Алкеран™

Регистрационный номер: UA/8593/01/01

Импортёр: Аспен Фарма Трейдинг Лимитед
Страна: Ирландия
Адреса импортёра: 3016 Лейк Драйв, Ситивест Бизнес Кампус, Дублин 24, Ирландия

Форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2 мг по 25 таблетки в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке

Состав

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит мелфалану 2 мг

Виробники препарату «Алкеран™»

Екселла ГмбХ и Ко. КГ
Страна производителя: Германия
Адрес производителя: Нюрнбергер Штр. 12, 90537 Фойхт, Германия
Внимание:
Данный текст является неофициальным переводом с украинской версии.

Инструкция по применению

Алкерантм

( Alkeranтм)

Состав

действующее вещество: мелфалан;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит мелфалану 2 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат, Опадрай Белый YS - 1-18097 - A(гипромелоза, титану диоксид(E 171), макрогол).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: от белого к почти белому цвету, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "A" с одной стороны и "GX EH3" с другой стороны.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Алкілуючі соединения. Аналоги азотистого иприту. Мелфалан. Код АТХ L01A A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Мелфалан есть бифункциональной алкилуючею антинеопластическим соединением с некоторыми иммуносупрессивными свойствами. Образование промежуточных соединений углерода из каждой из двух бис-2-хлоретильних групп обеспечивает алкилування путем ковалентного связывания из 7-азотом гуанину в ДНК, перекрестное связывание двух цепей молекулы ДНК, которая приводит к нарушению репликации клеток.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Абсорбция перорального мелфалану очень отличается по времени первого появления препарата в плазме крови и достижения пика его плазменной концентрации.

По данным исследований, средняя абсолютная биодоступность мелфалану представляет 56‒85 %.

Для предотвращения вариабельности всасывания, связанной с миелоаблативним лечением, можно применять мелфалан внутривенно.

В ходе исследования при участии 18 пациентов, которые получали мелфалан перорально в дозе от
0,2 до 0,25 мг/кг массы тела, максимальная плазменная концентрация (в диапазоне от 87 к
350 нг/мл) достигалась в течение 0,5 − 2 часов.

Прием таблеток Алкеранутм сразу после еды увеличивает время достижения пиковой концентрации препарата в плазме крови и уменьшает площадь под кривой "концентрация/время" на 39‒54 %.

Распределение

Мелфалан минимально проникает сквозь гематоэнцефалический барьер. Было получено несколько образцов цереброспинальной жидкости с количеством препарата, которое не поддавалось измерению. Низкая концентрация в ликворе(~10 % от плазменной) наблюдалась в одном клиническом исследовании при лечении детей высокими дозами препарата.

Выведение

В 13 больных, которые лечились пероральным мелфаланом в дозе 0,6 мг/кг массы тела, средний конечный период полувыведения препарата из плазмы крови представлял 90 ± 57 мин. 11 % препарату выделилось с мочой через 24 часы. В 18 больных, которые лечились пероральным мелфаланом в дозе 0,2 − 0,25 мг/кг массы тела, средний период полувыведения представлял 1,12 ± 0,15 часы.

Особенные группы пациентов

Почечная недостаточность

Клиренс мелфалану может уменьшаться у больных с почечной недостаточностью(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Больные пожилого возраста

Корреляции между возрастом пациента и клиренсом или конечным периодом полувыведения мелфалану нет(см. раздел "Способ применения и дозы").

Клинические характеристики

Показание

- Множественная миелома;

- поздние стадии аденокарциномы яичников;

- карцинома молочной железы : мелфалан отдельно или в комбинации с другими препаратами имеет значительный терапевтический эффект у пациентов на поздних стадиях рака молочной железы;

- истинная полицитемия.

Противопоказание

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.

Кормление груддю.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Імуноскомпроментованим больным не рекомендуется введение вакцин, что содержат живые микроорганизмы(см. раздел "Особенности применения").

Внутривенное введение высоких доз мелфалану с налидиксовой кислотой может привести к летальному следствию у детей в связи с возникновением геморрагического энтероколита.

