средства).

Риск гиперкалиемии увеличивается с увеличением длительности лечения, но обычно гиперкалиемия имеет оборотный характер. У пациентов с факторами риска следует контролировать уровень калия в плазме крови.

Спинальная/эпидуральная анестезия, спинномозговая люмбальна пункция и сопутствующие лекарственные средства

Риск возникновения спинальных/эпидуральных гематом увеличивается при применении эпидурального катетера или при сопутствующем применении других препаратов, которые могут влиять на гемостаз, таких как нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антикоагулянты. Риск также увеличивается при травматической или повторной эпидуральной или спинномозговой пункции, потому решение о комбинированном применении нейроаксиальной блокады и антикоагулянтов принимается после оценки соотношения польза/риск в каждом такому индивидуальному случаю:

- у пациентов, которые уже лечатся антикоагулянтными средствами, польза от применения нейроаксиальной блокады должна быть тщательным образом сбалансирована с возможным риском;

- у пациентов, которые готовятся к плановому хирургическому вмешательству с нейроаксиальной блокадой, польза от применения антикоагулянтов должна быть тщательным образом сбалансирована с возможным риском.

При проведении спинномозговой люмбальной пункции, спинальной или эпидуральной анестезии следует выдержать интервал 12 часы при применении надропарину в профилактических дозах и 24 часы при применении надропарину в лечебных дозах между инъекцией надропарину и введением или удалением спинального/эпидурального катетера или иглы. Пациентам с почечной недостаточностью этот интервал может быть продлен.

Пациенты должны находиться под тщательным надзором для выявления симптомов неврологических нарушений. В случае их появления необходимо немедленное соответствующее лечение.

Салицилаты, нестероидные противовоспалительные средства и ингибиторы агрегации тромбоцитов

Для профилактики или лечения венозных тромбоэмболических осложнений и для профилактики свертывания крови во время гемодиализа сопутствующее применение ацетилсалициловой кислоты, других салицилатов, нестероидных противовоспалительных средств и ингибиторов агрегации тромбоцитов не рекомендуется, поскольку они могут увеличивать риск кровотечения. Если применения такой комбинации избежать нельзя, следует осуществлять тщательный клинический надзор.

Во время клинических исследований из лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ надропарин применяли в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе 325 мг/сутки.

Некроз кожи

Сообщалось об очень редких случаях возникновения некроза кожи. Этому предшествовало появление пурпури или инфильтрованих болезненных эритематозных элементов из или без общих симптомов. В таких случаях лечения следует немедленно прекратить.

Аллергия на латекс

Защитный колпачок на игле предварительно наполненного шприца содержит резину из натурального латекса, который может вызывать аллергические реакции у лиц, чувствительных к латексу.

Применение в период беременности или кормления груддю

Клинических исследований относительно влияния Фраксипарину на фертильность нет. Исследования на животных не показали тератогенного или фетотоксичного эффекту Фраксипарину. Однако клинические данные, которые касаются проникновения через плаценту надропарину у беременных, ограничены. Поэтому применение Фраксипарину в период беременности не рекомендуется, кроме случая, когда терапевтическая польза преобладает возможный риск.

Даны относительно экскреции надропарину в грудное молоко ограничены, потому применение надропарину во время кормления груддю не рекомендуется.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Не влияет.

Способ применения и дозы

Следует обратить особенное внимание на специфические дозовые рекомендации относительно применения каждого отдельного препарата группы низкомолекулярных гепаринив, поскольку разные единицы измерения(единицы или миллиграммы) применяются для определения доз этих препаратов, потому надропарин нельзя применять как замену другого низкомолекулярного гепарина во время курса лечения.

Необходимы особенная осторожность и соблюдение конкретных инструкций для применения для каждой формы выпуска надропарину.

Фраксипарин не предназначен для внутримышечного введения.

Необходимый контроль количества тромбоцитов во время лечения надропарином.