При применении комбинации бусульфану и мелфалану детям сообщали о том, что прием мелфалану меньше чем через 24 часы после последнего перорального применения бусульфану может влиять на развитие токсичности.

Были описанные случаи нарушения функции почек у пациентов после пересадки костного мозга, которые предварительно получали высокие дозы мелфалану внутривенно, после чего с целью предупреждения реакции "трансплантат против хозяина" получали циклоспорин.

Особенности применения.

Алкерантм - цитотоксический препарат, который можно применять лишь под надзором врача, который имеет опыт лечения препаратами этой группы.

Иммунизация вакцинами, что содержат живые микроорганизмы, может приводить к инфекционным осложнениям в имуноскомпроментованих больных, потому применение таких вакцин во время лечения Алкераномтм не рекомендуется.

Мониторинг

Притеснение костного мозга с лейкопенией и тромбоцитопенией является основным побочным эффектом. Время максимальной миелосупресии может изменяться. Существенное значение имеет проверка картины крови для того, чтобы предотвратить чрезмерной миелосупресии и риску необоротной аплазии костного мозга.

Количество клеток крови может продолжать снижаться после прекращения лечения, потому при первых признаках чрезмерного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечения следует временно прекратить.

С осторожностью следует применять Алкерантм пациентам, которые недавно прошли курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с повышением токсичного влияния на костный мозг.

Венозные тромбоэмболические явления

Пациенты, которые получают мелфалан в комбинации из леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном или дексаметазоном, имеют повышенный риск тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии(см. раздел "Побочные реакции"). Риск является наибольшим в течение первых 5 месяцы терапии, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска тромбоза(такими как тютюнопалиння, артериальная гипертензия, гиперлипидемия и тромбоз в анамнезе). У таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг и принимать меры из минимизации всех факторов риска, которые можно модифицировать. Рекомендации относительно профилактики тромбозов и дозирования/антикоагулянтной терапии приведены в разделе "Способ применения и дозы".

Пациентам и врачам рекомендуется быть внимательными относительно появления симптомов тромбоэмболии. Пациентов следует поинформировать о необходимости обращения за медицинской помощью в случае возникновения таких симптомов, как одышка, боль в грудной клетке, отеки рук или ног. Если у пациента наблюдаются любые тромбоэмболические явления, следует немедленно прекратить лечение и начать стандартную антикоагулянтную терапию. После стабилизации состояния пациента при лечении антикоагулянтами и коррекции всех осложнений тромбоэмболии применения мелфалану в комбинации из леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном или дексаметазоном можно обновить в начальной дозе в зависимости от оценки соотношения пользу/риск. Пациенту следует продолжать антикоагулянтную терапию во время всего курса лечения.

Нейтропения и тромбоцитопения

У пациентов пожилого возраста с впервые диагностированной множественной миеломой, которые получали мелфалан в комбинации из леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном или дексаметазоном, наблюдалась повышенная частота гематологической токсичности, в частности нейтропения и тромбоцитопения. Пациентам и врачам рекомендуется быть внимательными относительно появления симптомов кровотечений, включая петехии и носовые кровотечения, особенно у пациентов, которые получают описанные комбинированные режимы лечения(см. раздел "Побочные реакции").

Мутагенность

Мелфалан обнаруживал мутагенные свойства у животных, а у больных, которые лечились Алкераномтм, наблюдались хромосомные аберрации. Мелфалан также продемонстрировал канцерогенные свойства у животных, и следует учитывать возможность подобного эффекта при планировании долговременного лечения пациента.

Канцерогенность

Острый миелоидний лейкоз(ГМЛ) и миелодиспластични синдромы(МДС)

Сообщалось, что Алкерантм, как и другие алкилуючи средства, есть лейкогенним, особенно у пациентов пожилого возраста после длительной комбинированной терапии и лучевой терапии. Сообщалось о развитии острого лейкоза после лечения мелфаланом таких болезней, как амилоидоз, злокачественная меланома, множественная миелома, макроглобулинемия, холодовой аглютининовий синдром, и значимое увеличение случаев развития острого лейкоза у пациентов с раком яичников.

У больных раком яичников значительно больше случаи развития острого лейкоза наблюдалось в случае лечения алкилуючими препаратами, включая мелфалан, чем когда такую терапию не проводили.