Следует придерживаться специальных рекомендаций относительно времени введения надропарину в случае спинальной/эпидуральной анестезии или люмбальной пункции(см. раздел "Особенности применения").

Техника подкожного введения. Рекомендуется вводить подкожную инъекцию Фраксипарину в переднелатеральну стенку живота, попеременно в праву и левую. Чтобы избегать потери препарата, не следует удалять волдырек воздуха из предварительно наполненного шприца перед инъекцией. Иглу необходимо вводить перпендикулярно, а не под углом, в зажатую складку кожи, которую следует держать между большим и указательным пальцем до конца введения раствора.

Профилактика тромбоэмболических осложнений

Общие хирургические вмешательства

Рекомендованной дозой Фраксипарину являются 0,3 мл(2850 МО Анти-Ха-факторної активности), которую вводят подкожно за 2 часы до хирургического вмешательства. Дальнейшие дозы следует вводить 1 раз в сутки в течение следующих дней.

Ортопедические хирургические вмешательства

Препарат вводят подкожно в дозах, которые зависят от массы тела пациента(см. таблицу 1). Дозы определяют из расчета 38 МО Анти-Ха-факторної активности на 1 кг массы тела пациента и из расчета 57 МО Анти-Ха-факторної активности на 1 кг массы тела пациента с четвертого послеоперационного дня. Начальную дозу следует вводить за 12 часы до операции, вторую дозу - через 12 часы после операции. Следующие дозы вводят 1 раз в сутки в течение всего периода риска и к переводу больному амбулаторным лечением.

Таблица 1

Максимальная длительность лечения при общих хирургических вмешательствах представляет 10 сутки, кроме случаев повышенного риска возникновения тромбоэмболических осложнений.

Если риск появления тромбоэмболических осложнений все еще достаточно высок после окончания лечения рекомендованной длительности, необходимо продолжить профилактическое лечение, в частности приемом пероральных антикоагулянтов. Однако следует принимать во внимание, что клиническая польза долговременного лечения низкомолекулярным гепарином или антагонистом витамина К теперь не изучена.

Лечение тромбоза глубоких вен

Любое подозрение на тромбоз глубоких вен должно быть подтверждено результатами соответствующих анализов.

Рекомендуется применять Фраксипарин подкожно 2 разы на сутки(каждые 12 часы). Доза рассчитывается согласно массе тела больного, как приведено в таблице 2, из расчета 0,01 мл(85 МО Анти-Ха-факторної активности) на 1 кг массы тела пациента.

Таблица 2

Дозирование для пациентов, масса тела которых больше 100 кг или менее 40 кг, не исследовалось. У пациентов с массой тела свыше 100 кг эффективность лечения низкомолекулярным гепарином может быть снижена, у пациентов с массой тела менее 40 кг повышается риск кровотечения. Необходим особенный клинический надзор.

Лечение Фраксипарином нужно как можно быстрее заменить на прием пероральных антикоагулянтов, если нет противопоказаний. Длительность лечения Фраксипарином не должна превышать 10 дни, включительно с периодом стабилизации при переходе на антагонисты витамина К, за исключением случаев, когда возникают трудности стабилизации. Лечение пероральными антикоагулянтами необходимо начать как можно быстрее.

Профилактика свертывания крови при гемодиализе

Дозу Фраксипарину добирают индивидуально, учитывая также технические условия проведения гемодиализа.

Фраксипарин применяют обычно в виде одноразового болюсного интраваскулярного введения в артериальный шунт экстракорпорального контуру в начале каждого сеанса гемодиализа. Начальная доза представляет 65 МО Анти-Ха-факторної активности на 1 кг массы тела пациента. Для пациентов без повышенного риска возникновения кровотечений начальная доза рассчитывается согласно массе тела и является достаточной для сеанса гемодиализа длительностью до 4 часов(см. таблицу 3).