К началу терапии следует сравнить потенциальную терапевтическую пользу от применения препарата с риском развития лейкоза(ГМЛ и МДС), особенно если рассматривается применение мелфалану в комбинации из талидомидом или леналидомидом и преднизоном, поскольку было продемонстрировано, что эти комбинации могут увеличивать лейкогенний риск. Поэтому для обеспечения раннего выявления рака и при необходимости начала его лечения к, под время и после терапии врачи должны постоянно обследовать пациента с помощью обычных методов.

Контрацепция

Следует применять только прогестероновмисни ингибиторы овуляции(например дезогестрел). Через повышенный риск венозной тромбоэмболии у пациентов с множественной миеломой применения комбинированных пероральных контрацептивов не рекомендуется. Если пациентка применяет комбинированные пероральные контрацептивы, ее следует перевести на один из эффективных методов, как описано выше(следует применять только прогестероновмисни ингибиторы овуляции). Риск венозной тромбоэмболии хранится в течение 4 − 6 недели после прекращения применения комбинированной пероральной контрацепции.

Почечная недостаточность

Клиренс Алкеранутм может быть уменьшенным у пациентов с почечной недостаточностью, которые также могут иметь притеснение костного мозга в результате уремии, потому необходимо уменьшить дозу. Такие пациенты подлежат тщательному надзору.

В начале терапии Алкераномтм у больных миеломой, которые имеют поражение почек, может наблюдаться временное повышение уровня мочевины в крови.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Нет данных относительно применения мелфалану беременным женщинам. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Но, учитывая его мутагенные свойства и структурное подобие к известным тератогенным средствам, вполне возможно, что Алкерантм может быть причиной врожденных дефектов у детей пациентов, которые получали препарат.

Во время беременности нежелательно применять Алкерантм, особенно в И триместре, кроме случаев, когда врач считает это абсолютно необходимым. В каждом отдельном случае потенциальную опасность для плода необходимо сравнивать с ожидаемой пользой для матери.

Как и при применении других цитостатиков, в течение лечения Алкераномтм обоим партнерам нужно применять адекватные средства контрацепции.

Кормление груддю

Женщинам, которые лечатся Алкераномтм, не следует кормить груддю(см. раздел "Способ применения и дозы").

Фертильность

У значительного количества женщин в период перед менопаузой Алкерантм может повлечь подавление функции яичников вплоть до возникновения аменореи.

В опытах на животных было выявлено негативное влияние Алкеранутм на сперматогенез. Не исключено, что Алкерантм может повлечь временную или постоянную стерильность у мужчин.

Мужчинам, которые получают лечение мелфаланом, рекомендуется не становиться родителями во время лечения и в течение 6 месяцев после него и получить консультацию относительно консервирования спермы перед лечением через возможность необоротного бесплодия в результате лечения мелфаланом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не изучалась.

Способ применения и дозы

Алкерантм - цитотоксический препарат, который принадлежит к алкилуючих соединениям, который должен назначать врач, который имеет опыт лечения злокачественных болезней этой группой лекарств.

В связи с тем, что Алкерантм делает миелосупрессивное действие, нужно достаточно часто контролировать картину крови и в случае необходимости уменьшать дозу или прекращать терапию.

Абсорбция Алкеранутм при пероральном приложении непостоянна. Может возникнуть необходимость в постепенном увеличении дозы к появлению признаков миелосупресии, чтобы обеспечить достижение терапевтических уровней.

Тромбоэмболические явления Применения мелфалану в комбинации из леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном или дексаметазоном связано с повышенным риском венозной тромбоэмболии(преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии). Профилактику тромбозов следует проводить в течение по крайней мере первых 5 месяцы лечение, особенно пациентам с дополнительными факторами риска тромбоза. Принимать решение относительно проведения антитромботических профилактических мер следует после тщательной оценки имеющихся факторов риска конкретного пациента(см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции"). Если у пациента наблюдаются любые тромбоэмболические явления, лечение необходимо прекратить и начать стандартную антикоагулянтную терапию. После стабилизации состояния пациента при лечении антикоагулянтами и коррекции всех осложнений тромбоэмболии применения мелфалану в комбинации из леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном или дексаметазоном можно обновить в начальной дозе в зависимости от оценки соотношения пользу/риск. Пациенту следует продолжать антикоагулянтную терапию во время курса лечения мелфаланом. Дозирование Множественная миелома

Алкерантм обычно назначают перорально в дозе 0,15 мг/кг массы тела на сутки за несколько приемов в течение 4 дней, повторные циклы - через 6 недели. Однако существуют многочисленные режимы лечения, и детальную информацию следует смотреть в научной литературе.

Одновременное пероральное применение Алкеранутм вместе с преднизоном может быть эффективнее, чем применение Алкеранутм отдельно. Эта комбинация обычно применяется периодически(с перерывами между курсами лечения).

Установлено, что при длительности лечения, которое превышает 1 год, улучшения результатов не происходит.

Аденокарцинома яичников(поздние стадии)

Типичный режим лечения - 0,2 мг/кг массы тела на сутки, перорально за несколько приемов в течение 5 дней. Этот цикл повторять каждые 4 − 8 недели или после возобновления функций костного мозга.

Карцинома молочных желез

Алкерантм применять перорально в дозе 0,15 мг/кг массы тела или 6 мг/м2 поверхности тела на сутки в течение 5 дней, этот цикл повторять каждые 6 недели. При появлении признаков токсичного влияния на костный мозг дозу нужно уменьшить.

Истинная полицитемия

Для индукции ремиссии следует применять 6 − 10 мг на сутки в течение 5‒7 дней, после чего назначать 2 − 4 мг на сутки до достижения удовлетворительного контроля заболевания. Для поддерживающей терапии применять 2 − 6 мг 1 раз в неделю. В связи с возможностью тяжелой миелосупресии при постоянном применении Алкеранутм очень важно постоянно контролировать показатели периферической крови во время терапии, в случае необходимости корректировать дозу или делать перерывы в лечении для обеспечения тщательного контроля гематологических показателей.

Деть

Алкерантм в обычных дозах очень редко можно применять детям, потому общих рекомендаций относительно дозирования нет.

Больные пожилого возраста

Хотя Алкерантм часто применяют в обычных дозах при лечении больных пожилого возраста, специальных рекомендаций относительно дозирования для пациентов этой возрастной категории нет. Однако при наличии нарушения функции почек следует соблюдать осторожность.

Почечная недостаточность

Клиренс Алкеранутм, хотя и неодинаково, уменьшается при почечной недостаточности(см. раздел "Особенности применения").

Имеются на сегодня даны из фармакокинетики не дают четких рекомендаций относительно снижения дозы при назначении Алкеранутм в таблетках пациентам с почечной недостаточностью, но целесообразным является уменьшение начальной дозы для выяснения переносимости.

Деть.

Алкерантм в обычных дозах очень редко можно применять детям, потому общих рекомендаций относительно дозирования нет.

Передозировка

Симптомы

Самыми частыми ранними симптомами острой передозировки таблеток Алкеранутм являются расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, блюет и диарею. Главным проявлением токсичности является подавление функции костного мозга, который приводит к лейкопении, тромбоцитопении и анемии.

Лечение

Следует принять общие пидтримуючих меры вместе с соответствующими трансфузиями крови и тромбоцитов. В случае необходимости больного следует госпитализировать и назначить антиинфекционные средства и препараты, которые стимулируют рост клеток крови.

Специфического антидота нет. В течение по меньшей мере 4 недель после передозировки необходимо тщательным образом контролировать анализы крови к появлению признаков выздоровления.

Побочные реакции

Современные клинические данные, которые можно использовать для установления частоты побочных реакций на это лекарственное средство, отсутствующие. Частота возникновения и степень тяжести косвенного действия варьирует в зависимости от дозы препарата, показаний и комбинации лекарств, с которыми применяется Алкерантм.

Для определения частоты возникновения косвенного действия использована такая классификация: очень часто ³ 1/10, часто ³ 1/100 и < 1/10, нечасто ³ 1/1000 и < 1/100, редко ³ 1/10 000 и < 1/1000, очень редко < 1/10 000, частота неизвестна(невозможно установить на основе имеющихся данных).