Таблица 3

При повышенном риске возникновения кровотечений дозу следует уменьшить наполовину.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ

Рекомендуется применение надропарину подкожно 2 разы на сутки(каждые 12 часы) в комбинации с аспирином(рекомендованное дозирование: 75-325 мг перорально после минимальной начальной погрузочной дозы 160 мг). Обычно длительность лечения - 6 сутки к клинической стабилизации.

Начальную дозу вводить в виде внутривенной болюсной инъекции, следующие дозы вводить подкожно. Расчет дозы базируется на массе тела пациента из расчета 86 МО Анти-Ха-факторної активности на 1 кг массы тела пациента(см. таблицу 4).

Таблица 4

В случае необходимости проведения тромболитического лечения, при отсутствии клинических данных об одновременном приеме надропарину и тромболитикив, рекомендовано прервать лечение надропарином и лечить пациента по обычной схеме.

Деть

Фраксипарин не рекомендуется для лечения детей, поскольку недостаточно данных относительно безопасности и эффективности применения препарата для определения дозирования для этой группы пациентов.

Передозировка

Главным клиническим признаком передозировки при подкожном или внутривенном введении является кровотечение. Количество тромбоцитов и другие параметры свертывания крови необходимо проверить. Незначительные кровотечения очень редко нуждаются специфических мероприятий лечения. Как правило, достаточным будет уменьшение дозы или видтерминування введение дежурной дозы надропарину.

В тяжелых случаях показано применение протамина сульфата. Он в значительной степени нейтрализует антикоагулянтный эффект надропарину, но некоторая Анти-Ха-активність остается. 0,6 мл протамина сульфата нейтрализует приблизительно 950 МО анти-Ха- факторной активности надропарину. При решении вопроса о количестве протамина сульфата, которое необходимо ввести, следует принимать во внимание время, которое прошло после введения гепарина, поскольку может быть нужное уменьшение дозы.

Побочные реакции

Побочные реакции, нижеприведенные, классифицированы за органами и системами и за частотой возникновения : очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 и < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 и < 1/100), редко(≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко(< 1/10000).

Кровь и лимфатическая система

Очень часто: кровотечения разных локализаций, которые возникают чаще у пациентов с факторами риска.

Редко: тромбоцитопения(включая гепарининдуковану тромбоцитопению), тромбоцитоз.

Очень редко: эозинофилия, оборотная при прекращении лечения.

Иммунная система

Очень редко: реакции гиперчувствительности(включая ангионевротический отек и кожные реакции), анафилактоидна реакция.

Метаболизм и расстройства пищеварения

Очень редко: оборотная гиперкалиемия, связанная с гепарининдукованим притеснением альдостерону, главным образом у пациентов с факторами риска.

Гепатобіліарна система

Часто: повышение уровня трансаминаз, обычно оборотное.

Репродуктивная система

Очень редко: приапизм.

Кожа и подкожная ткань

Редко: высыпание, крапивница, эритема, зуд.

Очень редко: некроз кожи, главным образом в месте введения(см. раздел "Особенности применения").

Общие нарушения и изменения в месте введения

Очень часто: небольшие гематомы в месте введения.

В некоторых случаях возможное появление твердых узелков, которые не означают осумкування гепарина и исчезают через несколько дней.

Часто: реакции в месте введения.

Редко: кальциноз в месте введения.

Кальциноз чаще возникает у пациентов с измененным уровнем кальция фосфата, например, в случае хронической почечной недостаточности.

Несовместимость. Не смешивать с другими препаратами.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Не хранить в холодильнике. Не замораживать.

Упаковка. По 2 предварительно наполненных стеклянных шприцы с автоматической системой безопасности в блистере; по 5 блистеры в картонной коробке.

Растворы для инъекций в предварительно наполненных шприцах содержат:

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Аспен Нотер Дам где Бондевіль, Франция/

Aspen Notre Dame de Bondeville, France.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1, рю где лъАббае, 76960 Нотер Дам где Бондевіль, Франция/

1 rue de l'Abbaye, 76960 Notre Dame de Bondeville, France.