Новообразования доброкачественны, злокачественны и неуточнены(в том числе кисты и полипы) : частота неизвестна - вторичный острый миелоидний лейкоз и миелодиспластичний синдром(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны крови и лимфатической системы : очень часто - притеснение костного мозга, который приводит к лейкопении, тромбоцитопении, нейтропении и анемии (повышенная частота гематологической токсичности, в частности нейтропения и тромбоцитопения, наблюдалась у пациентов пожилого возраста с впервые диагностированной множественной миеломой, которые получали мелфалан в комбинации из леналидомидом и преднизоном или талидомидом и преднизоном или дексаметазоном (см. раздел "Особенности применения"); редко - гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность(см. нарушение со стороны кожи и подкожной ткани) - аллергические реакции на мелфалан, включая крапивницу, отек, кожную сыпь, зуд, анафилактический шок, возникают нечасто, главным образом при внутривенном пути применения; одиночные случаи остановки сердца, связанные с аллергическими реакциями.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : редко - интерстициальное заболевание легких и легочный фиброз(в том числе с летальным следствием).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, блюет и диарея, стоматит при применении высоких доз; редко - стоматит при применении обычных доз.

Желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота и блюет, возникают приблизительно в 30 % пациентов, которые принимают обычные пероральные дозы Алкеранутм.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко - расстройства со стороны печенки варьируют от нарушения функциональных печеночных тестов к клиническим проявлениям гепатита и желтухи.

Со стороны кожи и подкожной ткани : очень часто - аллопеция при применении высоких доз; часто - аллопеция при применении обычных доз; редко - макулопапулезний сыпь и зуд(см. нарушение со стороны иммунной системы).

Со стороны почек и сечевидильной системы : часто - временное повышение уровня мочевины крови на ранних стадиях терапии мелфаланом наблюдалось у больных миеломой с поражением почек.

Со стороны сосудов: частота неизвестна - тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии были клинически значимыми побочными реакциями, связанными с применением мелфалану в комбинации из талидомидом и преднизоном или дексаметазоном и меньшей мерой, - мелфалану из леналидомидом и преднизоном(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : частота неизвестна - азооспермия, аменорея.

Общие расстройства: очень часто - лихорадка.

Сообщение относительно подозреваемых побочных реакций

Сообщение относительно подозреваемых побочных реакций после регистрации лекарственного средства является важным. Это дает возможность постоянно наблюдать за соотношением пользу/риск препарата. Медицинским работникам просят сообщать о подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 25 таблетки в флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Екселла ГмбХ и Ко. КГ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Нюрнбергер Штр. 12, 90537 Фойхт, Германия.

Заявитель. Аспен Фарма Трейдінг Лімітед.

Местонахождение заявителя.

3016 Лейк Драйв, Сітівест Бизнес Кампус, Дублин 24, Ирландия.

Другие медикаменты этого же производителя

АЛКЕРАН™ — UA/4713/02/01

Форма: порошок для раствора для инъекций по 50 мг, 1 флакон с порошком и 1 флакон с растворителем(натрию цитрат, пропиленгликоль, этанол 96 %, вода для инъекций) по 10 мл в контурной пластиковой ячейковой упаковке в картонной коробке

ЕМЛА — UA/4596/01/01

Форма: крем по 5 г в тубе; по 5 тубы вместе с 12 окклюзионными наклейками в картонной коробке; по 30 г в тубе; по 1 тубе в картонной коробке

МАРКАЇН СПИНАЛ ХЕВИ — UA/0615/01/01

Форма: раствор для инъекций, 5 мг/мл, по 4 мл в ампуле; по 5 ампулы в контурной ячейковой упаковке; по 1 контурной ячейковой упаковке в картонной коробке

ТРАКРИУМ™ — UA/4249/01/01

Форма: раствор для инъекций, 10 мг/мл, по 2,5 мл или 5 мл в ампуле; по 5 ампулы в контурной пластиковой упаковке в картонной коробке

ЛЕЙКЕРАН™ — UA/3396/01/01

Форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2 мг по 25 таблетки в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке